Las células T asesinas naturales invariantes (iNKT) son una población particular de linfocitos T que reconocen antígenos lipídicos presentados por la molécula CD1d. Estas células iNKT comparten marcadores de células NK y células T de memoria efectora, y juegan un papel importante en la regulación de las respuestas inmunes innata y adaptativa a través de la producción de citoquinas. Las células NK destruyen células tumorales y células infectadas mediante mecanism

1. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
CARRERA DE LABORATORIO CLÍNICO
PROYECTO DE MEDIO CICLO
NOMBRES:
VERA VELEZ BORIS DANIEL
NIVEL:
CUARTO
MATERIA/PARALELO:
INMUNOLOGIA CLINICA “A”
DOCENTE:
DR. JORGE CAÑARTE ALCÍVAR
TEMA:
CELULAS NATURAL KILLER
PERIODO ACADÉMICO:
SEPTIEMBRE 2018 – FEBRERO 2019
LAS CÉLULAS NATURAL KILLER (NK)
RESUMEN

2. Las células T asesinas naturales invariantes (iNKT) son una población particular de
linfocitos T que expresan un receptor de célula T (TCR) semivariable, con el fin de
reconocer antígenos lipídicos. Estos antígenos son presentados por la molécula no
polimórfica CD1d, que es similar al complejo mayor de histocompatibilidad tipo I, y está
presente en diversas células presentadoras de antígeno (APC). Además, estas células
iNKT poseen marcadores característicos de células asesinas naturales (NK), como el
receptor NK1.1, y un fenotipo similar al de las células T de memoria efectora, expresando
altos niveles de CD44 y CD69, además de una baja expresión de CD62L.
Palabras clave; histocompatibilidad, memoria efectora, fenotipo, antigeno.
ABSTRACT
The invariant natural killer T cells (iNKT) are a particular population of T lymphocytes that
express a semivariable T cell receptor (TCR), in order to recognize lipid antigens. These
antigens are presented by the non-polymorphic molecule CD1d, which is similar to the
major histocompatibility complex type I, and is present in various antigen-presenting cells
(APC). In addition, these iNKT cells possess markers characteristic of natural killer cells
(NK), such as the NK1.1 receptor, and a phenotype similar to effector memory T cells,
expressing high levels of CD44 and CD69, as well as a low expression of CD62L.
Keywords; histocompatibility, effector memory, phenotype, antigen.
INTRODUCCIÓN
La célula natural killer, también conocida como asesina natural o célula asesina, es un
linfocito y un componente importante del sistema inmune innato para la defensa del
organismo. Su función se ejerce de una manera inmediata y natural, es decir, que no
necesita de un proceso de aprendizaje previo, y es importante ya que se basa en la
destrucción de las células que han sido infectadas y las células cancerosas, así como
también regulan las respuestas inmunes. Estas células no son fagocíticas, ya que lo que
hacen es destruir las células a través del ataque a su membrana plasmática causando
citolisis.
DESARROLLO
Las células asesinas naturales, también conocidas como células NK (del inglés Natural
Killer), son una sub-población de linfocitos no T (CD3 negativos) y no B (CD19negativos)
caracterizada por su tamaño grande y los numerosos gránulos citoplasmáticos. Las
células NK constituyen entre un 5 y 14% de los mononucleares de sangre periférica, y
fenotípicamente han sido caracterizadas por la expresión en su membrana las moléculas
CD16 y CD56.
``Funcionalmente estas células se caracterizan porque pueden destruir células tumorales
en forma espontánea, es decir, sin haber sido sensibilizadas previamente; además,
constituyen una de las primeras líneas de defensa contra los microorganismos patógenos
invasores, principalmente los virus`` (1).
Las células NK producen citoquinas como IFN-γ, TNF-α, IL-1β, IL-4, IL-13, GM-CSF,
TGF-β1, RANTES (CCL5), MIP-1α (CCL3) y MIP1β(CCL4). Estos factores solubles

