Este documento trata sobre los aspectos generales de la farmacología preclínica. Explica que los estudios preclínicos son investigaciones realizadas in vitro e in vivo en animales antes de los ensayos clínicos en humanos. Además, define la farmacología preclínica como los estudios que se realizan con sustancias con potencial beneficio médico para obtener información farmacéutica, farmacocinética, farmacodinámica y toxicológica. Finalmente, señala que el propósito de los estudios

1. Aspectos generales de
Farmacología Preclínica
Dr. Gil Alfonso Magos Guerrero

2. Estudios preclínicos
 ¿Qué son?
Son investigaciones, realizadas in vitro e in
vivo (en animales) antes de los ensayos
clínicos en los humanos.
British J Pharmacol 2012;166:1600-2.

3. Farmacología preclínica
 ¿Qué es?
Se refiere a los estudios que se realizan “in vitro”, “in
situ” y/o “in vivo” (animales), con el fin de obtener
información farmacéutica, farmacocinética,
farmacodinámica y toxicológica de sustancias con
beneficio médico potencial.
.

4. Nueva molécula
 ¿Qué es?
Es un ingrediente activo que nunca antes ha
sido comercializado en los Estados Unidos.
Drugs@FDA Glossary of Terms
http://www.fda.gov/Drugs/Informatio
nOnDrugs/ucm079436.htm

5. Nuevas moléculas
 Para Cofepris ¿Qué es?
Sustancia de origen natural o sintético que es el
principio activo de un medicamento, no utilizada
previamente en el país, cuya eficacia, seguridad y
fines terapéuticos no hayan sido completamente
documentados en la literatura científica.
http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Mol%C3%A9culas%20nuevas/Introducci
%C3%B3n-Mol%C3%A9culas-Nuevas.aspx

6. Se clasificarán como nuevas
moléculas
 a) Aquel fármaco o medicamento que no tenga
registro a nivel mundial y que se pretende registrar
en México (nueva entidad molecular); ???
 b) Aquel fármaco o medicamento que aun
existiendo en otros países, con experiencia clínica
limitada o información controvertida, no tenga
registro en México y pretenda registrarse en
nuestro país; ???
 http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Mol%C3%A9culas
%20nuevas/Introducci%C3%B3n-Mol%C3%A9culas-Nuevas.aspx

7. Nuevas moléculas
 c) Aquel medicamento que pretenda hacer una
combinación que no exista en el mercado nacional
de dos o más fármacos, o ?????
 d) Aquel fármaco o medicamento existente en el
mercado que pretenda comercializarse con otra
indicación terapéutica. Nuevo uso???
http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Mol%C3%A9culas
%20nuevas/Introducci%C3%B3n-Mol%C3%A9culas-Nuevas.aspx

8. ¿Para qué desarrollar nuevos medicamentos?
Hay necesidad de medicamentos más seguros y
eficaces
Mayor especificidad
Mejor perfil farmacocinético
Mejores formulaciones
Para enfermedades poco frecuentes
Medicamentos curativos

9. ¿Por qué nace la farmacología preclínica?
 Protección al ser humano
 Aproximarse a la Eficacia terapéutica
 Necesidad de conocimiento

10. Código de Nuremberg 1947Código de Nuremberg 1947
•Énfasis en:
• Base científica en los estudios
en humanos
• Seguridad del sujeto (automonía)
• Consentimiento bajo Información
• Poderación Riesgo-beneficio

11. Declaración de Helsinki
Ado ptada po r la 1 8 ª Asam ble a Mé dica
Mundial, He lsinki, Finlandia, junio 1 9 6 4 y
e nm e ndada po r la:
29 ª Asam ble a Mé dica Mundial, To kio , Japó n, o ctubre 1 9 7 5
35ª Asam ble a Mé dica Mundial, Ve ne cia, Italia, o ctubre 1 9 8 3
41 ª Asam ble a Mé dica Mundial, Ho ng Ko ng , se ptie m bre 1 9 8 9
48 ª Asam ble a Ge ne ralSo m e rse t We st, Sudáfrica, o ctubre 1 9 9 6
52ª Asam ble a Ge ne ral, Edim burg o , Esco cia, o ctubre 20 0 0
No ta de Clarificació n de lPárrafo 29 , ag re g ada po r la Asam ble a
Ge ne ralde la AMM, Washing to n 20 0 2
No ta de Clarificació n de lPárrafo 30 , ag re g ada po r la Asam ble a
Ge ne ralde la AMM, To kio 20 0 4
59 ª Asam ble a Ge ne ral, Se úl, Co re a, o ctubre 20 0 8
… … .
Principios éticos para las investigaciones
médicas en seres humanos

