2022 nuevos anti diabéticos : Para todo medico en actualización

2022 nuevos anti diabéticos : Para todo
medico en actualización
Jhan Sebastian Saavedra Torres - Natalia Montenegro Castañeda. MD
Residente de Medicina Familiar (R1)

PUJ- Cali
2022 – 12 de diciembre
Javeriano – siempre javeriana.
Jhan Sebastian Saavedra Torres. MD
Natalia Montenegro Castañeda. MD

El objetivo del resumen, es dar a conocer a todo médico en formación y especialidad
en las primeras etapas de la residencia las ventajas de los anti diabéticos orales que
evalúan eventos cardiovasculares Mayores.
Como - Residente de Medicina Familiar (R1): se realizo una
revisión bibliográfica de las presentas bases de datos.

Ahora estamos entrando en la era en la que el tratamiento de
la hiperglucemia y otras anomalías metabólicas de la diabetes
pueden tener efectos favorables a corto y largo plazo sobre
los resultados cardiovasculares.

Ensayo Clínicos - en eventos
cardiovasculares Mayores.
EMPA - REG: Fármaco que se utiliza es el Empagliflozin- en el año 2015
ELIXA: Fármaco que se utiliza es el lixinetide en el año 2015
-ELIXA, que evaluó lixisenatida (Lyxumia, Sanofi)
SUSTAIN 6: Fármaco que se utiliza es el Semaglutida en el año 2016
- SUSTAIN-6, que evaluó semaglutida (Ozempic, Novo Nordisk)

LEADER: Fármaco que se utiliza es el Liraglutide en el año 2016
-LEADER, que evaluó liraglutida (Victoza, Novo Nordisk)
EXSCEL: Fármaco que se utiliza es el Exenatida en el año 2017
-EXSCEL, que evaluó la exenatida de liberación prolongada (Bydureon, AstraZeneca).
CANVAS: Fármaco que se utiliza es el Canaglifozina- en el año 2017
REWIND: Fármaco que se utiliza es el Dulaglutida en el año 2019
PIONEER -6: Fármaco que se utiliza es el Semaglutida oral- en el año 2019
CREDENCE: Fármaco que se utiliza es el Canaglifozina- en el año 2019
DECLEARE TIM I58: Fármaco que se utiliza es el Dapagliflozin- en el año 2018 a 2019

Las personas con diabetes tipo 2 tienen hasta 2 veces
mayor riesgo de muerte por cualquier causa y 4 veces
mayor riesgo de muerte cardiovascular en comparación con
la población general, por lo que es imperativo que su
tratamiento para la diabetes tipo 2 no incremente más su
riesgo de enfermedad cardiovascular ni sus complicaciones.
• Tancredi M, et al. Excess mortality among persons with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:1720-32.
• National Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes statistics report, 2014. Available
at https://www.cdc.gov/diabetes/pubs/statsreport14/national-diabetes-report-web.pdf. Accessed August 9, 2017.

El punto final primario se definió como un compuesto de muerte
cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente
cerebrovascular no fatal u hospitalización por angina inestable.

Los estudios midieron inferioridad de antidiabéticos en comparación con el
placebo se cumplió si el límite superior del intervalo de confianza (IC) del 95 %
Los puntos finales secundarios fueron una combinación de hospitalización por IC
o revascularización añadida al punto final primario- falla renal – o tasa de
amputaciones y fracturas.

El único fármaco aprobado hasta la
fecha para la renoprotección en estos
pacientes son los inhibidores del
sistema renina-angiotensina-
aldosterona.
https://www.medigraphic.com/cgi-bin/new/resumen.cgi?IDARTICULO=82216

La duración de los estudios para los ENSAYOS CLÍNICOS DE FASE III suele
ser de 1 a 4 años. Esta fase involucra de 300 a 3000 pacientes, y están
diseñados para determinar los efectos del fármaco a largo plazo.
Tiempo de medida para atender a la adaptación fisiológica de un paciente:
*Es importante resaltar que 24 semanas son 6 meses; tener resultados positivos
a los 6 meses revela que al año se puede tener adaptabilidad.

Actualmente hay siete agonistas del receptor de GLP-1:
• Exenatida dos veces al día
• Exenatida de liberación prolongada (ER) una vez a la semana
• Lixisenatida una vez al día
• Liraglutida una vez al día
• Dulaglutida una vez a la semana
• Semaglutida una vez a la semana
• Semaglutida oral. una vez al día.
• La albiglutida se suspendió en 2017 debido a una disminución en las ventas.

