El complejo principal de histocompatibilidad (MHC) es una región densa del genoma que desempeña un papel clave en las respuestas inmunes. Incluye los altamente polimórficos genes HLA que presentan péptidos a las células T. Las moléculas MHC de clase I presentan antígenos intracelulares a células T citotóxicas, mientras que las moléculas MHC de clase II presentan antígenos extracelulares a células T helper. Las variaciones en los genes MHC están asociadas con la suscept
Material de apoyo, modulo psicologia de la personalidad
MHCI: IMPLICACIONES INMUNOLÓGICAS
1. 1
El principal complejo de
histocompatibilidad (MHC) es un segmento
de ADN de aproximadamente cuatro
megabases en el brazo corto del cromosoma
6. Es una región genómica densa que
incluye muchos genes implicados en la
respuesta inmune, ya sea innata o
adaptativa. Se ha determinado que es la
única región en el genoma completo, de
tamaño equivalente, que incluye la mayor
cantidad de polimorfismos de un solo
nucleótido (SNP) asociados con cerca de
500 rasgos y / o enfermedades («Загрузка
статьи», s. f.). Incluye los genes del
antígeno leucocitario humano (HLA) que
desempeñan un papel clave en las
respuestas inmunes adaptativas específicas
del antígeno. Estos genes son
extremadamente polimórficos, de hecho,
los más polimórficos en el genoma humano.
La organización genómica del MHC es
muy compleja y, a pesar de los avances
tecnológicos recientes que utilizan las
tecnologías de secuenciación de próxima
generación, sigue siendo la parte menos
caracterizada del genoma (Rius et al.,
2018). Está marcado por un alto grado de
desequilibrio de ligamiento, muy
probablemente reflejando la
interconectividad funcional de muchos
genes incluidos en esta región. Muchos de
los genes del MHC desempeñan un papel
importante en una serie de entornos
clínicos. Estos incluyen el trasplante, la
autoinmunidad, el cáncer, el desarrollo de
vacunas y la farmacogenómica.
El MHC fue descubierta originalmente
como el locus principal responsable del
rechazo de injertos, que codifica moléculas
altamente polimórficas de clase I y clase II
que presentan péptidos a las células T. El
trasplante se entiende ahora como un
epifenómeno en los vertebrados, con la
verdadera función de las moléculas del
MHC para presentar péptidos derivados de
patógenos infecciosos y tumores, con
polimorfismo del MHC impulsado por una
carrera de brazos moleculares con
patógenos. Los genes de clase I se
encuentran en una región de clase I
separada por recombinación de los genes de
clase II en la región de clase II, ambas
regiones contienen muchos otros tipos de
genes (Benedek, Vandenbark, Alkayed, &
Offner, 2017). En los mamíferos, una
región de clase III contiene componentes de
la cascada del complemento y citoquinas de
la familia de la necrosis tumoral, junto con
una variedad de otros genes inmunes y no
inmunes (Schmidt & Lill, 2018). Fuera del
MHC que determina el rechazo del injerto
son las regiones de clase I extendida y
extendida de clase II que incluyen muchos
genes importantes y familias de genes. El
MHC está organizado de forma algo
diferente en diferentes vertebrados no
mamíferos, con algunos efectos profundos
en la función (Kaufman, 2016). Los
estudios genéticos muestran que los
UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ
Escuela de Medicina
Salud e infección Inmunología Virología y Micología
COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC):
IMPLICACIONES INMUNOLÓGICAS
Autor: Darlyn Josue Dueñas Molina
Tutor: Cañarte. A. Jorge
2. 2
diversos genes dentro del MHC están
involucrados en la resistencia y la
susceptibilidad a las enfermedades de
fisiología, autoinmunidad, alergia e
infección, así como en la reproducción y el
trasplante.
