PARTE 1

1. Respuesta Sistemica a la lesión
Dr.- Sergio Vasquez Ciriaco
Curso de postgrado en cirugía general UNAM/HRAEO
Abril 2020
PARTE 1

2. Respuesta Sistemica
a la lesión
Historia
Definición
Fases de la respuesta.
Mecanismos de
detección de la lesión.
Hospital Regional de Alta Especialidad
de Oaxaca

3. What’s going on
inside our body?

4. “Desequilibrio de los humores”
ANTECEDENTES HISTORICOS
4 humores: Bilis negra, bilis amarrilla, flema y sangre
130 – 216 a.C.

5. Morgagni
“Teoria de los organos
Afectados”
ANTECEDENTES HISTORICOS
El padre de la anatomia patologica.
Giambattista Morgagni
Siglo XVII

6. Xavier Bichat
“los orgános están formados por elementos llamados: téjidos
( tissues )
ANTECEDENTES HISTORICOS

7. Rudolf Virchow
“la unidad biológica mas simple
que muestra completas todas
las caracteristicas del proceso
que llamamos vida es la Célula”
Por tanto esa es la unidad que se
enferma , es el verdadero y
ultimo recinto de la
enfermedad.
ANTECEDENTES HISTORICOS

8. ANTECEDENTES HISTORICOS
1858 ………………………………… 1953

10. En 1942, Sir David Patton Cuthbertson
En 1953, Francis D Moore

11. 1953 Watson (29ª) Crick ( 33 a) ………… A LA FECHA TODO MOLECULAR
BIOLOGIA MOLECULAR EN CANCER ANTECEDENTES HISTORICOS

12. En resumen …..

13. Respuesta Sistemica a la lesión
Dr.- Sergio Vasquez Ciriaco
Curso de postgrado en cirugía general UNAM/HRAEO
>Abril 2020.

15. Dolor
Stress
Inflamación
Infección

16. Respuesta Sistemica a la
lesión
Al producirse una “agresión”, el organismo va a responder con una serie de eventos
neuroendocrinos y humorales para lograr un equilibrio (homeostasis)
La respuesta desencadenada se considera universal, porque no posee distinción ante los
estímulos que la desencadenan; estructural, porque mantiene una relación constante
entre sus elementos; y proporcional, porque lo es con respecto a la intensidad del
agente agresor.1
1. Hietbrink F, Koenderman L, Rijkers G. Trauma: the role of the innate immune system. World J Emerg Surg. 2006;1:15-21
DEFINICIÓN

17. Respuesta sistémica a la lesión y apoyo metabólico
La lesión traumática activa el sistema inmunitario innato para producir una respuesta
inflamatoria sistémica en un intento por limitar el daño y restablecer la homeostasis
Las características clínicas de la respuesta inflamatoria sistémica
mediada por la lesión, que se caracteriza
temperatura corporal, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria y
recuento de leucocitos.
son similares a las observadas con la infección

18. VS
falla orgánica múltiple
falla orgánica múltiple
Respuesta anti-
inflamatoria
contra-rreguladora

21. INJURY-ASSOCIATED SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE
The inflammatory response to injury or infection occurs as a
consequence of the local or systemic release of “pathogen-
associated” or “damage-associated” molecules, which use similar
signaling pathways to mobilize the necessary resources required for
the restoration of homeostasis

23. Damage-associated molecular patterns (DAMPs) and
their receptors.
<RECEPTORS TOLL>

24. Schematic representation of the systemic inflammatory
response syndrome (SIRS)
counterregulatory anti-
inflammatory response
syndrome
Minor host insults
result in a localized
inflammatory
response that is
transient
and in most cases
beneficial.
Major host insults,
may
lead to amplified
reactions, resulting
in systemic
inflammation….

25. ……remote organ damage, and multiple
organ failure in 30% of those who are
severely injured.

26. Endogenous damage-associated molecular patterns
(DAMPs) are produced following tissue and cellular
injury.
Pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)
These molecules interact with immune and
nonimmune cell receptors to initiate a “sterile”
systemic inflammatory response following severe
traumatic injury.
INJURY-ASSOCIATED SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE
Traumatic injury activates
a) the innate immune system to produce
a systemic proinflammatory response in an
attempt to limit
damage and to restore homeostasis
b) an antiinflammatory
response that may serve to modulate the
proinflammatory
phase and direct a return to homeostasis