Los inhibidores de SGLT2 son una nueva clase de medicamentos que
promueven la excreción renal de glucosa y, por lo tanto, reducen
moderadamente los niveles elevados de glucosa en sangre en pacientes con
diabetes tipo 2. Se eliminan principalmente a través de la O-glucuronidación por
las uridina difosfato glucuronosil transferasas.
Los inhibidores de SGLT2
Los fármacos inhibidores del SGLT2 comercializados son:
• Dapagliflozina
• Canagliflozina
• Empagliflozina

En los pacientes con disfunción renal se
deben considerar algunas precauciones:
•Exenatide: no se recomienda en pacientes con función glomerular
menor de 45 mL/min/1.73 m2 (e GFR < 45)
•Lixixenatide: la disfunción renal puede alterar su metabolismo.

Todos los agonistas del receptor de GLP-1
El objetivo es mejorar el
control glucémico en pacientes
con diabetes mellitus tipo 2
como complemento de la dieta
y el ejercicio.
Todos los agonistas del
receptor de GLP-1 no deben
usarse en pacientes con
diabetes mellitus tipo 1
(T1DM).
Si un paciente es intolerante a la metformina o la metformina está contraindicada, se
debe introducir un agonista del receptor de GLP-1 en su régimen. También se debe
considerar la adición de un análogo de GLP-1 en aquellos pacientes que no pueden
alcanzar su meta glucémica con otros medicamentos antidiabéticos o si su HbA1c
está 1,5% o más por encima de su meta.

• La FDA aprobó el primer agonista del receptor de GLP-1,
exenatida, en 2005.
• La tableta oral de semaglutida fue aprobada por la FDA en
2019.
• Excepto por la semaglutida oral , todos los demás
medicamentos son inyecciones subcutáneas.

Drogas agonistas" del GLP1:
-Lixisenatida (trial ELIXA)
-Albiglutida (trial HARMONY)
-Liraglutida (trial LEADER)
-Semaglutida inyectable (trial SUSTAIN6)
-Exenatida de acción prolongada (trial EXSCEL).
Estas drogas son seguras, que no hay hipoglucemias -a diferencia de la
insulina- que impactan modestamente sobre la Hemoglobina Glicosilada.
Estas drogas impactan en el organismo de manera moderada, entre un 0,5 y 1 %
La hemoglobina glicosilada normal es 5.6; y más de 6 tiene cardiovascular - impacto.

Se postula que existe un eje gastrorrenal que establece
vínculos entre el aparato digestivo, el sistema nervioso
central y el riñón.
El mecanismo principal parece ser la reducción prandial de
la presión intraglomerular que reduciría así la pérdida de
macronutrientes en el filtrado glomerular.
Tanaka, S., & Okusa, M. D. (2020). Crosstalk between the nervous system and the kidney. Kidney international, 97(3), 466–476.
https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.10.032

Los estudios llevan a glicosiladas de 7,2 ó 7,3
La reducción - Modesta
Permite seguridad y reduce riesgo de hipoglucemias.
Pacientes entran con 8 de Glicosilada
Estas drogas afectan positivamente los eventos cardiovasculares: reducen
infartos, accidentes cerebro vasculares (ACV) y mortalidad cardiovascular y
total. Entre un 10 a un 12 %.
Drogas agonistas" del GLP1:

(ESTUDIOS EXSCEL, ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6)
Los agonistas de GLP-1 se asociaron con una disminución de la aparición de
macroalbuminuria (“new- onset macroalbuminuria”), del empeoramiento de la función
renal, de la necesidad de diálisis y de la muerte por causa renal, al comparase con el
grupo placebo.
Los beneficios renales de estos fármacos se atribuyen a
varios factores:
-Mejor control glucémico
-Mejor control en la presión sanguínea
-Pérdida de peso.

https://www.nature.com/articles/s41581-020-0312-7?proof=t%29
Los ensayos clínicos de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) y los agonistas del receptor del
péptido 1 similar al glucagón (GLP1) han mostrado efectos beneficiosos de estos agentes sobre los resultados renales en
pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
van der Aart-van der Beek, A.B., Heerspink, H.J.L. Renal outcomes of SGLT2 inhibitors and GLP1
agonists in clinical practice. Nat Rev Nephrol 16, 433–434 (2020). https://doi.org/10.1038/s41581-020-
0312-7
Dapagliflozin
Dulaglutida
Canaglifozina
Exenatida
Liraglutide Semaglutida
Empagliflozin
Albiglutida
Lixinetide
Canaglifozina

Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) son una clase de terapias
hipoglucemiantes que han demostrado reducir los riesgos de eventos de insuficiencia cardíaca
(IC) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) con alto riesgo o con problemas
cardiovasculares.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221317791830859X#undfig1

https://es.slideshare.net/CR_MORALES/estudios-cardiovasculares-en-diabetes-tipo-2-bogota-1-mar19

EMPA - REG: Fármaco que se utiliza es el
Empagliflozin- en el año 2015
November 26, 2015
N Engl J Med 2015; 373:2117-2128
DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

Ensayo EMPA-REG
El ensayo doble ciego controlado con placebo
Empagliflozina 10 mg y 25 mg con placebo
Se les realizó seguimiento durante una media de 3,1 años.
Jhan Sebastian Saavedra Torres
Entre la cohorte de 7.020 pacientes, el 10,1% tenía IC.
En la semana 12 se observó una mejora en la HbA1c
Con empagliflozina tenían un riesgo reducido de mortalidad en
pacientes con enfermedad arterial periférica
Los pacientes tratados con empagliflozina también experimentaron una reducción del
32 % en el riesgo de mortalidad por todas las causas y una reducción del 35 % en el
riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca.
November 26, 2015 - N Engl J Med 2015; 373:2117-2128 - DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

EMPA - REG: Fármaco que se utiliza es el
Empagliflozin- en el año 2015
• Indicada para el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2
no suficientemente controlada.
• Asociado a dieta y ejercicio en monoterapia cuando la metformina
no se considera apropiada debido a intolerancia
• Se indica en pacientes con enfermedad cardíaca y de los vasos
sanguíneos para reducir el riesgo de muerte causada por un ataque
cardiaco o un derrame cerebral.
• Se indica a los que no pueden controlarse con dieta y ejercicio por sí
solos
Sizar O, Podder V, Talati R. Empagliflozin. [Updated 2022 Jun 5]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island
(FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532925/

La presentación de empagliflozina es
en tabletas para tomar por vía oral.
Por lo general se toma una vez al día,
en la mañana, con o sin alimentos.
De hecho, cuando se añadió metformina en un estudio de 24 semanas de
duración, JARDIANCE 10 mg y 25 mg ayudó a las personas a alcanzar una reducción
de A1C del 0.7% y el 0.8%, resultados aproximadamente 6 veces mejores, en
promedio, que los de las personas que tomaron metformina solo (disminución del
0.1%).
*Jardiance 10 mg comprimidos recubiertos con película
*Jardiance 25 mg comprimidos recubiertos con película
*El estudio incluyó a más de 7000 adultos con diabetes tipo 2, IMC de 45 kg/m² o
menos, HbA1c entre 7 % y 10 % y antecedentes establecidos de ECV (edad media,
63 años; 72 % hombres; HbA1c media, 8 %; IMC medio, 30,6 kg/m²)

*El estudio incluyó a más de 7000 adultos con diabetes tipo 2, IMC de 45 kg/m² o
menos, HbA1c entre 7 % y 10 % y antecedentes establecidos de ECV (edad media,
63 años; 72 % hombres; HbA1c media, 8 %; IMC medio, 30,6 kg/m²)
En la semana 12 se observó una mejora de la media ajustada (DE) en la HbA1c,
cuando se comparó con el valor basal, del 0,11 % (0,02) en el grupo de placebo,
y del 0,65 % (0,02) y 0,71 % (0,02) en los grupos de empagliflozina 10 y 25 mg.
El ensayo EMPA-REG Outcome también encontró que los pacientes con arteriopatía
periférica al inicio que fueron tratados con empagliflozina tenían un riesgo reducido de
mortalidad, eventos cardiovasculares, hospitalización por insuficiencia cardíaca y
nefropatía incidente o que empeoraba en comparación con placebo, sin aumento en el
riesgo de enfermedad en las extremidades inferiores / amputación.
El riesgo absoluto de incidencia o
empeoramiento de la nefropatía o
muerte Cardio vascular- aumentó
en los pacientes con Insuficiencia
Cardiaca al inicio del estudio en
comparación con los pacientes sin
IC (23,3 % frente a 15,4 %).

Los pacientes tratados con empagliflozina también experimentaron una reducción
del 32 % en el riesgo de mortalidad por todas las causas y una reducción del 35 %
en el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca.
Empagliflozina fue superior en prevenir la variable primaria compuesta de muerte
cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal
comparado con placebo.
El efecto del tratamiento se observó mediante una reducción significativa en la
muerte cardiovascular sin cambio significativo en el infarto de miocardio no mortal o
en el accidente cerebrovascular no mortal.

