La mutación L265P en el gen MYD88 se ha asociado con varias patologías como la macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma difuso de células B grandes y síndrome de Bing-Neel. MYD88 es una proteína adaptadora importante en las vías de señalización de los receptores de tipo Toll e interleucina-1 que regula genes proinflamatorios. La mutación L265P puede activar de forma anormal la vía NF-kB y conferir ventaja proliferativa a las células. La detección de esta mutación puede
1. UNIVERSIDAD TECNICA DE
MANABI FACULTAD CIENCIAS
DE LA SALUD ESCUELA DE
MEDICINA
INMUNOLOGIA, VIROLOGIA, MICOLOGIA – PARALELO ‘’A’’
TEMA:
PATOLOGIAS PROVOCADAS POR EL
(MYD88) COMO LA MUTACION L265P
DOCENTE:
DR. CAÑARTE ALCIVAR JORGE ALBERTO
AUTOR:
ALVARADO SANDOVAL RONAL ISRAEL
Octubre 2017 – Febrero 2017
2. PALABRAS CLAVE
Interleucina1: Es una citosina
MYD 88: Es un gen que proteínico transductor de señales, importante en inmunidad
en general.
Toll: Es una familia de proteínas que forman parte del sistema inmunitario innato y actúan
reconociendo patrones.
TIRAP: TIR- que contiene proteína adaptadora
TRAM: TRIF- molécula adaptadora relacionada
INTRODUCCION
La asignatura de Inmunología Humana al ser una rama nueva y poco experimentada tiene
grandes aportes a la medicina actual ya que profundiza en la morfología, estructura y función
de los diferentes tejidos, células y moléculas que componen el Sistema Inmune humano. La
Inmunología es la ciencia biomédica que estudia el sistema inmunitario, entendiendo como tal
el conjunto de órganos, células y moléculas implicadas en la necesaria tarea de discernir
entre lo propio y lo agresivo para el organismo, y en producir una respuesta defensiva
adecuada para preservar la integridad orgánica y del individuo. Queda dentro de las
competencias deesta ciencia el estudio dela funcionalidad del sistema ydesu participación en
los estados de enfermedad. (1)
Una pieza fundamental para su comprensión ha sido el descubrimiento de una variedad de
receptores de la inmunidad innata, entre los que se encuentran los receptores tipo Toll
(TLRs). El uso de agonistas y antagonistas de los TLRs como moduladores terapéuticos de
la respuesta inmune y la sobrevida celular ha despertado una gran expectación en el mundo
biomédico en los últimos años. (2)
DESARROLLO
¿Qué es MYD88?
MYD 88 es una proteína adaptadora citosólica, que juega un papel fundamental en
cualquiera de las dos respuestas inmunes. Funciona como un transductor de señal esencial
en la interleucina -1 y las vías de señalización del receptor tipo toll, esta vía regula la
activación de numerosos genes proinflamatorios, es por eso que al ser o formar parte de
varias funciones inmunitarias en el organismo se la reconoce con un dominio de muerte
3. N-terminal y un dominio de receptor Toll-Interleucina 1 C- termina l. Estos dominios le
otorgaran sus funciones principales además de que la carencia de este es un indicativo de
susceptibilidad a las infecciones.(3)
La mutación MYD88L265P ha sido descrita recientemente en 80-100% de pacientes
con Macroglobulinémia deWaldenstrom (MW) yparece conferir ventaja proliferativa
por activación de la vía BTK (tirosina quinasa de Bruton)/IRAK (Cinasa asociada a
receptor de interleucina)/ NF-kB (factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras
kappa de las células B activadas). Estudios posteriores demostraran la presencia de
esta mutación en 50-80% pacientes MGUS IgM en una minoría de pacientes con
Linfoma de Zona Marginal (LZM) (7%), siendo Muy rara en Leucemia Linfática
Crónica B (LLC) y negativa en Mieloma Múltiple (MM), incluso secretor de IgM. (4).
Por ejemplo la mutación L265P en el líquido cefalorraquídeo (LCR) contribuiría a
diagnóstico de BNS (Síndrome deBing-Neel) además deimágenes, citometría deflujo
y citología, identificó la mutación MYD88 L265P en el LCR y la médula ósea de
todos casos de BNS utilizando la reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa
PCR.(5)
MYD88 L265P podría ser un nuevo biomarcador de base molecular herramienta para agregar
al armamento de diagnóstico y desupervisión para BNS. (6). Las mutaciones MYD88 L265P
están presentes enla mayoría decasos deLPL (linfoma linfoplasmacítico). La detección de la
mutación MYD88 L265P puede ayudar diferenciación entre LPL y otras células B de bajo
grado trastornos linfoproliferativos que pueden parecer similares a LPL. (7)
Mal a menudo se describe como un adaptador de puente debido a su principal función de
reclutar MyD88 citosólico para interactuar con la los dominios TIR abovedados de los
dímeros TLR4 en la membrana celular, por lo tanto catalizando la formación del llamado
"Myddosome" Según el análisis de la estructura cristalina, el Myddosome es un
Heterocomplejo de seis dominios de muerte MyD88 (DD) interactuando con los DD de
cuatro cinasa 4 asociada a IL-1R (IRAK-4) y cuatro moléculas IRAK-2 o IRAK-1. (4).