El MHC presenta péptidos a las células T
que conducen al inicio de una respuesta
inmune adaptativa en muchas condiciones
patológicas, como la autoinmunidad, el
cáncer y durante las infecciones. Mientras
que las moléculas de MHC de clase I
generalmente presentan péptidos para ser
reconocidos por el receptor de células T de
células CD8 + T, las moléculas de MHC de
clase II muestran péptidos para CD4
+Células T Aunque los principios de carga
y presentación de péptidos son similares
para ambas moléculas, sus diferentes
fuentes de péptidos requieren que sigan
diferentes rutas de transporte y mecanismos
de carga de péptidos para su presentación
(Jongsma, Guarda, & Spaapen, 2017). Las
moléculas MHC de clase I, en complejo con
β-2-Microglobulina (β2M), se cargan con
péptidos endógenos generados por el
proteosoma e importados en el RE por el
transportador heterodimérico TAP1 /
TAP2. Por el contrario, el surco peptídico
MHC de clase II está bloqueado en el RE
por la cadena invariante (Ii) y solo está
disponible en el compartimento de carga
MIIC (MHC clase II), que está conectado al
endocítico. (Bjorkman, 2016) Vía que
también contiene péptidos derivados
exógenamente. Otra diferencia entre las
moléculas MHC clase I y MHC clase II es
su patrón de expresión. Las moléculas de
MHC de clase I se expresan de manera
ubicua mientras que las moléculas de MHC
de clase II se expresan en células
presentadoras de antígeno especializadas
(APC) como células dendríticas , células B
y macrófagos y en varios tipos de células en
condiciones inflamadas (Ostrov et al.,
2018).
MHC I: Las moléculas de MHC de clase I
presentan antígenos peptídicos derivados
de proteínas intracelulares a receptores de
células T en linfocitos T citotóxicos. Las
propiedades de reconocimiento dual de los
receptores de células T; es decir, el
reconocimiento tanto del antígeno como de
la proteína MHC no se entendió hasta que
se resolvieron las estructuras
tridimensionales de las moléculas del MHC
de clase I (Huang & Davis, 2017). Las
estructuras revelaron que los residuos
polimórficos que distinguen a los alelos
MHC se concentran en un surco dentro de
los dos dominios distal a la membrana (α1
y α2), que juntos forman una plataforma de
hoja β coronada por dos largas α-hélices. El
surco entre las dos hélices es el sitio de
unión para los péptidos antigénicos, y tanto
los péptidos propios como los no propios
están unidos (Haag, Pos, Pyrdol, Dougan,
& Wucherpfennig, 2017). Los residuos que
apuntan hacia afuera de un péptido unido
son interrogados por un receptor de células
T junto con regiones accesibles en la
superficie de las dos hélices, lo que explica
el reconocimiento de antígeno restringido
por MHC por las células T. Pueden
producirse trastornos autoinmunes cuando
un receptor de células T que se supone que
reconoce un péptido extraño unido a una
molécula de MHC reacciona de forma
cruzada con un péptido propio unido a esa
molécula de MHC.
Los genes no clásicos de MHC de clase I en
humanos incluyen HLA-E, -F y -G; Hfe
(HLA-H); CD1; MR1 (relacionado con
MHC clase I); y MIC (secuencia
relacionada con el polipéptido MHC de
clase I). Además de su papel en la
inmunidad innata, la evidencia emergente
indica que algunas de estas moléculas
también son importantes en la respuesta
3. 3
adaptativa a los patógenos invasores.
Mientras que algunas moléculas de clase I
no clásicas interactúan con receptores de
células T, otras se unen a receptores de
células asesinas naturales y la presentación
de ligandos no se limita al antígeno
peptídico. Para aquellas moléculas HLA no
clásicas que se unen a los péptidos, la
característica más llamativa de su repertorio
es la gran diversidad reducida de sus
ligandos. Mientras que algunas moléculas
de clase I no clásicas interactúan con
receptores de células T, otras se unen a
receptores de células asesinas naturales y la
presentación de ligandos no se limita al
antígeno peptídico. Para aquellas moléculas
HLA no clásicas que se unen a los péptidos,
la característica más llamativa de su
repertorio es la gran diversidad reducida de
sus ligandos (Dudek & Purcell, 2016).
MHC-I promueve la apoptosis de
interneuronas gabaérgicas en el cuerno
dorsal espinal y contribuye al dolor óseo
inducido por cáncer
Estudios recientes demuestran que la
disminución de las interneuronas
inhibitorias, especialmente las
interneuronas gabaérgicas en la médula
espinal, puede provocar la generación de
dolor crónico. También se ha informado
que la expresión neuronal de MHC-I hace
que las neuronas sean vulnerables a las
células T citotóxicas CD8 + y finalmente
conducen a la apoptosis de las neuronas en
una variedad de trastornos neurológicos.