• Empagliflozina reduce la capacidad de los riñones para reabsorber la glucosa hacia el torrente
circulatorio, dirigiendo la eliminación de la glucosa hacia la orina.
• Los pacientes tratados con este tipo de fármacos pueden llegar a excretar alrededor de 78
gramos de glucosa al día.
En pacientes con diabetes tipo 2 , la excreción urinaria de glucosa aumentó
aproximadamente 64 gramos por día con 10 mg de empagliflozina y 78 gramos por
día con 25 mg.
La empagliflozina reduce la carga de sodio y de volumen, provocando la contracción
intravascular a través de sus propiedades diuréticas y natriuréticas.

Insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización
En el ensayo EMPA-REG OUTCOME, la empagliflozina redujo el riesgo de
hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo
(empagliflozina 2,7 %; placebo 4,1 %. Cociente de riesgos instantáneos [Hazard
ratio, HR] 0,65, IC del 95 % 0,50, 0,85).
Los pacientes con IC y normal o con microalbuminuria al inicio del estudio a los
que se les asignó empagliflozina tuvieron una reducción sustancial de los eventos
en comparación con los que recibieron placebo.

Empagliflozina y función renal:
Los adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida que toman
el inhibidor de SGLT2 empagliflozina pueden esperar vivir entre 1 y 5 años más que
aquellos sin el fármaco, dependiendo de la edad de la persona al iniciar el
tratamiento, según un análisis actuarial de la EMPA-REG Ensayo-
La edad de 45 u 80 años, la empagliflozina produciría un aumento del 12 % al 15 %
en la esperanza de vida- 4 años adicionales de vida para algunos pacientes.
Referencia:
*Mayordomo J, et al. Resumen 1541. Presentado en: Heart Failure 2018 & World Congress on Acute Heart Failure; 26-29 de mayo de 2018; Viena.
*https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1504720 - Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes

(EMPEROR-Reduced)
Empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida
• Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo
• Pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (clases II-IV de la New York Heart Association
[NYHA]) y fracción de eyección reducida (FEVI ≤40 %)
• Empagliflozina en dosis de 10 mg una vez al día como adyuvante del tratamiento convencional
de la insuficiencia cardíaca.
• La empagliflozina fue superior en la reducción del riesgo de la variable primaria compuesta de
muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación
con el placebo.
• Además, la empagliflozina redujo significativamente el riesgo de HIC (primera y recurrente) y
redujo significativamente la tasa de descenso de la TFGe.
• Durante el tratamiento, el descenso de la TFGe a lo largo del tiempo fue menor en el grupo de la
empagliflozina que en el grupo del placebo.

(EMPEROR-Preserved)
Empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección preservada
• Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo
• Pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (clases II-IV de la NYHA) y fracción de
eyección preservada (FEVI >40 %)
• Empagliflozina en dosis de 10 mg una vez al día como adyuvante del tratamiento convencional.
• La variable primaria fue el tiempo hasta el primer acontecimiento adjudicado de muerte por
causas cardiovasculares (CV) u hospitalización por insuficiencia cardíaca (HIC).
• La empagliflozina fue superior en la reducción del riesgo de la variable primaria compuesta de
muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardíaca en comparación
con el placebo. Además, la empagliflozina redujo significativamente el riesgo de HIC (primera y
recurrente) y redujo significativamente la tasa de descenso de la TFGe.

(EMPEROR-Preserved)
(EMPEROR-Reduced)
Referencia:
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107038 : Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction
Referencia:
Packer, M., Anker, S. D., Butler, J., Filippatos, G., Pocock, S. J., Carson, P., Januzzi, J., Verma, S., Tsutsui, H., Brueckmann, M., Jamal, W., Kimura, K., Schnee,
J., Zeller, C., Cotton, D., Bocchi, E., Böhm, M., Choi, D. J., Chopra, V., Chuquiure, E., … EMPEROR-Reduced Trial Investigators (2020). Cardiovascular and
Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. The New England journal of medicine, 383(15), 1413–1424. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2022190

December 3, 2015
N Engl J Med 2015; 373:2247-2257
DOI: 10.1056/NEJMoa1509225
ELIXA: Fármaco que se utiliza es
el lixinetide en el año 2015

Ensayo ELIXA
La lixisenatida ralentiza y reduce el riesgo de
macroalbuminuria en la diabetes tipo 2 con ECV
ELIXA: Fármaco que se utiliza es el lixinetide en el año 2015
Entre los pacientes con alto riesgo cardiovascular determinado por un evento cardiovascular reciente que
requirió hospitalización, la inyección SC una vez al día de 20 mcg de lixisenatida como terapia adicional a los
medicamentos antidiabéticos de base durante 25 meses no fue inferior al placebo para la ocurrencia
compuesta de muerte cardiovascular.
Estudio multicéntrico, controlado con placebo, doble ciego,
randomizado evaluó los acontecimientos cardiovasculares
(CV) durante el tratamiento con lixisenatida en pacientes con
diabetes mellitus tipo 2 después de un Síndrome Coronario
Agudo reciente.
Lixisenatida proporcionó mejoras significativas en HbA1c
(cambio de -0,64% comparado con placebo; IC 95%: -0,810%
a -0,464%; p<0,0001), desde una HbA1c de 8,0% de inicio.