12. Declaración de HelsinkiB. Principios paratodainvestigaciónmédica
12. La investigación médica en seres humanos
debe conformarse con los principios científicos
generalmente aceptados y debe apoyarse en un
profundo conocimiento de la bibliografía científica,
en otras fuentes de información pertinentes, así
como en experimentos de laboratorio
correctamente realizados y en animales, cuando
sea oportuno. Se debe cuidar también del
bienestar de los animales utilizados en los
experimentos.
http://www.bioeticaunbosque.edu.co/publicaciones/Revista/Revista
12/art8.pdf

13. Propósito de los estudios preclínicos
 Proteger al ser humano de los efectos
tóxicos inherentes al fármaco en estudio,
que ponen en peligro la vida, y en
determinadas circunstancias, ocasionan la
muerte.

14. ¿Cuál es el proceso a seguir en el desarrollo
de medicamentos?

15. Desarrollo de medicamentos

16. ¿Qué se necesita en la Farmacología Preclínica?
 Moléculas
 Identificación del blanco
 Batería de modelos experimentales
 Estudios farmacológico (dinámicos y cinéticos),
farmacéuticos (manufactura)
 Toxicológicos

17. ¿Cuáles procedimientos conoce
para tener nuevas moléculas?
Descubrimiento
Innovación

18. Erythroxylon coca LAM
(Erythroxylaceae)
Atropa belladonna
LINN (Solanaceae )
Nicotiana tabacum L.
(Solanaceae )
Digitalis purpurea L.
(Plantaginaceae)
Papaver somniferum
(Papaveraceae) Amanita muscaria
(Amanitaceae)

19. INNOVACIÓN
CREACIÓN O MODIFICACION DE ALGUN O de PROCESO ALGUN
PRODUCTO
BIOTECNOLOGÍA

20. BUSQUEDA DE MOLECULAS
BIOACTIVAS

21. Validació n de lblanco

23. Descubrimiento einnovaciónde
fármacos
Ventajas de identificación de blancos
Tamizado “in vitro ”
 Procedimiento rápido
 Efectivo
 Barato

24. Descubrimientoeinnovaciónde
fármacos
“facilitadores”
 Biotecnología: robotización automatización y
miniaturización de los ensayos
 Informática
 Genética
 Proteómica

25. Ejemplos: descubrimiento e innovación

26. NOMBRE
COMERCIAL
INGREDIENTE
ACTIVO
USO
Nesina Alogliptin DIABETES MELLITUS TIPO 2
Kynamro
Mipomersen
sodium
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
Pomalyst Pomalidomide MIELOMA MÚLTIPLE.
Stivarga Regorafenib TUMOR GASTROINTESTINAL STROMAL
Kadcyla
Ado-trastuzumab
emtansine
CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO
Osphena Ospemifene DISPAREUNIA POR ATROFIA VULVAR
Lymphoseek
Technetium Tc
99m tilmanocept
DIAGNÓSTICO DE NODULOS LINFÁTICOS
CANCEROSOS
Dotarem
Gadoterate
meglumine
MARCADOR PARA RMN
Invokana Canagliflozin DIABETES MELLITUS TIPO 2
Aprobados FDA 2013

27. D E S C U B R IM IE N T O D E U N F Á R M A C O
B U S Q U E D A D E L
S IT IO D E A C C IÓ N
T A M IZ A D O
( A Z A R O S E L E C T IV O ) :
1 . G E N E R A L
2 . E S P E C ÍF IC O
R O B Ó T IC A
F A R M A C O G E N O M IC A
Q U ÍM IC A C O M B IN A T O R IA
C O M P U E S T O L ÍD E R
O P T IM IZ A C IÓ N
D E L
C O M P U E S T O
L ÍD E R
D E S A R R O L L O
P R E C L ÍN IC O

28. Farmacologíapreclínica

30. Farmacéutica
 Extracción del fármaco o síntesis a
escala
 Desarrollo de la formulación
(preformulación)
 Solubilidad
 Validación del método analítico

31. Evaluación preclínicadeun
fármaco
Varios ensayos biológicos
 Moléculas
 Células
 Órganos
 Sistemas
 Sujetos

32. Estudios enanimales
Relación dosis respuesta y PK/PD
Mínima y Máxima dosis efectiva
(predecir dosis de estudio en Fase 1)
Efectos farmacológicos en los principales
sistemas fisiológicos
Identificar parámetros de seguridad