3. juegan un papel importante en la regulación de la hematopoyesis, la supresión no
citolítica de la replicación viral y la regulación de las respuestas inmunes innata y
adaptativa.
Las células T asesinas naturales invariantes (iNKT) son una población particular de
linfocitos T que expresan un receptor de célula T (TCR) semivariable, con el fin de
reconocer antígenos lipídicos. Estos antígenos son presentados por la molécula no
polimórfica CD1d, que es similar al complejo mayor de histocompatibilidad tipo I, y está
presente en diversas células presentadoras de antígeno (APC). Además, estas células
iNKT poseen marcadores característicos de células asesinas naturales (NK), como el
receptor NK1.1, y un fenotipo similar al de las células T de memoria efectora, expresando
altos niveles de CD44 y CD69, además de una baja expresión de CD62L.
``Las células iNKT se caracterizan por la expresión del factor zinc-promielocítico de
leucemia, que es inducido durante el desarrollo tímico y permite la adquisición de un
programa efector innato, tal programa confiere a las iNKT la capacidad de producir
citocinas tanto proinflamatorias como antinflamatorias``(2).
``Las células NK maduras se producen en la médula ósea a partir de un progenitor
linfoide común derivado previamente de la célula madre hematopoyética
pluripotencial``(3). En la ontogenia de las células NK se reconocen varios pasos: del
progenitor linfoide se diferencia inicialmente un progenitor bipotencial T/NK, que luego
se convierte en un progenitor NK, el cual finalmente madura para dar origen a las células
NK.
Morfológicamente las células NK son los linfocitos más grandes (diámetro de 10 a 15
µm) y contienen numerosos gránulos citoplasmáticos, razón por la cual también se
denominan linfocitos grandes granulares. Esos gránulos, igual que los de los linfocitos T
citotóxicos, contienen perforina, granzimas, proteoglucanos (condroitín sulfato-A) y
citoquinas como el factor de necrosis tumoral β (TNF-β). ``La mayoría de las células NK
se encuentra en los órganos linfoides, especialmente en el bazo; no obstante, también
se observa una importante cantidad en el hígado y en sangre periférica``(4).
Para la activación funcional de las células NK, ellas inicialmente interactúan con las
células blanco (tumorales o infectadas) por medio de los receptores inhibidores y/o
activadores y de las moléculas de adhesión. La interacción física entre las dos células se
establece en una zona particular de la membrana celular, formando lo que se denomina
como “sinapsis inmunológica”. Cuando en esta interacción predominan las señales
derivadas de los receptores inhibidores, se resuelve la sinapsis inmunológica y la célula
blanco no es destruida. Si, por el contrario, prevalecen las señales activadoras, se inicia
el proceso de activación de la célula NK que lleva finalmente a la destrucción de la célula
blanco.
``La activación de las células NK está regulada por la expresión de receptores inhibidores
y activadores en su membrana citoplasmática``(5). Por medio de una serie de receptores
específicos conocidos como NKR (natural killer receptors). ``En humanos, los más
estudiados son el CD94 y la familia de la molécula NKG2, estos receptores reconocen
moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), en la superficie
de las células``(6).

4. Los receptores activadores proporcionan la señal de “encendido” que induce la activación
de las células NK durante su interacción con la célula blanco. Adicionalmente, estas
células expresan otras moléculas que funcionan como correceptores y que regulan la
actividad citolítica y la producción de citoquinas, como las moléculas NKR-P1A (CD161),
CD96 y 2B4 (CD244). La ausencia o baja expresión del CMH de clase I, inicia una serie
de eventos de activación de células NK que terminan con la lisis de la célula blanco. Los
valores de células NK se pueden encontrar alterados en diversas condiciones fisiológicas
como el ejercicio, embarazo y patológicas como abortos espontáneos, infección por VIH,
tumores, entre otras condiciones.
``Los mecanismos efectores de las células NK pueden ser de dos tipos, líticos y no líticos.
Los mecanismos líticos incluyen tanto la destrucción directa de las células blanco como
el fenómeno de ADCC``(7). La citotoxidad directa puede ser mediada por perforinas y
granzimas, o por una apoptosis independiente de estas dos proteínas. ``La función
efectora no lítica corresponde a la producción de diferentes quimoquinas y citoquinas
inmunomoduladoras, por medio de las cuales estas células regulan la hematopoyesis y
diferentes células y eventos de la respuesta inmune``(8).
Las células NK destruyen las células blanco por un mecanismo similar al utilizado por los
linfocitos T CD8+, el cual involucra la liberación del contenido de los gránulos ricos en
perforinas y granzimas. Las perforinas son moléculas que se integran a la membrana
celular y forman poros que pueden conducir a una lisis osmótica. Las granzimas son
proteínas que entran a la célula blanco y activan el programa de apoptosis por varias
vías. La incorporación de las granzimas dentro de la célula blanco no requiere
necesariamente de la acción previa de las perforinas, y puede ser mediada eficiente y
rápidamente por endocitosis. Adicionalmente, la granzima B se puede unir al receptor de
manosa 6-fosfato formando un complejo que la internaliza.
``Estudios recientes sugieren que tanto las perforinas como las granzimas también
pueden formar parte de un complejo macromolecular asociado al proteoglicano
serglicina, el cual media la entrada de estas proteínas a la célula blanco``(9).
Se han descrito 11 tipos de granzimas, de las cuales 5 se han encontrado en los
humanos (los tipos A, B, H, K y M). La granzima A induce la muerte celular por una vía
independiente de las caspasas, pues genera cortes en el DNA de cadena sencilla,
causando fragmentación oligonucleosomal del DNA. La granzima B juega un papel crítico
en la activación de la apoptosis por medio de diferentes mecanismos, tales como:
a) induciendo la liberación de la deoxirribonucleasa activada por caspasas (CAD),
enzima que directamente ocasiona fragmentación del DNA;
b) ocasionando la ruptura enzimática de la procaspasa, paso necesario para activar la
caspasa 3 e iniciar la apoptosis por esta vía
c) activando la proteína proapoptótica BID, para que se transloque a la mitocondria y
libere el citocromo C, molécula que también activa la vía de las caspasas.
Grandes niveles de granzima M son expresados en las células NK; ésta es una proteasa
que, en presencia de perforinas, tiene la capacidad de mediar la muerte celular en una
forma independiente de caspasas que no incluye fragmentación del DNA ni alteraciones