Forest plot: análisis de cada evento cardiovascular individual – población ITT

November 10, 2016
N Engl J Med 2016; 375:1834-1844
DOI: 10.1056/NEJMoa1607141
SUSTAIN 6: Fármaco que se utiliza es el
Semaglutida en el año 2016

Objetivos cardiovasculares * Metabólicos y de seguridad con semaglutida por
edad: análisis Post Hoc del SUSTAIN 6 y del PIONEER 6.
En pacientes mayores con DM2 es importante disminuir los eventos cardiovasculares y
optimizar el control glucémico para minimizar la hipoglucemia y aportar beneficios en
términos de comorbilidades.
Semaglutide es un Análogo de GLP-1 aprobado en dos presentaciones (VO- SC) para el
tratamiento de la DM-2
En los estudios SUSTAIN (SC) y PIONEER (VO) semaglutide demostró reducción de la HbA1c y
del peso corporal comparado con otros antidiabéticos, con un perfil de seguridad similar a los
otros análogos de GLP-1.
En la Fase 3 de objetivos cardiovasculares, semaglutida redujo los eventos MACE versus placebo
(Sólo reducción estadísticamente significativa en el SUSTAIN 6)

El objetivo de este análisis post hoc fue evaluar los objetivos cardiovasculares y de
seguridad, además de HbA1c y peso corporal con semaglutida según la edad.
Datos agrupados del estudio SUSTAIN 6 y del PIONEER 6
Análisis de subgrupos para semaglutida versus placebo en cuartiles por edad
Subgrupo 1: Menores de 60 años (N: 1663)
Subgrupo 2: Mayores de 60 a 65 años (N: 1720)
Subgrupo 3: Mayores de 65 a 70 años (N:1543)
Subgrupo 4: Mayores de 70 años (N:1554)
Análisis post Hoc se realizo por:
*Objetivos cardiovasculares MACE
*Objetivos de seguridad (eventos adversos importantes e hipoglucemia severa)
*Cambios en la HbA1c y en el peso

El análisis combinado post Hoc de los estudios SUSTAIN 6 y
PIONEER 6 indica que, para semaglutida versus placebo, se
observaron resultados cardiovasculares y de seguridad
independiente de la edad.
SUSTAIN 6: Fármaco que se utiliza es el
Semaglutida en el año 2016

LEADER: Fármaco que se utiliza
es el Liraglutide en el año 2016
July 28, 2016
N Engl J Med 2016; 375:311-322
DOI: 10.1056/NEJMoa1603827

Seguridad Cardiovascular Liraglutide
El tipo de beneficios en EMPA-REG y en LEADER son como los
beneficios que se observan para los medicamentos cardiovasculares
más importantes.
• Durante un período de seguimiento medio de 3,8 años se ve la
reducción de riesgo absoluto del 1,9%.
• Liraglutide frente al placebo en pacientes con diabetes mellitus
tipo II y alto riesgo cardiovascular.
• Redujo el riesgo de eventos cardíacos adversos mayores de los 3
puntos a un 13 %.
• Redujo el riesgo de por eventos de muerte por todas las causas en un 15 %
• Redujo el riesgo de muerte cardiovascular en un 22 % en comparación con el placebo,
al tiempo que redujo la HbA1c y el peso corporal.

EXSCEL: Fármaco que se utiliza
es el Exenatida en el año 2017
September 28, 2017
N Engl J Med 2017; 377:1228-1239
DOI: 10.1056/NEJMoa1612917

• La exenatida pertenece a una clase de medicamentos llamados miméticos
de la incretina. Funciona al estimular el páncreas para secretar insulina
cuando los niveles de azúcar en la sangre son altos.
• La insulina ayuda trasladar el azúcar de la sangre a otros tejidos del cuerpo
en donde se usa para obtener energía.
El estudio Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering comparó el efecto
de exenatida de liberación prolongada una vez por semana (Bydureon)
El ensayo EXSCEL es la población de pacientes más grande e
inclusiva de cualquier ensayo de resultados cardiovasculares de
la clase de agonistas del receptor GLP-1 realizado hasta la fecha,
e incluye a más de 14 000 pacientes de 35 países.

