Este documento describe la proteína MYD88, un adaptador importante en la señalización de los receptores Toll-like que juega un papel clave en la respuesta inmune innata. Se detalla cómo MYD88 activa las vías de señalización dependientes e independientes de este adaptador, y cómo mutaciones en el gen MYD88 pueden estar asociadas con trastornos inmunitarios y ciertos tipos de cáncer. Finalmente, el documento revisa la importancia de MYD88 en la interacción entre los sistemas inmunitarios inn

1. MYD88 (GEN DE RESPUESTA PRIMARIA DE DIFERENCIACIÓN
MIELOIDE 88)
Evelyn Desireth Vinces Zambrano
evelynvinces.11@gmail.com
Estudiante de la Escuela de Medicina
Universidad Técnica de Manabí
Dr. Jorge Alberto Cañarte Alcívar
Docente de la Escuela de Medicina
Universidad Técnica de Manabí
Introducción
En el contexto del descubrimiento de la Morfología, Estructura y Función del Cuerpo Humano,
la asignatura de Inmunología Humana profundizará en la morfología, estructura y función de los
diferentes tejidos, células y moléculas que componen el Sistema Inmune humano. La
Inmunología es la ciencia biomédica que estudia el sistema inmunitario, entendiendo como tal el
conjunto de órganos, células y moléculas implicadas en la necesaria tarea de discernir entre lo
inocuo y lo agresivo para el organismo, y en producir una respuesta defensiva adecuada para
preservar la integridad orgánica y del individuo. Queda dentro de las competencias de esta ciencia
el estudio de la funcionalidad del sistema y de su participación en los estados de enfermedad. (1)
La producción de células sanguíneas está determinada por la acción concertada de factores de
trascripción, interacciones celulares, factores de crecimiento y citosinas, que regulan
dinámicamente la expresión y/o el silenciamiento de genes de diferenciación y proliferación
celular. Aunque es bien conocido que la frecuencia, funcionalidad y número de dichas células en
circulación pueden ser modificados durante infecciones bacterianas agudas, los mecanismos
moleculares del fenómeno comienzan a ser descifrados. Una pieza fundamental para su
comprensión ha sido el descubrimiento de una variedad de receptores de la inmunidad innata,
entre los que se encuentran los receptores tipo Toll (TLRs). A poco más de 20 años del
descubrimiento del primero de estos receptores y su participación en la polaridad dorso-ventral

2. de Drosophila melanogaster, hoy se reconocen como componentes fundamentales del sistema
inmune, evolutivamente conservados y capaces de detectar estructuras de origen microbiano y de
desencadenar respuestas inmunológicas. El uso de agonistas y antagonistas de los TLRs como
moduladores terapéuticos de la respuesta inmune y la sobrevida celular ha despertado una gran
expectación en el mundo biomédico en los últimos años. (2)
La mutación MYD88L265P ha sido descrita recientemente en 80-100% de pacientes con
Macroglobulinémia de Waldenstrom (MW) y parece conferir ventaja proliferativa por activación
de la vía BTK (tirosina quinasa de Bruton)/IRAK (Cinasa asociada a receptor de interleucina)/
NF-kB (factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas).
Estudios posteriores demostraran la presencia de esta mutación en 50-80% pacientes MGUS IgM
en una minoría de pacientes con Linfoma de Zona Marginal (LZM) (7%), siendo Muy rara en
Leucemia Linfática Crónica B (LLC) y negativa en Mieloma Múltiple (MM), incluso secretor de
IgM. (3)
Desarrollo
La función esencial del sistema inmune es proteger al huésped contra agentes infecciosos y
microorganismos presentes en el ambiente. Para esto cuenta con 2 tipos de defensa: innata y
adaptiva. El sistema inmunitario innato es la primera línea de defensa que sirve para limitar la
infección en el momento más temprano después de la exposición a diferentes patógenos. Este
sistema de defensa incluye componentes celulares entre los que se encuentran células epiteliales,
monocitos, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas y células NK, además, de componentes
del sistema del complemento, una gran variedad de citoquinas y moléculas solubles, las células del
sistema inmune innato pueden reconocer patrones moleculares asociados a patógenos (Pathogen-
associated molecular patterns PAMPs) y señales endógenas asociadas al daño tisular (Damage
associated molecular patterns DAMPs). El sistema inmune innato es capaz de responder frente a
este tipo de señales de peligro y daño tras ser detectadas por los receptores de reconocimiento de
patrones (PRRs). (4)
¿Qué es MYD88?
MYD88 es un "adaptador" o proteína de unión que controla la señalización a través de
receptores que están en la superficie de las células inmunes, incluyendo Receptores Toll-like,
Interleukin-1 e Interleukin-18. MYD88 se encuentra involucrado en el complejo receptor

