1. Células NK
Natural Killer

2. Actividad NK
Citotoxicidad espontánea frente a
células tumorales (1972)
- Sin sensibilización previa
- Sin restricción por el MHC
Natural: espontánea Killer: lítica
Linfocitos no T no B
¿Función biológica no específica de linaje?
¿Población celular con identidad propia?

3. Células NK
* Población linfocitaria genuina con
relevantes, diferenciadas y específicas
funciones inmunológicas
- Acción efectora citotóxica
- Acción inmunorreguladora
* Receptores específicos de reconocimiento
* Papel biológico decisivo en la defensa
antitumoral y antimicrobiana
* 5-10 % de las c. mononucleares circulantes

4. Células NK
Identificación
Citomorfología
Linfocitos grandes granulares
Large Granular Lymphocytes ( LGL)
Este rasgo morfológico no es exclusivo
ni universal de las células NK

5. Células NK
Identificación
Caracterización molecular
* Ausencia de recombinación genética y
de expresión de TCR/CD3 o sIg/CD79
* Expresión de CD56 y CD16
* Receptores de reconocimiento de HLA-I

7. Regulatory pathways involved in the infection-induced production of IFN- by NK cells • REVIEW ARTICLE
Microbes and Infection, Volume 4, Issue 15, December 2002, Pages 1531-1538
Linda A. Lieberman and Christopher A. Hunter

8. Células NK
Receptores de reconocimiento
Hipótesis de “pérdida de lo propio”
(missing self- Kärre 1990)
La actividad lítica era inversalmente proporcional
a la expresión de antígenos HLA-I autólogos en
La superficie de la célula diana

9. Moléculas HLA

10. Natural killer cells and their receptors • Transplant
Immunology, Volume 10, Issues 2-3, August 2002, Pages
147-164 Derek Middleton, Martin Curran and Lynne
Maxwell
Structure and function of major histocompatibility complex (MHC) class
I specific receptors expressed on human natural killer (NK) cells •
Molecular Immunology, Volume 38, Issue 9, February 2002, Pages 637-
660
Francisco Borrego, Juraj Kabat, Dae-Ki Kim, Louis Lieto, Kerima Maasho,
José Peña, Rafael Solana and John E. Coligan

11. Interacción célula NK con alelos HLA-I
Receptores inhibidores
HLA-I
HLA-I HLA-I
autólogo no autólogo
Ausencia
HLA-I

12. Natural killer cells and their receptors • REVIEW ARTICLE
Transplant Immunology, Volume 10, Issues 2-3, August 2002, Pages 147-164
Derek Middleton, Martin Curran and Lynne Maxwell

13. Citotoxicidad NK
No restringida pero sí condicionada
por el MHC

14. Moléculas HLA-I
Respuesta citotóxica linfocitaria
Presencia de lo extraño ----> Linfocitos T
Pérdida de lo propio -----> Células NK
Citotoxicidad T y NK complementaria

15. Receptores NK inhibidores
de ligandos HLA-I
* Superfamilia de las Igs (KIR)
- Una sola cadena polipeptídica
- Dos subfamilias según el nº de dominios
. p58 (2 dominios)
. p70 (3 dominios)
- Genes localizados en el cromosoma 19
* Superfamilia de las lectinas tipo C
- Heterodímero CD94/NKG2A
- Genes localizados en el cromosoma 12

16. Isoformas de
receptores inhibidores KIR
* Conocimiento aún incompleto
* Actualmente se han identificado 5 isoformas
del receptor inhibidor p58 y 3 del p70
* Cada isoforma reconoce un grupo de alelos
de HLA-I
* Las diferentes isoformas se distribuyen de manera
heterogénea en el conjunto poblacional
* Cada célula NK puede coexpresar varios recep-
tores inhibidores que reconocen distintos alelos
HLA-A, B y C
Repertorio de células NK

17. Repertorio de células NK
Conjunto de clones con diferentes especificidades
de reconocimiento de alelos HLA-I
Requerimiento biológico:
Al menos un receptor debe interaccionar con
uno de los alelos propios

18. Receptor inhibidor - Ligando HLA-I
p58.1 -------------- Cw4, Cw6, Cw15
p58.2 -------------- Cw1, Cw3, Cw7
p70 ---------------- Bw4
CD94/NKG2A--- HLA-E

19. Receptores NK activadores
* Ligandos alelos HLA-I
Superfamilias
- Igs (KIR): p50
- Lectinas tipo C: NKG2D
* Ligandos aún no conocidos
- Natural cytotoxity receptor:
NKp30, NKp44, NKp46
* CD16 (FcgRIII) –ADCC-
Correceptores: 2B4, NTBA