Sin embargo, no se sabe si el MHC-I podría
inducir la apoptosis de las interneuronas
gabaérgicas en la médula espinal y
contribuir al desarrollo de CIBP. Se
investigaron los roles de MHC-I y los
mecanismos subyacentes en CIBP en un
modelo de rata. Los resultados mostraron
que el aumento de la expresión de MHC-I
en interneuronas gabaérgicas podría reducir
las interneuronas gabaérgicas al inducir su
apoptosis en el cuerno dorsal espinal de las
ratas portadoras de tumores. El
pretratamiento de MHC-I RNAi-lentivirus
podría prevenir la apoptosis de las
interneuronas gabaérgicas y, por lo tanto,
aliviar la alodinia mecánica inducida por la
inyección intratibial de células tumorales
(Fu et al., 2016).
MHC II: MHC clase II regula la
activación, proliferación y diferenciación
de células B durante la interacción análoga
de linfocitos Tde célula B. Esto es, en parte,
debido a la MHC de clase II de señalización
en las células B. La activación de MHC
Clase II en células B humanas o células B
murinas "cebadas" conduce a la
fosforilación de tirosina, movilización de
calcio, AKT, ERK, activación de JNK.
Además, la reticulación de MHC clase II
con anticuerpos monoclonalesmata células
B humanas malignas. Varios anticuerpos
monoclonales anti-HLA-DR / MHC clase II
humanizados ingresaron en ensayos
clínicos para linfoma / leucemia y
melanomas que expresan MHC clase II.
Mecánicamente, el MHC clase II está
asociado a una gran cantidad de proteínas
transmembrana, incluidas las proteínas de
señalización específicas de células B
CD79a / b, CD19 y un grupo de cuatro
proteínas transmembrana que incluyen
tetraspanina la proteína apoptótica MPYS /
STING. Además, las señales MHC de clase
II están compartimentadas en los
microdominios enriquecidos con
tetraspanina (Germana, Fryer, Junius,
Turka, & LeGuern, 2017).
Las moléculas MHC de clase II (MHC-II)
funcionan uniendo péptidos derivados de
proteínas propias o extrañas y expresando
estos péptidos en la superficie de las células
presentadoras de antígenos (APC) para el
reconocimiento por las células T CD4. Se
sabe que MHC-II existe en grupos en la
superficie de APCs, y una variedad de
4. 4
estudios bioquímicos y funcionales han
sugerido que estos grupos representan el
MHC-II asociado a microdominios de balsa
lipídica.
Se ha demostrado que los constructos
parciales de MHC de clase II previenen y /
o revierten los signos clínicos de diversas
enfermedades inflamatorias, como la
encefalomielitis autoinmune experimental.,
artritis inducida por colágeno y uveítis
autoinmune experimental, al reducir el
número y la frecuencia de células activadas
en el SNC dañado. Se indagó el uso de
construcciones parciales de MHC de clase
II como un nuevo tratamiento para el
accidente cerebrovascular isquémico
(Sadasivam, Noel, Lee, Rabb, & Hamad,
2017). Se ha demostrado que estos
constructos reducen el volumen de infarto y
el déficit neurológico en diversos modelos
de isquemia cerebral en ratones adultos
jóvenes y machos y hembras envejecidos.
Además, se demostró que los constructos
parciales del MHC de clase II revertían la
atrofia esplénica asociada a la apoplejía y
promovían un fenotipo de macrófago /
microglía M2 protector, en el sistema
nervioso central, que contribuye a la
reparación y recuperación del tejido
después del accidente cerebrovascular.
Deficiencia MHC clase II
La deficiencia de MHC II es un síndrome
de inmunodeficiencia primaria autosómico
recesivo raro con mayor susceptibilidad a
infecciones respiratorias y
gastrointestinales, retraso del crecimiento y
mortalidad temprana. Este síndrome es
causado por mutaciones en los reguladores
de transcripción del gen MHC II y da como
resultado el desarrollo de linfocitos ciegos
debido a la falta de moléculas indicadoras
de MHC II. A pesar de la homogeneidad de
las manifestaciones clínicas de los
pacientes con deficiencia de MHC II, los
defectos genéticos que subyacen a esta
enfermedad son heterogéneos (Farrokhi et
al., 2018).
Conclusiones
El MHC desempeña un papel
importante en una serie de entornos
clínicos. Estos incluyen el
trasplante, la autoinmunidad, el
cáncer, el desarrollo de vacunas y la
farmacogenómica.
Estudios recientes han demostrado
que MHC-I promueve la apoptosis
de interneuronas gabaérgicas en el
cuerno dorsal espinal y contribuye
al dolor óseo inducido por cáncer.
Se demostró que los constructos
parciales del MHC de clase II
revertían la atrofia esplénica
asociada a la apoplejía.
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