3. activado y luego en complejos que incluyen las proteínas IRAK1 e IRAK4. El complejo proteico
MYD88 / IRAK estimula las vías MAPK (proteína quinasas activadas por mitógenos) y NF-kB,
que se sabe que juegan roles importante en el crecimiento y la supervivencia de Waldenstrom. (5)
Estos adaptadores se utilizan en varias combinaciones por los diferentes TLR, pero estas rutas de
señalización se pueden clasificar en MYD88 dependiente o MYD88 independientes. (6)
Señalización dependiente de MyD88
Cuando la activación de la vía es dependiente de MyD88, esta proteína se recluta y asocia con los
TRLs a través de los dominios TIR (receptores de Interleuquina) de ambas moléculas. Este
evento permite que MyD88 se una a IRAK-4 (Quinasa 4 asociada al receptor de IL-1) a través de
su dominio intermedio y a IRAK-1 mediante su dominio de muerte. La proximidad entre ambas
quinasas provoca que IRAK-4 fosforile a IRAK-1. IRAK-1 fosforilado entonces se une a la
proteína TRAF-6 (Factor asociado al receptor de TNF), y ambos se disocian del complejo del
receptor e interactúan otras proteínas.
Señalización independiente de MyD88
La vía independiente de MyD88 solo es empleada por TLR3 Y TLR4. Ambos receptores
señalizan a través de la proteína TRIF (Adaptador que contiene el dominio TIR e induce IFN-y)
y solo TLR4 ocupa a la proteína TRAM (Molécula adaptadora asociada a TRIF). La señalización
de la vía independiente a MyD88 abarca la siguiente secuencia: la proteína acopladora TRIF
recluta al complejo proteico TRAF6 (factor 6 asociado al receptor de TNF (factor de necrosis
tumoral))-TAK1 (Factor Transformador del Crecimiento 1) -TAB2 (proteínas adaptadoras de
unión 1) que activa a las IKK (IκB quinasa) permitiendo la liberación de NF-KB. La enfermedad
se presenta en la infancia con infecciones bacterianas piógenas recurrentes, que amenazan la vida,
causadas por Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus o Pseudomonas aeruginosa. Los
pacientes son normalmente resistentes al resto de agentes infecciosos. (4)
La mutación L265P en el líquido cefalorraquídeo (LCR) contribuiría a diagnóstico de BNS
(Síndrome de Bing-Neel) además de imágenes, citometría de flujo y citología. Nosotros identificó
la mutación MYD88 L265P en el LCR y la médula ósea de todos casos de BNS utilizando la
reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa qPCR. En conclusión, identificar de la mutación