27. Damage-associated molecular patterns (DAMPs) and
their receptors
DAMP MOLECULE PUTATIVE RECEPTOR(S)
HMGB1 TLRs (2,4,9), RAGE
Heat shock proteins TLR2, TLR4, CD40, CD14
S100 protein RAGE
Mitochondrial DNA TLR94
Hyaluronan TLR2, TLR4, CD4
Biglycan TLR2 and TLR4
Formyl peptides
(mitochondrial)
IL-1α
Formyl peptide receptor 1
IL-1 receptorHMGB1 = high-mobility group protein B1; IL = interleukin; RAGE =
receptor for advanced glycosylation end products; TLK = toll-like
receptor.
THE DETECTION OF CELLULAR INJURY

28. toll-like receptors (TLR2, TLR4, TLR9)
Damage-associated molecular patterns (DAMPs) and
their receptors

29. Damage-associated molecular
patterns (DAMPs) and
their receptors
—Se liberan en forma pasiva de
células necróticas/lesionadas o
—Se activan a partir de células
sometidas a tensión fisiológica por
sobrerregulación o sobreexpresión.
Activación de las
células
inmunitarias
innatas.
activación de las
células
presentadoras de
antígeno

30. Damage-associated
molecular
1.-Grupo de proteínas B1 de alta
movilidad.
2.- DAMP mitocondriales en la
respuesta inflamatoria mediada por
lesiones
3.-Moléculas de la matriz extracelular
actúan como DAMP.

31. - Liberación a la circulación en 30 min siguientes al
traumatismo.
MECANISMO DE ACCION:
- Secretado de manera activa por células inmunitarias
estimuladas por PAMP (p. ej., endotoxinas) o por
citocinas inflamatorias (IL1, FNT)
- Una vez fuera de la célula, HMGB1 interactúa con
sus receptores ya sea solo o en combinación con
moléculas de patógenos para activar la respuesta
High-Mobility Group Protein B1.
their receptors

32. FXS:
1.-The release of cytokines and
chemokines from macrophages/ monocytes
and dendritic cells.
2.-Neutrophil activation and chemotaxis.
3.- Alterations in epithelial barrier function,
includ ing increased permeability.
4.-Increased procoagulant activity on
platelet surfaces.
High-Mobility Group Protein B1.
their receptors

33. Damage-associated molecular
patterns (DAMPs) and
(TLR2, TLR4, TLR9 )
La unión de HMGB1 a TLR4
desencadena la liberación de citocinas
proin-flamatorias que median la
“conducta de enfermedad”.
Receptor para los productos terminales
de la glucosilación avanzada (RAGE)
Receptores CD24
High-Mobility Group Protein B1.
DAMP MOLECULE PUTATIVE RECEPTOR(S)
HMGB1 TLRs (2,4,9), RAGE
La unión de HMGB1 a TLR4 desencadena la liberación de
citocinas proin- flamatorias que median la “conducta de
enfermedad”.

34. células mieloides
células endoteliales y
somáticas
fiebre, pérdida de peso, disfunción de la barrera epitelial e incluso la muerte
correlación con la de gravedad de las lesiones (Injury Severity Score),con
activación del complemento y con en los mediadores inflamatorios circulante.

35. Damage-associated
molecular
1.-Grupo de proteínas B1 de alta
movilidad.
2.- DAMP mitocondriales en la
respuesta inflamatoria mediada por
lesiones
3.-Moléculas de la matriz extracelular
actúan como DAMP.

36. A Role for Mitochondrial DAMPs in the Injury-Mediated
Inflammatory Response

37. DNA mitocondrial (mtDNA) y de formil péptidos provenientes de mitocondrias
lesionadas o disfuncionales se han implicado en la activación del inflamasoma
de los macrófagos.
A Role for Mitochondrial DAMPs in the Injury-Mediated
Inflammatory Response

38. A Role for Mitochondrial DAMPs in the Injury-Mediated Inflammatory Response
El inflamasoma es un
complejo multiproteico
formado por la caspasa
1, PYCARD, una NALP
y una caspasa 5 u 11
Los inflamasomas están
constituidos por un receptor
NOD (NLR), un receptor de
AIM2) el ALR, la proteína tipo
punto asociada a apoptosis
(ASC) y la procaspasa-1

39. Mitochondrial proteins and/or DNA can act as DAMPs by triggering an
inflammatory response to necrosis and cellular stress.
Specifically, the release of mitochondrial DNA (mtDNA) and formyl peptides
from damaged or dysfunctional mitochondria has been implicated in
activation of the macrophage inflammasome.
( a cytosolic signaling complex that responds to cellular stress).
A Role for Mitochondrial DAMPs in the Injury-Mediated
Inflammatory Response
inducen un fenotipo inflamatorio potente en neutrófilos al incrementar la quimiotaxis

40. Damage-associated
molecular
1.-Grupo de proteínas B1 de alta
movilidad.
2.- DAMP mitocondriales en la
respuesta inflamatoria mediada por
lesiones
3.-Moléculas de la matriz extracelular
actúan como DAMP.