5. en la mitocondria. La granzima M produce cortes después de residuos alifáticos tales
como metionina, norleucina y leucina. ``La granzima H es una proteasa que hace cortes
después de residuos aromáticos y causa una muerte celular caracterizada por la rápida
externalización de fosfatidilserina, condensación nuclear y colapso celular``(10).
La identificación de ligandos lipídicos propios o autoantígenos ha sido muy difícil y
controversial. Como regla general, estos compuestos presentan menor potencia
comparados con la mayoría de los antígenos foráneos, y se propone que son los
responsables del desarrollo de las células iNKT en el timo, además de su homeostasis y
maduración en la periferia. Sin embargo, no ha sido posible demostrar que ninguno de
los antígenos propios se requiera para la diferenciación de las células iNKT.
El primer reporte de un antígeno lipídico estimulador de iNKT derivado de un patógeno
microbiano fue en el 2004 sobre un glicolípido derivado de Mycobacterium bovis llamado
PIM2 (fosfatidil-mioinositol-manósido 2). ``En el 2005 tres grupos independientes
reportaron un glicolípido específico activador de iNKT derivado de Sphingomonas spp,
identificado como GSL (glicoesfingolípido), que presenta variaciones según la especie
de bacteria en que se encuentre (GlcA-GSL-1, PBS-29, GalA-GSL-1, GSL-1’, GSL-3 y
GSL-4)`` (11).
Posteriormente se aislaron varios glicolípidos de Borrelia burgdorferi como: BbGL-I y
BbGL-II, tres esfingolípidos producidos por Bacteroides fragilis con gran homología con
el derivado sintético de αGalCer y una glicosilceramida (GSL-Bf717) que inhibe la
interacción αGalCer-CD1d-TCR, como mecanismo inmunomodulador para prevenir la
colitis inducida por oxazolona. También se identificó el glicolípido PI57, que proviene de
la bacteria gramnegativa Helicobacter pylori y protege a los ratones del desarrollo de
hiperreactividad de las vías respiratorias ocasionada por un alérgeno (AHR). ``Se han
encontrado agonistas de iNKT en bacterias grampositivas como Streptococcus
pneumoniae que contienen una glucosa en vez de galactosa. Por último, está la
asperamida B en la especie Aspergillus fumigatus (previamente reportada en A. niger) y
uno en Leishmania donovani.``(12).
``Las células NK representan una fuente importante de citoquinas que participan en la
regulación de la hematopoyesis y de la respuesta inmune; los factores solubles más
importantes que son secretados por las células NK son: IFN-γ, TNF-α, G-CSF, IL-4, IL-
5, IL-8, IL-10, quimoquinas como MIP-1α, MIP-1β, RANTES, MDC y linfotactina, y las a
defensinas``(13).
Algunos de estos factores son necesarios en la respuesta inicial de control de los
microorganismos patógenos, así como para la promoción de la respuesta inmune
adaptativa específica y de larga vida contra ellos.
``La importancia de la participación de los linfocitos NK en la respuesta inmune se ha
demostrado por defectos genéticos que conllevan deficiencias de estas células y que
incluyen tanto deficiencias exclusivas de los linfocitos NK como aquellas que hacen parte
de un defecto inmunológico más generalizado``(14).
En el grupo de deficiencias exclusivas de linfocitos NK se han reportado algunos casos
de deficiencias absolutas, las cuales se definen por la ausencia absoluta y persistente

6. de estas células en todos los tejidos. Por su parte, las deficiencias funcionales de
linfocitos NK se caracterizan por valores absolutos normales en sangre periférica y
tejidos, con defectos principalmente en la actividad citotóxica de estas células. Los genes
responsables de estos defectos no se han identificado en la mayoría de los casos.
``Los pacientes con estas deficiencias tienen mayor propensión a infecciones virales
graves, principalmente por el virus de Epstein Barr (EBV), herpes simple (HSV), molusco
contagioso, varicela zoster (VZV), citomegalovirus (CMV) y, ocasionalmente, también a
bacterias como Hemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococccus
aureus, el bacilo de Calmette-Guérin e infecciones fúngicas invasivas``(15).
CONCLUSIONES
Las células NK constituyen una población celular que se activa de forma compleja y que
responde mediante diversos mecanismos, que no solo llevan a la eliminación de la célula
anormal, sino que también influyen en la activación y la respuesta de otras células de la
inmunidad innata y adaptativa. Además, tienen un papel importante en la defensa anti-
infecciosa a través de sus dos principales funciones, la citotoxicidad y la secreción de
citoquinas. Este último aspecto aparece como el más relevante en la interacción del
sistema innato con el sistema inmune específico.
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