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Sepsis por hongos
Dr. Ricardo Rabagliati B
Departamento de Enfermedades Infecciosas del Adulto
Escuela de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile
Abril 2019

IFI: Epidemiología
• IFI contribuyen morbilidad y mortalidad de pacientes críticos.
• Tipos de IFI depende de
– Tipo de paciente
– Foco de infección
– Epidemiología centro
– Herramientas diagnosticas disponibles
• Agentes
– Candida spp.
– Aspergillus spp.
– Mucor
– Fusarium spp.
– Scedosporium spp.
– Trichosporum spp.

IFI: Epidemiología
• Diferentes pacientes: Diferentes agentes de IFI
– Críticos
• Candida spp.
• Aspergillus spp.
– Hemato-oncológicos
• Candida spp.
• Mucor, Fusarium spp, Scedosporium spp.
– Trasplantados órganos sólidos y Usuarios de inmunosupresores
• Candida spp. y Aspergillus spp.
• Cryptococcus spp.
– VIH
• Candida spp.

IFI: Epidemiología
– Críticos
• Candida spp., Candida spp. Candida spp., Candida spp., Candida spp.
• Aspergillus spp.,
• Candida spp.
• Cryptococcus spp
– VIH
• Candida spp.

IFI: Epidemiología
– Críticos
• Candida spp.,
• Aspergillus spp., Aspergillus spp., Aspergillus spp., Aspergillus spp.
• Candida spp.
• Cryptococcus spp
– VIH
• Candida spp.

Sepsis por hongos
• Candidiasis
– Epidemiología
– Factores de Riesgo
– Estrategias diagnósticas
– Estrategias terapéuticas
• Aspergilosis
– Infección emergente

Candidiasis
• Hongo levaduriforme
• Es parte de la flora de piel, intestino y genital
• > 200 especies
• Solo 10% producen enfermedad
– C. albicans
– C. glabrata
– C. krusei
– C. parapsilosis
– C. tropicalis

Candidiasis: Epidemiología
• Candidemia y Candidiasis invasora en aumento en el
ámbito hospitalario
• 4ª causa de hemocultivos +
– UCI 10% hemocultivos
– Médico-qx 8% hemocultivos
• Incidencia de candidemia
– 15.8/10,000 paciente-día en UCI
– 0.69/10,000 paciente-día en servicios qx
– 0.15/10,000 paciente-día en servicios médicos
• Mortalidad
– Cruda 60% (5-71%)
– Atribuible 50% vs 15-25%

Epidemiología
• Candidemia
– Incidencia en aumento.
Bouza E. Int J Antimicrob Agents 2008; 32 (S2): S87-91

Epidemiología
Wisplinghoff, H; et al, Clin Infect 2004;39:309–17

Epidemiología: hemocultivos+ UC
Agente Nº %
1º E coli 117 26,0
2º S coagulasa negativo 93 20,7
3º
Enterococcus sp 36 8,0
S aureus 36 8,0
4º Klebsiella sp 35 7,8
5º
Pseudomonas sp 26 5,8
Streptococcus sp 26 5,8
6º Candida spp 24 5,3
7º S pneumoniae 21 4,7
8º Enterobacter sp 16 3,6
9º Proteus sp 12 2,7
10º Serratia sp 8 1,8

Epidemiología
• Candida albicans
• Candida no-albicans
– C. tropicalis
– C. parapsilosis
– C. glabrata
– C. guillermondii
– C. krusei
– C. lusitaneae
– C. dublinensis
• ¿Cuál predomina?

Candida albicans vs. No-albicans
Nucci M et al. PLoS One. 2013; 8:

Epidemiología Chile
Santolaya ME & Rabagliati R. PLoS One. 2019; 14: e0212924

Epidemiología HCUC
Siri L, Rabagliati R Rev Chilena Infectol. 2017; 34: 19-26

Susceptibilidad Candida spp.
Pappas G, Clin Infect Dis 2009; 48:503–35

Susceptibilidad a equinocandinas
Pfaller MA, J Clin Microb 2008; 46: 150–6

Emergencia de Resistencia a
equinocandinas
• Resistencia equinocandinas en general es < 3%
• C. parapsilosis
– Equinocandinas presentan CIM mas elevadas que para otras
especies de Candida
• Tópico en evolución
• Se pueden usar equinocandinas en su tratamiento
• C. glabrata Resistente a equinocandinas
• 8-9,3% estudio SENTRY
• > 13% Duke Medical center
– Mutación FKS que codifica subunidades de la glucano sintetasa
lleva a resistencia
– 36% Resistencia conjunta a Fluconazol
Perlin DS. Clin Infect Dis
2015;61(S6):S612–7
Fernandez Ruiz M et al. Clin Infect Dis
2014;58(10):1413–21

C. albicans vs. no-albicans
■ Incremento de C no-albicans
❑ Uso previo de fluconazol
Marr K et al, J Infect Dis 2000;181:309-16

Epidemiología: la amenaza de C. auris
• IAAS que emerge 2009 en Japón
• Ha sido descrita en Venezuela, India, Pakistan, Sudáfrica
• Resistente a
– Fluconazol 93%
– Anfotericina 35%
– Equinocandinas 7%
– A 2 antifúngicos 41%
– A 3 antifúngicos 2%
• Mortalidad 59%
Lockhart SR et al. Clin Infect Dis
2017;64(2):134–40

Factores de Riesgo
– Cirugía abdominal
– Catéteres intravasculares
– Falla renal aguda
– Nutrición parenteral
– Antibióticos de amplio espectro
– Estadía prolongada en UCI
– Uso de esteroides
– Cáncer en quimioterapia
– Neutropenia
– Colonización por Candida spp.
– Trasplante de órganos sólidos: intestino>hígado> renal
Blumberg HM, Clin Inf Dis 2001; 33: 177-86
Wey SB, Arch Intern Med 1989; 149: 2349-53

Candidiasis: Estrategias diagnósticas
• Clínica inespecífica
– Fiebre
– SRIS
– Sepsis
• Lesiones cutáneas
• Lesiones retinianas
• Uso de factores de riesgo para identificar pacientes
• Laboratorio
– Hemocultivos
– Marcadores
– RCP

Candidiasis: Clínica
• Candidiasis invasora
– infección en cavidades estériles
• Candidemia
– infección de torrente sanguíneo
• Infecciones superficiales
– Candidiasis oral, vulvovaginal, balanitis
• Colonización
– vía aérea

• 98% sepsis
– sepsis (27%),
– Sepsis severa (31%)
– Shock séptico (40%).
Kevin KJ, Infectious Diseases, 2015

Eggimann P, Lancet Infect Dis 2003; 3: 685–702

• Puerta de entrada
– En pacientes neutropénicos:
• la mayoría de origen
endógeno intestinal
– En pacientes críticos:
• desde CVC colonizados a
partir de la flora cutánea del
paciente
– desde las manos de personal
médico, profesional o auxiliar.
Bouza E. Int J Antimicrob Agents 2008; 32 (S2): S87-91
Eggimann P, Lancet Infect Dis 2003; 3: 685–702

• Lesiones cutáneas

• Fondo de ojo
Blazquez E , Rev Iberoam Micol 2006; 23: 16-19

• Candida-score
• Surge con el objetivo de diferenciar colonización de infección a fin
de iniciar tratamiento antifúngico precoz
• Diseño
– Estudio de cohorte, prospectivo, multicéntrico.
– 1669 pacientes en UCI con cultivos de vigilancia
• al ingreso y semanal
– Colonización uno o más sitios
– Infección
• Candidemia
• Endoftalmitis
• Identificación de Candida spp en fluidos estériles
• Grupos
– No colonizados-No infectados
– Colonizados uni o multi-focal
– Candidiasis probada
León C. Crit Care Med 2006; 34: 730-7
Candidiasis: Uso de factores de riesgo para
diagnóstico