41. Extracellular Matrix Molecules Act as DAMPs
Proteoglycans, glycosaminoglycans,
glycoproteins such as fibronectin
Proteoglycans
(Biglycan)
To activate the intracellular
inflammasomes that trigger sterile
inflammation.
mediada por TLR2/4 mediada por el inflamasoma
Liberación de IL-1β

42. Damage-associated
molecular
1.-Grupo de proteínas B1 de alta
movilidad.
2.- DAMP mitocondriales en la
respuesta inflamatoria mediada por
lesiones
3.-Moléculas de la matriz extracelular
actúan como DAMP.
RECEPTORES

43. Receptores de reconocimiento de patrones (PRR)
Pattern Recognition Receptors
1.- TLR (receptor tipo Toll)
2.- Receptores de leptina (tipo C) dependiente de calcio (CLR).
3.- Receptores similares al gen inducible de ácido retinoico (RIG)-I (RLR)
4.- Dominio de unión de nucleótidos, proteínas que contienen repeticiones con
abundante leucina (NBD-LRR) (NLR; también conocidos como receptores
similares al dominio de unión de nucleótidos y de oligomerización [NOD]).

44. DAMPs Are Ligands for Pattern Recognition Receptors
The inflammatory response that occurs following traumatic
injury is similar to that observed with pathogen exposure.
The classes of receptors that are important for sensing damaged cells and
cell debris are part of the larger group of germline encoded pattern
recognition receptors (PRRs).

45. Receptores de reconocimiento de patrones (PRR)
Pattern Recognition Receptors

48. Nucleotide-Binding Oligomerization Domain-Like Receptor Family.
(NLRs)
TheNLRs are a large family of proteins composed of intracellular PRRs that sense both endogenous (DAMPs) and
exogenous (PAMPs) molecules to trigger innate immune activation.
Los NLR mejor identificados corresponden a la familia de NLR que
contienen dominios de pirina 3 (family pyrin domain-containing 3, NLRP3.
Forma un componente “sensitivo” fundamental de un
complejo multiproteínico, más grande, denominado
inflamasoma.

49. Los inflamasomas
NLRP3 desempeñan una
función central en la
regulación inmunitaria al
iniciar el procesamiento
dependiente de caspasa
1 y la secreción de las
proteínas
proinflamatorias IL-1β e
IL-18.

50. C-Type Lectin Receptors.
Los macrófagos y células dendríticas poseen receptores que detectan moléculas liberadas d
a) dendritic cell-NK lectin group receptor-1, DNGR-1)
b) los receptores de lectina tipo C inducibles por
macrófagos (Mincle

51. Soluble Pattern Recognition Molecules (PRM)
moléculas que comparten un modo de acción que se define por activación
del complemento, aglutinación, neutralización y opsonización
a)The Pentraxins: proteína C reactiva (CRP)
-como parte de la respuesta de proteínas de fase aguda
-Higado
- las concentraciones de PTX3 al momento de la hospitalización se
asociaron con la gravedad de la lesión, mientras que concentraciones
séricas elevadas de PTX3 24 h después de la hospitalización se correlacio-
naron con bajas probabilidades de supervivencia.

53. CENTRAL NERVOUS SYSTEM REGULATION OF INFLAMMATION IN RESPONSE TO INJURY
How does the CNS sense inflammation?
DAMPs and inflammatory molecules
via a leaky blood brain barrier
receptors located on the brain
endothelial cells to generate a
variety of proinflammatory
mediators

54. El estímulo inflamatorio en el SNC ocasiona cambios conductuales, como
incremento del sueño, letargo, reducción del apetito y la característica más
común de la infección, la fiebre.

55. Neuroendocrine Response to Injury
Two principle neuroendocrine pathways that orchestrate the host response
are:
1.- the hypothalamic- pituitary-adrenal (HPA) axis, which results in the
release of glucocorticoid hormones.
2.- The sympathetic nervous system, which results in release of the
catecholamines, epinephrine, and norepinephrine.
Sirve para incrementar la defensa inmunitaria
Sirve para movilizar con rapidez los sustratos necesarios para
satisfacer las necesidades energéticas y estructurales esenciales.