20. Interacción célula NK-diana
Receptores inhibidores y activadores

21. Señalización receptores NK
Inhibición-activación
Inmunoreceptor
tyrosine-based
activation motif
Inmunoreceptor
tyrosine-based
inhibition motif

22. 2DL 2DS 3DL 3DS
(1-5) (1-6) (1-3) (1)
ITIMs
Familia KIR
Killer immunoglobulin-like receptor

23. Receptores KIR

24. Receptores lectinas tipo C

27. Activation of NK cell cytotoxicity • SHORT SURVEY
Molecular Immunology, Volume 42, Issue 4, February 2005, Pages 501-510
Mark J. Smyth, Erika Cretney, Janice M. Kelly, Jennifer A. Westwood, Shayna E.A. Street, Hideo Yagita, Kazuyoshi Takeda, Serani L.H. van Dommelen, Mariapia A. Degli-
Esposti and Yoshihiro Hayakawa

28. Células NK
Ontogenia
* Controvertido
* Precursores en médula ósea, hígado
y timo postnatal
* Precursor común T y NK
* ¡Existencia de receptores KIR en L.T!
* Adquisición precoz de competencia
para reconocer alelos HLA
* Selección positiva

29. Células NK
Acciones biológicas
* Respuesta citotóxica
* Inmunomodulación (citoquinas)

30. Respuesta citotóxica NK
* Similar al descrito en los linfocitos T
* Cambios ultraestructurales
* Mediadores citolíticos
* Apoptosis por contacto celular

31. Activation of NK cell cytotoxicity • SHORT SURVEY
Molecular Immunology, Volume 42, Issue 4, February 2005, Pages 501-510
Mark J. Smyth, Erika Cretney, Janice M. Kelly, Jennifer A. Westwood, Shayna E.A. Street, Hideo Yagita, Kazuyoshi Takeda, Serani L.H. van Dommelen, Mariapia A. Degli-
Esposti and Yoshihiro Hayakawa

33. Lisis celular mediada por perforinas

34. Citoquinas que regulan la
actividad de las células NK
IL-2 Estimula citotoxicidad, proliferación y
producción de citoquinas
IL-12 Estimula citotoxicidad, proliferación y
producción de citoquinas
IL-15 Estimula citotoxicidad, proliferación y
producción de citoquinas
IFN-γ Estimula citotoxicidad
IFN- Estimula citotoxicidad
α/β
IL-10 Inhibe produccion de citocinas

35. Citoquinas secretadas
por células NK
IFN-γ Inducción respuesta Th1. Activación
de células monocitarias
TNF Mediador de la respuesta inflamatoria.
Activa monocito y L.T. Acción lítica
GMCSF Factor estimulante de colonias de
granulocitos/macrófagos
TGF-β Inmunosupresión
IL-3 Induce proliferación y diferenciación
de precursores hematopoyéticos
IL-10 Inmunosupresión

36. Actividad LAK
(Lymphokine-activated killer citotoxicity )
* Citotoxicidad mediada por citoquinas
* Tras 3-5 días de incubación con IL-2
* Adquisición de competencia para lisar
células tumorales resistentes
* Base racional del empleo de IL-2 en
protocolos antineoplásicos
* Células mediadoras: NK y ¡ LT!

37. Células NK
Implicaciones clínicobiológicas
* Defensa antitumoral
* Defensa antimicrobiana
* Inmunopatogenia

38. Célula NK
Defensa antitumoral
* Incremento de la aparición de neoplasias
en ratones deficitarios de células NK
* Asociación inversa entre el grado de
actividad NK y la extensión tumoral
* Protocolos antineoplásicos con IL-2

39. Célula NK
Defensa antimicrobiana
* Eliminación de microorganismos
intracelulares
* Evidencia de infecciones virales severas
en pacientes con deficit en células NK
* Modulación de la respuesta antiinfecciosa
a través de la secreción de citocinas

40. Célula NK
Implicaciones inmunopatogénicas
* Enfermedades autoinmunes: artritis
reumatoide, PTA
* Fracaso de la tolerancia injertoplacentaria
* Rechazo de trasplantes
* Enfermedad de injerto frente a huésped

41. Cytokines during early pregnancy of mammals: a review
Animal Reproduction Science, Volume 75, Issues 1-2, 15 January 2003, Pages 73-94
S. Schäfer-Somi