Candida-score
León C. Crit Care Med 2006; 34: 730-7
puntos
Cirugía 1
Colonización > 1 sitio 1
NPTC 1
Sepsis severa 2
≥ 3 puntos RR 7,75 IC 95% (4,7-12,7)
diagnóstico
Candida-score

diagnóstico
• Reglas predictivas
• Estudio retrospectivo
– Basado en factores de riesgo, se generan score de probabilidad
diagnóstica
– Pacientes ≥ 4 días UCI
– ≥ 1 día de antibiótico + CVC + VM + al menos 2 de:
• NPTC
• Diálisis
• Cirugía mayor
• Pancreatitis
• Uso de esteroides
• Uso de inmunosupresores
– Con los criterios
• Sensibilidad 34%
• Especificidad 90%
• VPN 97%
Ostrosky-Zeichner L et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007, 26:271-276
Ostrosky-Zeichner L et al. Mycoses 2011; 54: 46-51

Candidiasis: Diagnóstico Laboratorio
• Rendimiento de hemocultivos 50%
– Tiempo de Positividad según especie
• C. albicans 35 ± 18 hrs
• C. glabrata 80 ± 22 hrs (p < 0.0001).
– Tiempo de identificación final según especie
• C. albicans 86 ± 31
• C. glabrata 154 ± 44 hrs (p < 0.0001).
– Carga fúngica
– Tipo de botella de hemocultivos en sistema automatizados
• Aeróbicas y fúngicas similares y mejor que anaeróbicas
Fernandez J et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2009; 64:
402–7
Colombo A et al. Rev Iberoam Micol. 2013; 30:
150–7

Epidemiología
Siri L, Rabagliati R Rev Chilena Infectol. 2017; 34: 19-26

Candidiasis: Diagnóstico Laboratorio
• Hemocultivos positivos
– Tubo germinativo
• Positivo: C. albicans
• Negativo: C. no-albicans
– Identificacion especie
– Antifungigrama
• Información completa 5-7 días

Diagnóstico: (1,3)-β-D-glucano
• BDG es componentes de la pared fúngica,
‑ Con excepción de cryptococcus, rhyzopus, rhyzomucor,
absidia spp.
•Resultado
– < 60 pg/ml NEGATIVO.
– >80 pg/ml POSITIVO (Sens 79% y Especif 83%)
•Falsos positivos
– Hemodiálisis
– Receptores albúmina o inmunoglobulinas
– < 3-4 días de exposición qx a esponjas y gasas con BDG
•El uso de antifúngicos no altera performance del
examen.

Del Bono V, Clin Vacc Immunol 2011; 18:2113–7

Donato P et al; Rev Chilena Infectol. 2017; 34:
Marcadores: (1,3)-β-D-glucano
• Experiencia de Rendimiento de
BDG en pacientes de alto riesgo
de Candidemia en UPC adultos
HCUC
• 2011-2012
• Criterios de inclusión
• >18 años,
• estadía en UPC > 5 días,
• fiebre reciente sin etiologia
bacteriana
• fiebre > 48 horas a pesar de AB
• 2 o más factores de riesgo para
EFI.
• Criteriso de exclusión
• uso de amoxicilina-ácido
clavulánico,
• hemodiálisis con filtros de celulosa,
• infección por Pseudomonas spp,
• tratamiento con inmunoglobulina o
albúmina
• infección por Pneumocystis
jirovecii,
• uso de antifúngicos
• neutropenia < 500 cel/mm3
• 36 pacientes.

Donato P et al; Rev Chilena Infectol. 2017; 34:

Estrategias terapéuticas
• Consideraciones:
– Mal rendimiento laboratorio clásico
– Mal pronóstico por diagnóstico tardío
Garey KW, Clin Infect Dis 2006; 43:25–31

Inicio de tratamiento antifúngico depende del
diagnóstico
• Que hacemos mientras confirmamos el
diagnóstico?
– Inicio antifúngicos empíricos?
– Inicio antifúngicos con diagnóstico confirmado?
• En ausencia de hemocultivos: Cuál es rol
práctico para apoyar con mayor fuerza la
sospecha diagnóstica
– Factores de riesgo?
– Uso de marcadores?