56. The Hypothalamic-Pituitary-
PVN( paraventricular )
Adrenal Axis
Corticotrophin-releasing
hormone (CRH)
Cortisol release.
TNF-α, IL-1β, IL-6,
and the type I IFNs
(IFN-α/β)
(ACTH) (zona fascicular)
acciones antiinflamatorias importantes

57. “Efecto anti- inflamatorio neto”
El cortisol desencadena muchas de sus
acciones a través de un receptor citosólico
(GR)
R liposoluble
varios mecanismos para modular la
transcripción genética proinflamatoria:
- Factores de transcripción
-Genes que participan en la producción de
citocinas proinflamatorias, factores de
crecimiento, moléculas de adhesión y
óxido nítrico .
-Factor de transcripción, NF-κB

58. El factor inhibidor de los
macrófagos modula la función del
cortisol.
el MIF puede funcionar para
contrarrestar la actividad
antiinflamatoria de los
glucocorticoides
modificar el MIF después de una lesión
()s MIF 0% supervivencia

59. Hormona de crecimiento, factor de crecimiento similar a la insulina y grelina.
síntesis de proteínas
la resistencia a la insulina
incrementar la movilización de reservas de grasa
Incremento de la síntesis hepática de factor de
crecimiento
similar a la insulina (IGF)-1
hormona liberadora de
GH
somatostatina.
tasa metabólica, la función de la mucosa intestinal y la pérdida de proteínas
En el hígado: IGF estimula la síntesis de proteínas y la gluconeogénesis
Tejido adiposo: incrementa la captación de glucosa en la utilización de los
lípidos
Músculo estriado media la captación de glucosa y la síntesis de proteínas.

60. Hormona de crecimiento, factor de crecimiento similar a la insulina y grelina.
La ( )elevada de GH fue un factor
pronóstico independiente de la
mortalidad, junto con las calificaciones
de APACHE II/SAPS II.
En niños con quemaduras graves
mejoría notable en el crecimiento y la
masa corporal magra,
se atenuó estado del
hipermetabolismo.
Administración de GH humana recombinante exógena
(rhGH)

61. La grelina es un ligando natural para el receptor
secretagogo de GH 1a (GHS-R1a)
(estimulante del apetito que es secretado por el
estómago)
fxs: Favorecer la secreción de GH y participa en la
homeostasis de la glucosa, metabolismo de los
lípidos y función inmunitaria.
“vía antiinflamatoria colinérgica”
las concentraciones elevadas de grelina fueron
factores pronósticos positivos de supervivencia
Hormona de crecimiento, factor de crecimiento similar a la insulina y grelina.

62. Participación de las catecolaminas en la inflamación después de la lesión
La activación del sistema nervioso
simpático por lesiones ocasiona la
secreción de ACh de fibras
simpáticas preganglionares que
inervan la médula suprarrenal
neurona posganglionar
modificada
adrenalina/nora
drenalina
respuesta a la tensión fisiológica e hipoxia de los tejidos por el factor inducible
por la hipoxia 1α (HIF1A).

63. Participación de las catecolaminas en la inflamación después de la lesión
1.-incremento de la frecuencia
cardiaca
2.- contractilidad miocárdica,
velocidad de conducción presión
arterial;
3.-distribución del flujo sanguíneo
hacia el músculo estriado,
4.-incremento del metabolismo
celular en todo el organismo:
movilización de la glucosa del
hígado a través de glucogenólisis,
gluconeogénesis, lipólisis y
cetogénesis.
5.-inhibe la producción de TNF-α in
vivo , IL1,IL2e incrementa la
producción de IL-10
6.-la regulación innata de citocinas
proinflamatorias
conservar la homeostasis de los aparatos y
sistemas, incluido el sistema inmunitario innato.

64. Aldosterona.
es un mineralocorticoide liberado en la zona glomerular de la
corteza suprarrenal.
Se une al receptor de mineralocorticoides (MR) de las células
principales en los túbulos colectores del riñón.
Estimulan la expresión de los genes que participan en la
reabsorción de sodio y excreción de potasio para regular el
volumen extracelular y la presión arterial.
contribuye a la resistencia a la insulina
inhibe la activación de NF-κB mediada por citocina

65. Respuesta Sistemica a la lesión
Dr.- Sergio Vasquez Ciriaco
Curso de postgrado en cirugía general UNAM/HRAEO
Abril 2020

67. CARCINOGENESIS
Es un proceso que ocurre en varios pasos, durante los cuales las celulas
afectadas
van acumulando cambios geneticos, que finalmente las conducen a la
expresion
De un fenotipo maligno.
Los factores que provocan tales cambios son multiples:
- Vicnulados al estilo de vida ( tabaquismo, dieta)
- Antecedentes familiares y factores hereditarios.
- Infecciones cronicas
- Exposición a agentes químicos o físicos.