2. Artritis reumatoide
Definición :
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad auto
inmunitaria sistémica caracterizada por sinovitis y destrucción
progresiva del cartílago articular y hueso subyacente, junto
con diversas manifestaciones extra articulares.
El proceso inflamatorio esta mediado por citosinas, factores de
crecimiento y quimiocinas.
Actividad
angiogenica
Hiperplasia
sinovial
Infiltracion
de linfocitos
B y T
3. Los sinoviocitos proliferan creando tejido
de degranulación que invade tejidos.
Se crean autoantigenos principalmente
implicados por proteinas citrulinadas
Modificaciones en el plegamiento de
proteinas
Exposicion a neoepitopos
Generacion de anticuerpos
4. Las celulas T se estimulan por
CD80/86 y CD28
Junto con TNFa e IL1
Un antoagonista competitico de IL-
1R1 aparece en el liquido sinovial con
las personas enfermas
7. Tratamiento Farmacologico
AINE FAME
(Farmacos modificadores de la enfermedad)
GLUCOCORTICOIDES
• Indometacina
• Diclofenaco
• Naproxeno
Primera Linea:
• Metrotrexato
• Leflunomida
• Sulfasalazina
• Hidrocloroquina
Segunda Linea:
• Infliximab
• Adalimumab
• Golimumab
• Certolizumab pegol
• Etanercept
• Abatacept
• Rituximab
• Tocilizumab
• Anakinra
• Metilprednisolona
8. AINES • Indometacina
• Diclofenaco
• Naproxeno
Uso terapeutico:
Alivio asintomático
Dismunuye la rigidez matutina
No modifican el desarrollo de la
enfermedad
Se utiliza al principio de la
enfermedad
10. Metotrexato
Inhibidor de la reduccion de
acido folico a tetrahidrofolico
Reacciones adversas:
• Alopecias
• Estomatitis
• Intolerancia gastrointestinal
• Neumonitis
Farmacocinetica:
VO IV IM
Biodisponibilidad 60%-80%
No atraviesa barrera
hematoencefalica
Eliminacion renal
11. Acumulacion en celulas de
poliglutamatos
5-aminoimidazol-4-
carbamida ribonucleotida
tranformilasa
Î Adenosina
Apoptosis de linfocitos activados
• TNF
• IFN-Y
• IL-6
• IL-8
• IL-12
• IL6
• IL-10
Inhibidor del IL-1r
Rediccion de la COX-2
12. Leflunomida
Derivado imidazolico
Metabolito activo : Teriflunomida
Inhibe la sintesis de pirimidinas impidiendo la
expansion clonal de linfocitos T activados
No preduce depression de la medulla osea
Adversos:
Diarrea
Nausea
Vómito
Alopecia reversible
Leucopenia
13. Combinacion de ácido 5-
aminosalicilico y una
sulfonamide
Utilizado en la colitis ulcerosa
Tratamiendo de la terapia triple
de artritis reumatoide
Sulfasalazina
14. Mecanismo de accion
Desconocido
• Inhibe la sintesis de purinas
• Inhibe NFK-B
• Inmunosupresor
• Antiinflamario
Farmacocinetica
Absorcion;
Hepatica (20-25% en intestine)
Sulfapirina , metabolito activo
Distribucion:
Buena distribucion en tejidos corporals
Se une 99% a proteina
Atraviesan barreras
Eliminacion
7.6Hrs de vida media
15. Adversos
• Nausea
• Cefalea
• Anorexia
• Reduce la accion de la Digoxina
Cambios en el metabolismo
hepatico de anticoagulantes orales
• El Fe+ y Ca+ retraasan su absorcion
• Reduce concentraciones de
ciclosporina
Interacciones
20. Estrategia mas eficaz para el tratamiento de la artritis reumatoide
Baja toxicidad
Utilizada en casos donde no funcionen los de primera linea
Los podemos divider en
◦ -Anti TFN-a
-etanercept
-Infliximab
-Golimumab
-Certolizumab pegol
◦ -No anti TNF-a
◦ -Abatacept
◦ -Rituximab
◦ -Tocilizuman
21. Entanercept:
Proteina de fusion de 2 dominios del TNFR2 y
Fc Ig-G
Infliximab:
Primer Anti-TNF
25%murina 75%humana
Se fija a las formas solubles y membranales de
TNF-a
Adalimumab y golimumab
Anticuerpo monoclonal IgG
Anti-TNF-a
Bloquean la interaccion de TNF-a a los
receptors TNFR1 y TNFR2
Certolizumab pegol
Proucido por e.coli
Fragmento Fab anti –TNF-a
Via subcutanea
22.