Sin embargo, ninguno de los criterios de valoración secundarios
alcanzó un nivel nominal de significación estadística.
ECV, incluida la mortalidad por todas las
causas, la mortalidad CV, el infarto de
miocardio, el accidente cerebrovascular y
la hospitalización por SCA o IC
Criterios de
valoración
secundarios -
subgrupo
(HR = 1,03; IC del 95 %,
0,911-1,161) favorecieron una
vez a la semana exenatida.

El objetivo de eficacia de una reducción superior de los principales eventos
cardíacos adversos no alcanzó significación estadística.
Redujo el riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes, sin
preocupaciones de seguridad nuevas o generales relacionadas con eventos
cardíacos, según un análisis de subgrupos preespecificado de EXSCEL
estudiar.
Los datos de 10 782 participantes del estudio EXSCEL que tenían diabetes
tipo 2 y ECV confirmada al inicio del estudio.
Al comienzo del estudio, el 72 % de los pacientes tenía CAD, el 23 % tenía
enfermedad cerebrovascular y el 25 % tenía enfermedad vascular
periférica. Este subgrupo comprendió el 73% de la población total de
EXSCEL. La mediana de edad fue de 63 años y el 33% eran mujeres.

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.119.008018

• Los pacientes se estratificaron en grupos según el tratamiento con una inyección de
2 mg de exenatida una vez a la semana (Byetta, AstraZeneca) o placebo.
• Los participantes recibieron aleatoriamente 2 mg de exenatida una vez a la semana
o una dosis equivalente de placebo mediante inyección subcutánea.
• Los pacientes se estratificaron en grupos según el tratamiento con una inyección de
2 mg de exenatida una vez a la semana (Byetta, AstraZeneca) o placebo.
• En el ensayo general EXSCEL, MACE fue menor en el grupo de exenatida en
comparación con el placebo (11,4 % frente a 12,2 %; HR = 0,91; IC del 95 %, 0,83-1),
pero este hallazgo no fue estadísticamente significativo en términos de superioridad,
con un valor P de .061.
La tasa de mortalidad por todas las causas también fue más
baja en el grupo de exenatida (6,9 % frente a 7,9 %; HR = 0,86; IC
del 95 %, 0,77-0,97).

La seguridad cardiovascular y eficacia de Exenatide una vez por
semana en pacientes con disfunción renal moderada.
En pacientes con diabetes tipo 2, con o sin enfermedad cardiovascular
previa, la incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores no difirió
significativamente entre los pacientes con disfunción renal moderada que
recibieron exenatida y los que recibieron placebo.
• En general, los hallazgos principales de Exscel fueron consistentes en
diferentes niveles de función renal.
• En general, el 73% de los pacientes habían sufrido al menos un evento
CV previo, mientras que el 27% no.
EXSCEL: Fármaco que se utiliza es el
Exenatida en el año 2017

• Un compuesto de descenso de la TEFG del 40%, terapia renal
sustitutiva, muerte renal o nueva macroalbuminuria se redujo
significativamente en un análisis ajustado mediante la adición de
exenatida a un amplio perfil de personas con DM2.
• Otros resultados renales mejoraron numérica pero no
estadísticamente con exenatida.
EXSCEL: Fármaco que se utiliza es el
Exenatida en el año 2017

August 17, 2017
N Engl J Med 2017; 377:644-657
DOI: 10.1056/NEJMoa1611925
CANVAS: Fármaco que se utiliza es
el Canaglifozina- en el año 2017

El estudio completa la evidencia científica de este grupo de antidiabéticos, sin
embargo, no han sido tan potentes como el anterior (EMPA-REG OUTCOME) y
pone en duda la seguridad de la molécula en cuanto al incremento de las
amputaciones (fundamentalmente a nivel de los dedos o metatarso).
En este ensayo clínico doble ciego y aleatorizado, los pacientes con diabetes
tipo 2 y enfermedad renal crónica con albuminuria fueron asignados a recibir
canagliflozina (iSGLT2 oral) a una dosis de 100 mg al día o placebo.