33. Farmacocinética
 Potencial absorción gastrointestinal
 Penetración a sitios activos
 LADME

34. Farmacocinética
Farmacocinética/metabolismo
LADME
Identificar metabolitos y enzimas
metabólicas
Penetración a sitios activos
Toxicocinética
Exposición al fármaco y perfil de
acumulación
Relación exposición-toxicidad
Resultados de toxicidad en el animal
extrapolada al humano

35. Estudios Toxicológicos
 General
 Aguda, subaguda y crónica
 Uno o más animales
 Una o más dosis
 Especial
 Carcinogenecidad
 Genotoxicidad
 Antigenicidad

36. Pruebas deseguridad

37. ICH M3 (R2)

38. Estándares InternacionalesEstándares Internacionales
• ISO 9001:2000ISO 9001:2000
• Acta Federal, 21 CFRActa Federal, 21 CFR
• International Guidance (ICH)International Guidance (ICH)
Regulación MexicanaRegulación Mexicana
• Ley General de Salud ReglamentoLey General de Salud Reglamento
• en materia de Investigaciónen materia de Investigación
• para la Saludpara la Salud
• NOMNOM
Regulación de la
investigación

39. REGLAMENTO de la Le y Ge ne ralde
Salud e n Mate ria de Inve stig ació n para
la Salud
 De los Aspectos Éticos de la Investigación en
Seres Humanos
CAPITULOI
Disposiciones Comunes
 ARTICULO14.- La Investigación que se realice en
seres humanos deberá desarrollarse conforme a
las siguientes bases:
 II.- Se fundamentará en la experimentación previa
realizada en animales , en laboratorios o en otros
hechos científicos.

40. ARTICULO67.- Todas las investigaciones en
farmacologíaclínicaqueserealicen, deberán
estar
 Precedidas por estudios preclínicos completos
que incluyan características físico-químicas,
actividad farmacológica, toxicidad,
farmacocinética, absorción, distribución,
metabolismo y excreción del medicamento en
diferentes especies de animales; frecuencias,
vías de administración y duración de las dosis
estudiadas que pueden servir como base para la
seguridad de su administración en el ser
humano; también se requerirán estudios
mutagénesis, teratogénesis y carcinogénesis.

41. ARTICULO68
 Los estudios de toxicología preclínica
requeridos para cada fármaco estarán en
función de éste particular, de la toxicología
potencial conocida de otros con estructura
química similar y de la vía y tiempo de
administración que se pretenda utilizar en el
ser humano.

42. ARTICULO70
 Los estudios de farmacología clínica fase I, de
medicamentos nuevos antineoplásicos y de otros
con índice terapéuticos muy reducido, serán
permitidos, cuando: I. Estén fundamentados en
estudios preclínicos que demuestren la actividad
farmacológica del medicamento e indiquen con
claridad las características de su toxicidad;

43. Documentos
 NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-062-ZOO-
1999,ESPECIFICACIONES TÉCNICAS PARA LA
PRODUCCIÓN, CUIDADO Y USO DE LOS
ANIMALES DE LABORATORIO

 LEY DE PROTECCIÓN A LOS ANIMALES DEL
DISTRITO FEDERAL. PUBLICADO EN LA GACETA
OFICIAL DEL DISTRITO FEDERAL EL 26 DE
FEBRERO DE 2002

44. GoodLaboratoryPractices
Guías
 Regulaciones: 21CFR58.35 Sección II 2.2.1 La
FDA conduce inspecciones para determinar si
todos los estudios son conducidos en
concordancia con los principios de GLP.
 21CFR58.35 (b) (3) Inspecciona cada estudio de
laboratorio no clínico para asegurar la integridad
del estudio, y mantener apropiadamente los
registros de cada inspección mostrando entre
otros dados los hallazgos, los problemas las
acciones recomendadas.

45. ¿Qué es ICH?¿Qué es ICH?
International
Conference on
Harmonization
Requerimientos técnicos para registro de farmacéuticos para uso humanoRequerimientos técnicos para registro de farmacéuticos para uso humano
(1996)(1996)

46. ICH
http://www.ich.org/

47. SafetyGuidelines
 Carcinogenicity Studies S1A - S1C
 Genotoxocity Studies S2
 Toxicokinetics and PharmacokineticsS3A - S3B
 Toxicity Testing S4
 Reproductive Toxicology S5
 Biotechnological Products S6
 Pharmacology Studies S7A - S7B
 Inmunotoxicology Studies S8
 Nonclinical Evaluation for Anticancer
Pharmaceuticals S9