4. Existe una constante interacción entre los dos tipos de sistema inmune tanto innato como
adaptativo que nos protege contra patógenos y contribuye efectivamente a la discriminación
entre lo propio y lo de lo ajeno. (8)El entendimiento de los mecanismos moleculares por los
cuales los RTT que contribuyen a la generación y desarrollo de los procesos autoinmunes
ha ayudado a crear nuevos caminos hacia los fármacos en el tratamiento de estos trastornos
inmunitarios; sin embargo, uno de los retos importantes, es la capacidad selectiva que
pudieran tener estos nuevos fármacos, de manera que se pueda brindar una regulación de la
respuesta autoinmune patogénica afectando lo menos posible la respuesta inmunológica del
paciente contra los microorganismos y haciéndola más efectiva. (9)
Esta meta-análisis indica que la MYD88 mutación L265P es una mutación significativa en
el DLBCL (célula B grande difusa linfoma) de la región inmune-privilegiado y se asocia
significativamente con el ABC o el subtipo no GCB (centro germinal de células B similares)
de DLBCL. Esta mutación puede ser un potente motor de alta actividad de NF-KB, una
característica de ABC de DLBCL o subtipos no-GCB. (11)
adaptadoras MyD88 yTIRAP. TIRAP desempeña elpapel crucial deactivar la vía dependiente
de MyD88, que a su vez controla la respuesta inmune (innata y adaptativa) a Helicobacter
pylori. Buscamos una asociación de MyD88 y TIRAP con la infección por H. pylori. (12)
CONCLUSION
Las patologías asociadas a receptores como el MYD88 no son comunes pero la afeccion de
estos desencadena una diversa forma de anomalías en el cuerpo entre una de ella la obesidad
queconstituye un problema de salud mundial asociado a muchas morbilidades, las cuales están
dadas, primariamente, por el aumento del tejido adiposo, debido a una alteración de sus
funciones bioquímicas y endocrinas afectando a este tipo de receptores. (14)
5. El MYD88 en la mutación L265P es una mutación significativa en el DLBCL (célula B grande
difusa linfoma) de la región inmune-privilegiado y se asocia significativamente con el ABC o
el subtipo no GCB (centro germinal de células B similares) de DLBCL. Esta mutación puede ser
un potente motor de alta actividad de NF-KB, una característica de ABC de DLBCL o subtipos
no-GCB. (15)
6. REFERENCIAS
1.Valdés DJMB. Activación de los receptores de tipo Toll en el adipocito: su
influencia en el inicio y la permanencia de la obesidad. [Online].; 2016. Available from:
http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1029-30192016000700015.
2. GENE. ncbi. [Online].; 2017 [cited 2017 11 26. Available
from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4615.
3.TP B. Wikipedia. [Online].; 2017 [cited 2017 11 26.
Available from: https://en.wikipedia.org/wiki/MYD88.
4.Yanai H SD. Opinión actual en inmunología. 48thed. USA: Elsevier; 2017.
5.by Steven P. Treon. Mutation MyD88. IWMF. 2012Apr; 13.2.
6.Angel.G. uniprot. [Online].; 2017 [cited 2017 11 26. Available from:
http://www.uniprot.org/uniprot/Q99836.
7.RoachJCGG.La evoluvion de los Toll-like receptors. 4thed. USA: ACAD; 2005.
8.Akira S&KT. nature immunology. 7th ed. USA: Harvart School; 2010.
9.Ruysschaert JM&L.Biochimica et Biophysica Acta (BBA). 9thed. USA: SALVAT; 2015.
10.Abbas AK,LAH&P. Inmunología celular y molecular. 8thed. Madrid: Elsevier; 2015.
11.Ivami. Instituto Valenciano De Microbiologia. [Online].; 2017 [cited 2017 11 26.
Available from: http://www.ivami.com/es/pruebas-geneticas-mutaciones-de-genes-
humanos- enfermedades-neoplasias-y-farmacogenetica/1935-pruebas-geneticas-deficiencia-
de- myd88-myd88-deficiency-gen-i-myd88.
12.Deguine J B. Genetic Home. [Online].; 2014 [cited 2017 11 26. Available from:
https://ghr.nlm.nih.gov/gene/MYD88#sourcesforpage .
13.LRRP. Mecanismos De Patogenia. 3rd ed. Mexico: SALVAT; 2004.
14.Peter Delves SMDBIRR. Fundamentos De La Inmunologia. 12th ed. Reino unido:
7. Panamericana; 2014.
15.Laboratorios A. MYD88 L265P Detección de mutaciones por PCR, cuantitativa.
[Online].; 2015. Available from: http://ltd.aruplab.com/Tests/Pdf/171.