El objetivo primario estaba compuesto por enfermedad renal crónica en
etapa terminal (diálisis, trasplante o una TFGe sostenida de < 15
ml/min/1,73 m2), la duplicación del nivel de creatinina sérica o muerte
de causa renal o cardiovascular.
Los objetivos secundarios de seguridad fueron la tasa de amputaciones y
fracturas.
El ensayo se interrumpió de forma anticipada bajo recomendación del comité de
seguridad ante los resultados de un análisis intermedio preespecificado

EXSCEL es el estudio con la población de pacientes más amplia e
inclusiva de todos los estudios de resultados CV llevados a cabo hasta
la fecha sobre agonistas del receptor de péptido similar al glucagón
tipo 1 (GLP-1), con más de 14.500 pacientes en 687 centros de 35
países, incorporando la atención habitual y un amplio rango de
criterios de elegibilidad.

Exenatida semanal está indicada para para el tratamiento de la
diabetes mellitus tipo 2 en combinación con metformina, sulfonilurea,
tiazolidindiona, metformina y una sulfonilurea o metformina y una
tiazolidindiona, en adultos que no hayan alcanzado un control glucémico
adecuado con las dosis máximas toleradas de estos tratamientos orales.
En general, el 73% de los pacientes habían sufrido al menos un evento CV
previo, mientras que el 27% no. Los participantes recibieron aleatoriamente 2
mg de exenatida una vez a la semana o una dosis equivalente de placebo
mediante inyección subcutánea.

November 10, 2016
N Engl J Med 2016; 375:1834-1844
DOI: 10.1056/NEJMoa1607141
REWIND: Fármaco que se utiliza
es el Dulaglutida en el año 2019

El estudio REWIND demuestra que dulaglutida reduce
significativamente los eventos cardiovasculares en un
amplio rango de pacientes con diabetes tipo 2
El resultado preliminar del estudio REWIND es positivo y se alcanza el objetivo primario de
eficacia, demostrando que dulaglutida (Trulicity®) redujo significativamente los eventos
cardiovasculares adversos mayores (MACE, por sus siglas en inglés).

Los adultos de mediana edad y mayores con
diabetes tipo 2 y factores de riesgo
cardiovascular adicionales a los que se les
asignó el agonista del receptor de GLP-1
dulaglutida tuvieron un 24 % menos de
probabilidades de sufrir un accidente
cerebrovascular durante los 5 años de seguimiento
en comparación con los que se les asignó un
placebo, según los hallazgos de un nuevo análisis
del estudio REWIND.

Los investigadores encontraron que la
dulaglutida redujo el accidente
cerebrovascular isquémico (HR = 0,75; IC del
95 %, 0,59-0,94), pero no tuvo ningún efecto
sobre el accidente cerebrovascular
hemorrágico.
Dulaglutida también redujo el riesgo
compuesto de accidente cerebrovascular no
mortal o muerte por cualquier causa (HR =
0,88; IC 95 %, 0,79-0,98) y accidente
cerebrovascular incapacitante (HR = 0,74; IC
95 %, 0,56-0,99).

https://www.healio.com/news/endocrinology/20200113/rewind-dulaglutide-reduces-stroke-risk-in-type-2-diabetes
Los adultos de mediana edad y mayores con diabetes tipo 2 y factores de riesgo cardiovascular adicionales asignados al agonista del receptor de GLP-1
dulaglutida tuvieron un 24 % menos de probabilidades de sufrir un accidente cerebrovascular durante los 5 años de seguimiento en comparación con los
asignados al placebo

November 10, 2016
N Engl J Med 2016; 375:1834-1844
DOI: 10.1056/NEJMoa1607141
PIONEER - 6: Fármaco que se utiliza es
el Semaglutida oral- en el año 2019

PIONEER 6: fue diseñado para evaluar la tolerabilidad
cardiovascular de semaglutida oral, que está a la espera de
aprobación en Estados Unidos, en comparación con placebo, en
una población de pacientes con diabetes de tipo 2 y con alto
riesgo de eventos cardiovasculares.
La inyección de semaglutida (Ozempic) se usa junto con una
dieta y un programa de ejercicios para controlar los
niveles de azúcar en sangre en adultos con diabetes tipo 2
(afección en la que el cuerpo no usa la insulina normalmente
y, por lo tanto, no puede controlar la cantidad de azúcar en
sangre).
Los últimos estudios científicos realizados en el país
americano indican que aquellas personas a las que se
suministró este medicamento llegaron a perder más del 15% de
su peso corporal. Desde 9 kilos en pacientes en torno a los 60
kg hasta 15 kilos en personas con más de 100 kg.