48. TEMAS TÉCNICOS ICHTEMAS TÉCNICOS ICH
Quality (QA químico y farmacéutico)
Q1, Pruebas de Estabilidad
Safety (Estudios pre-clínicos “in vitro” e “in-vivo”)
S1,Pruebas de carcinogénesis
Efficacy (Estudios clìnicos en humanos)
E6, Buenas Prácticas Clínicas
Multidisciplinary (temas )
M1, Terminología Médica

49. FDA(FoodandDrug
Administration)
http://www.fda.gov/Drugs/default.htm

52. Regulaciónaplicablealos IND
21CFR Part 312 Investigational New Drug Application
21CFR Part 314 INDA and NDA Applications for FDA Approval to Market a New Drug
21CFR Part 316 Orphan Drugs
21CFR Part 58 Good Lab Practice for Nonclinical Laboratory [Animal] Studies
21CFR Part 50 Protection of Human Subjects
21CFR Part 56 Institutional Review Boards
21CFR Part 201 Drug Labeling
21CFR Part 54 Financial Disclosure by Clinical Investigators
Final Rule: Investigational New Drug Safety Reporting Requirements for Human Drug and
Biological Products and Safety Reporting Requirements for Bioavailability and
Bioequivalence Studies in Humans
Final Rules for Expanded Access to Investigational Drugs for Treatment Use and Charging
for Investigational Drugs
Fuente:Http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandAp
proved/ApprovalApplications/InvestigationalNewDrugINDApplication/default.htm

53. Guías
Safety Reporting Requirements for INDs and BE/BA Studies
Enforcement of Safety Reporting Requirements for INDs and BA/BE Studies
CGMP for Phase 1 Investigational Drugs
Exploratory IND Studies
Studies of Drugs, Including Well Characterized, Therapeutic, Biotechnology-
Derived Products
Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1
Studies of Drugs, Including Well Characterized, Therapeutic, Biotechnology-
Derived Products
Q & A - Content and Format of INDs for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-
Characterized, Therapeutic, Biotechnology-Derived Products
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products -
General Considerations
Immunotoxicology Evaluation of Investigational New Drugs
Required Specifications for FDA's IND, NDA, and ANDA Drug Master File
Binders.
IND Exemptions for Studies of Lawfully Marketed Drug or Biological Products for
the Treatment of Cancer

54. EMEA(EuropeanMedicines
Agency)

57. De sarro llo de m e dicam e nto s

58. Aplicacio ne s co nfe ridas po r
FDA

59. Inve stig atio nalNe w Drug
IN D
T ip o s
- I n v e s t ig a c ió n
- U s o e n s it u a c ió n d e e m e r g e n c ia
- T r a t a m ie n t o
C a t e g o r í a s - C o m e r c ia l
- I n v e s t ig a c ió n ( N o c o m e r c ia l)
A p lic a c io n e s
- E s t u d io s T o x ic o ló g ic o s y F a r m a c o ló g ic o s e n A n im a le s
- I n f o r m a c ió n d e F a b r ic a c ió n
- P r o t o c o lo s C lí n ic o s e I n f o r m a c ió n p a r a e l I n v e s t ig a d o r
Fuente:Http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandAppro
ved/ApprovalApplications/InvestigationalNewDrugINDApplication/default.htm

60. Análisis preliminar
 Categoría del producto
Indicaciones (primaria y secundaria)
Modo y duración de la acción
Ruta de administración
Potenciales ventajas
 Contenido
Objetivos
Propiedades fisicoquímicas
Resumen de datos (in vitro , in vivo )
Justificación científica/médica
Competidores potenciales
Estado de la patente y del producto

61. Investigaciónrequeridapara
estudioclínico(IND)
 Forma 1571
 Tabla de contenido
 Declaración introductoria
 Plan de investigación general
 Folleto de investigador
 Protocolo clínico
 Química, fabricación y datos control
 Farmacología animal y datos toxicológicos
 Experiencia humana previa (si aplica)
 Información adicional

62. F A R M A C O C IN É T IC A
S E G U R ID A D F A R M A C O L Ó G IC A
T O X IC O L O G ÍA
D E S A R R O L L O F A R M A C É U T IC O
I N D
DESARROLLOPRECLÍNICO

63. B IO E N S A Y O S
M E D IC A M E N T O S
E F IC A C E S Y S E G U R O S
P R E C L ÍN IC O C L ÍN IC O SOBJETIVOF O R M A F A R M A C É U T I C A
F A R M A C O C I N É T I C A
F A R M A C O D I N A M I A
T O X I C O L O G Í A

64. Garnier JP. Rebuilding the R&D engine in big pharma. Harvard Bus Rev, May 2008:1–8.

65.  GRACIAS