Impacto de inicio de tratamiento tadío
Garey KW et al, Clin Infect Dis 2006;
43:25–31

Impacto de inicio de tratamiento tadío
Sospec
ha
86 hrs tiempo de
identificación
especie
C. albicans
30
%
>40
%
Garey KW et al, Clin Infect Dis 2006;
43:25–31
35 hrs
tiempo
positividad
Hemocultiv
os

Beneficios de tratamiento temprano
• 773 casos de candidemia. 168 (22.3%) en UCI adultos
– C. albicans (52%),
– C. parapsilosis (23.7%),
– C. glabrata (12.7%),
– C. tropicalis (5.8%),
– C. krusei (4%)
• Mortalidad 30 días 47%
– Factores asocoados a mortalidad temprana
• AF temprano/apropiado y retiro CVC (OR 0.27; 95% CI, 0.08-0.91)
• APACHE II (OR 1.11; 95% CI, 1.04-1.19)
• Fuente abdominal (OR 8.15; 95% CI, 1.75-37.93)
Puig-Asensio M et al. Crit Care Med. 2014 ; 42:
1423-32

Por lo tanto…¿Antifúngicos empíricos??
• Guias Clínicas
• Grupo Latinoamericano 2013
• Sumario de recomendaciones para el tratamiento empírico de la
candidemia en adultos no neutropénicos:
– Se debe considerar el tratamiento empírico para los pacientes con factores
de riesgo para candidemia.
– Las reglas de predicción se pueden emplear en la clínica para ayudar a
seleccionar los candidatos para terapia empírica.
– No se pueden efectuar recomendaciones formales respecto al uso de
biomarcadores séricos (como BDG).
– Las recomendaciones de agentes antimicóticos y de sus posologías para el
tratamiento empírico son las mismas que para el tratamiento de la infección.
– No se pueden efectuar recomendaciones respecto a la duración de la terapia
empírica.
Nucci M et al. Rev Iberoam Micol. 2013; 30:

Por lo tanto…¿Antifúngicos empíricos??
• Guias Clínicas
• IDSA 2016
• ¿Cuál es el rol del tratamiento empírico en pacientes
críticos con sospecha de candidiasis invasora?
– Debe considerarse en pacientes críticos con factores de riesgo
de candidiasis invasora que no tengan otra causa conocida que
explique su fiebre y que se apoye en la evaluación de factores
de riesgo y marcadores y cultivos de sitio no esteril
– Deberían iniciarse lo antes posible en pacientes con factores de
riesgo y signos de shock séptico
• De preferencia iniciar equinocandinas
Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2016; 62:

Terapia Antifúngica
• Guias Clínicas 2012 y 2016
• 1ª línea
– Equinocandinas
• Anidulafungina
• Caspofungina
• Micafungina
• Alternativo
• Fluconazol
• Anfotericina liposomal en sospecha de resistencia
• Step-down
• 5-7 días de equinocandina a fluconazol en pacientes estables con Candida spp
identificada susceptible
• Confirmar el control de candidemia
• Incluir Fondo de ojo
• Completar 14 días de antifúngico luego de resolución de la candidemia
Cornely OA, Clin Microb Infect 2012; 18, s7: 19–37
Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2016; 62: e1–50

Terapia Antifúngica?
• Uso de equinocandinas asociado a menor mortalidad
Colombo AL et al, Intensive Care Med 2014

Anidulafungina Caspofungina Micafungina
Indicaciones
aprobadas
• Candidemia
• Esofagitis por Candida
• Aspergilosis en
asociación a
voriconazol (no como
monoterapia)
• Candidemia
• Tratamiento antifúngico
empírico en NF
• Alternativa en Aspergilosis
• Candidemia
• Profilaxis de Candida en TPH
• Alternativa en Aspergilosis
Dosis carga 200 mg iv 70 mg iv no
Dosis
mantención
100 mg/día iv 50 mg/día iv 100 mg/dia iv (en esofagitis 150
mg y en profilaxis 50 mg)
Efectos
adversos
No Raro: Trombocitopenia Raro: alteraciones de pruebas
hepáticas y falla renal
Categoría
embarazo
B C C
Ajuste de dosis No 35 mg/día falla hepática
moderada
No
Interacciones No relevantes Ciclosporina, Tacrolimus
Carbamazepina*,
Dexametasona*
Efavirenz*, Nevirapina*
Fenitoina*, Rifampicina*
*subir caspo a 70 mg/d
No relevantes
Valores de
venta
$205.632 70 mg $304.290
50 mg $304.290
50 mg $173.349
100 mg $280.256