November 10, 2016
N Engl J Med 2016; 375:1834-1844
DOI: 10.1056/NEJMoa1607141
CREDENCE: Fármaco que se utiliza es

No se observó ninguna diferencia en el riesgo de amputaciones en miembros inferiores
en relación con el uso de canagliflozina 100 mg respecto al placebo (1,2 frente a 1,1
acontecimientos por cada 100 pacientes/año respectivamente [HR: 1,11; IC del 95 %:
0,79, 1,56]) en CREDENCE, un ensayo de objetivos renales a largo plazo en el que
participaron 4.397 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal diabética.
En otros estudios de diabetes tipo 2 tratada con canagliflozina, que incluyeron 8.114
pacientes de población diabética general, no se observó diferencia en el riesgo de
amputación en las extremidades inferiores en comparación con los grupos control.
CREDENCE: Fármaco que se utiliza es

La variable primaria compuesta en el estudio CREDENCE fue el tiempo hasta el
primer acontecimiento de ERT (definido como una TFGe < 15 ml/min/1,73 m2 ,
inicio de diálisis crónica o trasplante renal), duplicación de la creatinina sérica y
muerte CV o renal.
Canagliflozina 100 mg redujo de manera significativa el riesgo del primer
acontecimiento de la variable primaria compuesta de ERT, duplicación de la creatinina
sérica y muerte CV o renal [p<0,0001; HR: 0,70; IC del 95 %: 0,57, 0,84].
El efecto del tratamiento fue consistente entre los subgrupos, incluidos los tres
estadios de TFGe y los pacientes con o sin antecedentes de enfermedad cardiovascular.
Canagliflozina 100 mg redujo de manera significativa el riesgo de las variables
cardiovasculares secundarias.

November 10, 2016
N Engl J Med 2016; 375:1834-1844
DOI: 10.1056/NEJMoa1607141
DECLEARE TIM I58: Fármaco que
se utiliza es el Dapagliflozin- en el
año 2018 a 2019

Dapagliflozina alcanzó el criterio de no inferioridad frente a placebo en la reducción del
objetivo MACE, pero no el de superioridad. Analizando los criterios de eficacia, no hubo una
reducción significativa del objetivo MACE (8,8% en el grupo de dapagliflozina y 9,4% en el
de placebo; hazard ratio (HR) 0,93; intervalo de confianza (IC) 95%: 0,84-1,03; p = 0,17),
pero sí se redujo el objetivo combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por
insuficiencia cardiaca (4,9% frente al 5,8%; HR 0,83; IC 95%: 0,73-0,95; p = 0,005),
principalmente a expensas de la reducción de ingresos por insuficiencia cardiaca (HR 0,73;
IC 95%: 0,61-0,88).
No hubo diferencias significativas en la mortalidad cardiovascular (HR 0,98; IC 95%: 0,82-
1,17). Hubo una reducción de eventos renales en el grupo tratado con dapagliflozina frente
a placebo (4,3% frente al 5,6%; HR 0,76; IC 95%: 0,67-0,87). En cuanto a la seguridad y
tolerancia, hubo más abandonos en el grupo de placebo, y hubo un aumento significativo
de la cetoacidosis diabética, siendo esta un evento raro (0,3% frente al 0,1%; p = 0,02) y de
las infecciones genitales (0,9% frente al 0,1%; p < 0,001).
Dapaglifozina no aumentó las hipoglucemias, ni el riesgo de amputaciones, cáncer de
vejiga o gangrena de Fournier.

Cabe reseñar que el beneficio de dapagliflozina en la reducción del
objetivo combinado de muerte cardiovascular o ingreso por insuficiencia
cardiaca fue muy consistente entre los diferentes subgrupos, e
independiente de que los pacientes tuvieran o no enfermedad
cardiovascular establecida.
DECLEARE TIM I58: Fármaco que
se utiliza es el Dapagliflozin- en el
año 2018 a 2019

Referencias
1.Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type-2 Diabetes. N Engl J
Med. Available at http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1612917 . Accessed September 2017.
2. Tancredi M, et al. Excess mortality among persons with type 2 diabetes. N Engl J Med.
2015;373:1720-32.
3. National Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes statistics report, 2014.
Available at https://www.cdc.gov/diabetes/pubs/statsreport14/national-diabetes-report-
web.pdf. Accessed August 9, 2017.
4. Sarwar N, et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a
collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375:2215-22.
5. Marso SP, et al. Design of the liraglutide effect and action in diabetes: evaluation of cardiovascular
outcome results (LEADER) trial. Am Heart J. 2013;166(5):823-830.e5.
6. Marso SP, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J
Med. 2016; 375:1834-1844.
7. Pfeffer MA, et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl
J Med. 2015; 373:2247-2257.
8. Ficha técnica de Bydureon, disponible
en http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/002020/WC500108241.pdf

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