23. Advesos
Aumento de Infecciones
Neumonia principalmente
Aumentan tuberculosis por rupture del granuloma
Aumento en infeccion de Legionella , Listeria, Salmonella , neocardia
No se recomienda la inmunizacion por VHZ
Contraindicado en personas con insuficiencia cardiac congestiva III/IV
Efecto carcinogenico
24. Abatecept:
Preteina de fusion recombinante
Dominio extracellular CTLA41
Bloquea la coestimulacion de cellulas T
por CD-28/CD80/CD86
Activa linfocitos CD$ produciendo IL-2
25. Rutiximab:
Anticuerpo quimerico
Fija a CD-20
Tocilizumab
Anticuerpo humanizado contra IL-6r
Actua sobre osteoclastos, celulas ByT y
madre hematopoyeticas
27. Farmacocinetica
Se administran IV o SC
Difusion a los tejidos limirada
Volumen de distribucion cercanos al
plasma
Se metaboliza en tejidos
Se elimina por proteolisis hepatica
Las citocinas son proteínas o glucoproteínas de bajo peso molecular (< 30 kD) con vidamedia corta, producidas principalmente por las células del sistema inmunológico, así como también por determinadas células de otros tejidos, y son mediadores fundamentales de la transmisión de senales intercelulares.
mplicadas en la perpetuación de la inflamación crónica en la AR3. Los fibroblastos sinoviales son inicialmente activados por el microambiente local y posteriormente adquieren un fenotipo seudomaligno con regulación al alta de oncogenes, inhibición de la apoptosis y secreción de citocinas, quimiocinas, metaloproteinasas de la matriz y catepsinas, que median el proceso inflamatorio crónico y catalizan la destrucción articular
El TNF- es un estímulo importante para las células productoras de mediadores inflamatorios (citocinas, metaloproteinasas, óxido nítrico, prostaglandina E2, etc.), mientras que la IL-1 media la destrucción de cartílago y hueso (a través de la secreción de metaloproteinasas, disminución de la síntesis de glucosaminoglucanos, etc.)7.
El metotrexato es un análogo de los folatos, capaz de inhibir la dihidrofolato reductasa, enzima implicada en la síntesis de novo de purinas y pirimidinas, necesarias para la formación de ADN y ARN que se requieren para la proliferación celular. Inicialmente, este fármaco se empleó pensando en su utilidad como antiproliferativo. Sin embargo, hay datos que no apoyan que éste sea su mecanismo de acción en la AR, como son: su eficacia a dosis más bajas que las empleadas en oncología, la rápida respuesta clínica y analítica tras su administración así como la ausencia de proliferación evidente de linfocitos en la sinovial reumatoide.
Actualmente se sabe que el metotrexato se acumula rápidamente en el interior de las células en forma de poliglutamatos, que tienen una alta afinidad por la 5-aminoimidazol-4-carboxiamida ribonucleótida (AICAR) transformilasa13. La inhibición de este sistema enzimático conduce a un aumento en la liberación de adenosina a la sangre14 (fig. 5). La adenosina interacciona con sus receptores específicos en células del sistema inmune, receptores tipo A2 y A315, desencadenando una respuesta inhibitoria, cuyas consecuencias son apoptosis de linfocitos activados16 y disminución de la producción de TNF, IFN- g , IL-6, IL-8 e IL-1217, así como aumento de la liberación de IL-6, IL-10 y del antagonista del receptor de IL-118 (fig. 1). Otras consecuencias de su acción son la inhibición de la migración de leucocitos (fig. 2), la reducción de la actividad COX-219 y la disminución en la producción de metaloproteasas20.
Actualmente se sabe que el metotrexato se acumula rápidamente en el interior de las células en forma de poliglutamatos, que tienen una alta afinidad por la 5-aminoimidazol-4-carboxiamida ribonucleótida (AICAR) transformilasa13. La inhibición de este sistema enzimático conduce a un aumento en la liberación de adenosina a la sangre14 (fig. 5). La adenosina interacciona con sus receptores específicos en células del sistema inmune, receptores tipo A2 y A315, desencadenando una respuesta inhibitoria, cuyas consecuencias son apoptosis de linfocitos activados16 y disminución de la producción de TNF, IFN- g , IL-6, IL-8 e IL-1217, así como aumento de la liberación de IL-6, IL-10 y del antagonista del receptor de IL-118 (fig. 1). Otras consecuencias de su acción son la inhibición de la migración de leucocitos (fig. 2), la reducción de la actividad COX-219 y la disminución en la producción de metaloproteasas20.