Savage RD et al. PLoS ONE 2016; 11(5):
Terapia Antifúngica: ¿Qué y Cuándo??
• Asociación de Mortalidad con Tratamiento adecuado o
inadecuado de Candida spp.
• Canadá, retrospectivo
• 13 UCI
– Tratamiento inadecuado:
• no dar la 1a dosis de antifúngico activo el 1er día del hemocultivo
inicial
– Correlación tratamiento inicial y mortalidad
• 1190 pacientes
• 93 candidemias
– 64,5% tratamiento inadecaudo (falta inicio empírico > AF
errado)
– Riesgo de muerte por tratamiento inadecuado:
• OR 2,89 (IC95%, 1,05-7,99)

Control de la fuente
• Infección asociada a Catéter
– CVC debe ser retirado lo antes posible cuando se
presume que es la fuente y su retiro puede ser
realizado de manera segura
– Decisión individualizada
• Lock therapy?
– Faltan datos
– Segun estudios in-vitro e in-vivo disponibles
• Equinocandinas, anfotericina liposomal y etanol son las
opciones a considerar
Pappas PG et al. Clin Infect Dis 2016; 62: e1–50
Walraven CJ et al. Antimicrob Agents Chemother. 2013;
Terapia Antifúngica:
No olvidar control de la fuente?

Swindell K; J Infect Dis 2009; 200:473–80
Terapia Antifúngica:
No olvidar control de la fuente

Control de focos secundarios
• Endocarditis
– Reemplazo valvular
– Anfotericina liposomal 3–5 mg/kg ± flucitosina o
altas dosis de equinocandina (caspofungina 150
mg, micafungina 150 mg, anidulafungina 200 mg).
– Step-down a fluconazol 400–800 mg,
• Candida susceptible,
• estabilidad clínica
• hemocultivos negativos.

Control de focos secundarios
• Marcapasos/dispositivos intravasculares
– Remover del dispositivo
– Antifúngicos similar a endocarditis
– Si es solo infección a nivel de bolsillo de marcapaso
• 4 sem de antifúngicos luego de su retiro
– Si la infección incluye los cables
• 6 semanas de antifúngicos despues de retiro
• Dispositivos de asistencia ventricular que no puedan
removerse
– iniciar terapia como endocarditis
– luego terapia supresiva con fluconazol si es susceptible

• Elección antifúngico
• Documentar el control de la fungemia
– Repetir hemocultivos 48 hrs
• Asegurar que no haya compromiso retineano:
FO
• Retirar CVC
Resumen Terapia Antifúngica

Sepsis por hongos
• Candidiasis
– Epidemiología
– Factores de Riesgo
– Estrategias diagnósticas
– Estrategias terapéuticas
– CVC y Candidiasis
• Aspergilosis
– Infección emergente

Aspergillosis en UCI
• Reportes de aumento de Aspergillosis en pacientes de
UCI
– Frecuencia
– 0,3 a 5,8%
– Mortalidad hasta 80%
– Susceptibles por alteraciones en la inmunoregulación
– Patologías de base
• EPOC
• Uso esteroides
• Enfermedad hepática
• Diálisis
• DM/hiperglicemia
Trof RJ, Intensive Care Med 2007 33:1694–703

Patogénesis
Dagenais TR et al. Clin Microb Rev 2009; 22:
447-65

• Diagnóstico desafío mayor
– Cultivos secreción bajo rendimiento/dificultad
para interpretar
– Galactomanana, utilidad desconocida en no
neutropénicos
– Biopsia, dificultades técnicas
– Sin imágenes típicas

• Terapia
– Pocos datos en UCI de pac no
inmunocomprometidos
– Terapia de elección: Voriconazol
– Asociaciones de Antifúngicos ¿?

Conclusiones
• IFI en UCI Candida>>>>>>>>>Aspergillus>>>>otros
• C albicans vs no-albicans
• Diagnóstico Candidiasis
– Difícil
– Presuntivo en base a factores de riesgo
• Rol de BDglucano
– 1ª elección Equinocandinas
– Retirar CVC
• Aspergillus spp. una enfermedad emergente
– Alta sospecha
– Diagnóstico no invasivo bajo rendimiento
– Voriconazol

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