4. MYD88 L265P podría ser un nuevo biomarcador de base molecular herramienta para agregar al
armamento de diagnóstico y de supervisión para BNS. (7). Las mutaciones MYD88 L265P están
presentes en la mayoría de casos de LPL (linfoma linfoplasmacítico). La detección de la mutación
MYD88 L265P puede ayudar diferenciación entre LPL y otras células B de bajo grado trastornos
linfoproliferativos que pueden parecer similares a LPL. (8)
La unión de los TLR a los PAMPs activa una vía, en la que intervienen la quinasa IRAK4 y la
proteína MyD88, y cuyo resultado final es la producción de inflamación y la secreción de
quemocinas y citoquinas que activan a los fagocitos. Además, se crea un estado antiviral mediante
la secreción de interferones. La deficiencia de IRAK 4 y MyD88, dos trastornos autosómicos
recesivos, cursa con infecciones bacterianas recurrentes, sobre todo neumocócicas, a menudo con
escasa respuesta inflamatoria (leucocitosis moderada o ausente y elevaciones de PCR y VSG
discretas), que comienzan en la primera infancia. (9)
Etiología.- El déficit de MyD88, aparece como resultado de mutaciones en el gen MYD88
(3p22-3p21.3), quedan suprimidas la respuesta en citoquinas de la células sanguíneas.
Métodos diagnósticos.- El déficit MyD88 debe sospecharse en pacientes con infecciones
bacterianas piógenas recurrentes. El diagnóstico puede sospecharse si todas las células sanguíneas
no producen citocinas inflamatorias bajo la activación con IL-1beta o receptores agonistas tipo
Toll. El diagnóstico puede confirmarse por la observación de mutaciones en el gen MYD88.
Epidemiología.- Su prevalencia es desconocida. Sólo se han descrito 24 casos. (10)
Relación de los Receptores Tipo Toll con la autoinmunidad
En años recientes se ha estudiado el papel de los RTT en la autoinmunidad, mediante diversas
investigaciones que relacionan tanto los de membrana como los endosomales con la generación o
potenciación de algunos modelos de enfermedades autoinmunes. (11)
El puente a MyD88
Mal a menudo se describe como un adaptador de puente debido a su principal función de reclutar
MyD88 citosólico para interactuar con la los dominios TIR abovedados de los dímeros TLR4 en
la membrana celular, por lo tanto catalizando la formación del llamado "Myddosome" Según el
análisis de la estructura cristalina, el Myddosome es un Heterocomplejo de seis dominios de
muerte MyD88 (DD) interactuando con los DD de cuatro cinasa 4 asociada a IL-1R (IRAK-4) y
cuatro moléculas IRAK-2 o IRAK-1. (12). Los genes MyD88 y TIRAP codifican las proteínas

5. adaptadoras MyD88 y TIRAP. TIRAP desempeña el papel crucial de activar la vía dependiente de
MyD88, que a su vez controla la respuesta inmune (innata y adaptativa) a Helicobacter pylori.
Buscamos una asociación de MyD88 y TIRAP con la infección por H. pylori. (13)
Conclusiones
Existe una constante interacción entre el sistema inmune innato y el adaptativo que lleva a una
respuesta inmune protectora contra patógenos y contribuye efectivamente a la discriminación
entre lo propio y lo no propio. El estudio, la demostración y el entendimiento de los mecanismos
moleculares por los cuales los RTT contribuyen a la generación y desarrollo de los procesos
autoinmunes ha generado una nueva esperanza para el desarrollo de futuros fármacos en el
tratamiento de estos trastornos inmunitarios; sin embargo, uno de los retos importantes para el
desarrollo de este tipo de terapia, en la que se ve a los RTT y sus vías como blancos, es la
capacidad selectiva que pudieran tener estos nuevos fármacos, de manera que se pueda brindar
una regulación de la respuesta autoinmune patogénica afectando lo menos posible la respuesta
inmunológica del paciente contra los microorganismos. (11)
La obesidad constituye un problema de salud mundial asociado a muchas morbilidades, las cuales
están dadas, primariamente, por el aumento del tejido adiposo, debido a una alteración de sus
funciones bioquímicas y endocrinas. (14)
Esta meta-análisis indica que la MYD88 mutación L265P es una mutación significativa en el
DLBCL (célula B grande difusa linfoma) de la región inmune-privilegiado y se asocia
significativamente con el ABC o el subtipo no GCB (centro germinal de células B similares) de
DLBCL. Esta mutación puede ser un potente motor de alta actividad de NF-KB, una
característica de ABC de DLBCL o subtipos no-GCB. (15)
Referencias bibliográficas
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5.