Absorción.-
Entre un 10% y un 15% de la dosis de Sulfasalazina se absorbe en el intestino delgado; y una parte de la dosis absorbida se excreta, vía biliar, en el intestino. El resto llega intacto al colon, donde el enlace “azo” (N=N) se rompe por la flora intestinal para formar sulfapiridina y 5-aminosalicílico (mesalamina). De estos dos metabolitos, la sulfapiridina se absorbe rápidamente a la circulación, mientras la mesalamina (5-aminosalicílico) apenas se absorbe desde el colon.
Las concentraciones séricas medias de sulfapirina (y sus metabolitos) son mayores en personas con fenotipo “acetilador lento” que en los “acetiladores rápidos”. En un estudio de pacientes con colitis a los que se administraron dosis de entre 3g y 6g diarios, las concentraciones plasmáticas de Sulfasalazina, sulfapiridina y mesalamina (valores promedio) en el grupo de “acetiladores-rápidos” fueron 17,6mcg/ml, 31mcg/ml, y 1mcg/ml, respectivamente; y en el grupo de “acetiladores-lentos” fueron 18,7mcg/ml, 53,7mcg/ml, y 1mcg/ml, respectivamente.
Las concentraciones de sulfapirina > 50mcg/ml correlacionan bien con efectos adversos; en tanto que las concentraciones de sulfapirina en el rango [20↔50]mcg/ml, correlacionan bien con el grado de mejoría clínica.
Distribución.-
La sulfapirina (uno de los dos metabolitos de sulfasalazina) distribuye muy bien en tejidos corporales.
El Volumen Aparente de Distribución en el estado de equilibrio (VD,SS) es de 7,5L (dato obtenido de experimentos en que se inyectaba Sulfasalazina por vía intravenosa).
Sulfapirina (uno de los metabolitos de la Sulfasalazina) alcanza concentraciones en la leche materna que están entre el 30% y el 60% de las concentraciones en suero.
Sulfasalazina, sulfapiridina (y sus metabolitos), 5-aminosalicílico y sus correspondientes derivados acetilados, atraviesan la barrera placentaria.
La unión a proteínas del plasma (fundamentalmente albúmina) es de 99% (Sulfasalazina), 70% (sulfapiridina) y 90% (acetilsulfapiridina).
Eliminación.-
La vida plasmática media (T½) de Sulfasalazina es 5,7 horas (tras la administración de una dosis única); y de 7,6 horas (siguiendo la administración de dosis múltiples).
La vida plasmática media (T½) de sulfapirina (uno de los metabolitos de Sulfasalazina) es de 8,4 horas (tras una dosis única); y de 10,4 horas (siguiendo dosis múltiples).
El metabolismo de la sulfapirina es, secuencialmente, el siguiente:
1) Acetilación.
2) Glucuronidación (conjugación con ácido glucurónico)
La velocidad de metabolización de la sulfapirina depende del fenotipo “acetilador” del paciente (lento o rápido); y las T½ varían de 10,4 horas (fenotipo “acetilador” rápido), a 14,8 horas (fenotipo “acetilador” lento).
La sulfapirina también puede metabolizarse a “5-hidroxi-sulfapirina” y “N-acetil-5-hidroxi-sulfapirina”.
Una mínima proporción de ácido 5-aminosalicílico (mesalamina) se absorbe, acetilándose en hígado e intestino, y excretándose de modo preferencial con las heces.
Todas las vidas plasmáticas medias antes indicadas se incrementan cuando Sulfasalazina se administra a pacientes geriátricos con artritis reumatoide.
El aclaramiento total de Sulfasalazina es de 17ml/minuto; un 37% del cual es el aclaramiento renal
Excreción.-
Una gran parte de la dosis de Sulfasalazina se excreta en orina: en forma de fármaco inalterado ≈ 15%; sulfapirina y sus metabolitos ≈ 60%; ácido 5-aminosalicílico ≈ [20%↔33%].
Un estudio ha mostrado que cuánto mayor es la mejoría, mayor es la excreción de sulfapirina (y sus metabolitos).
La excreción renal es relativamente dependiente del tiempo de tránsito y de la flora intestinal.
El abatacept bloquea la coestimulación
de los linfocitos T CD4* por las células presentadoras de antígenos a través de la inhibición de la interacción CD28-CD80/CD86 (1). En un
contexto inmunológico de reconocimiento de antígeno, la interacción CD28-CD80/86 activa los linfocitos T CD4* auxiliares produciendo la secreción de
IL-2 y la expansión clonal (2). El abatacept actúa emulando la desactivación de la respuesta inmune regulada por CTLA-4 (3). CD3, CD4, CD20, CD80,
CD86: antígenos de superficie; MAC: «Membrane Attack Complex», complejo de proteínas que forman un poro de ataque en la membrana plasmática
provocando la lisis y muerte celular; MHCII: complejo mayor de histocompatibilidad de clase II; CTLA-4: «cytotoxic T-lymphocyte antigen 4»