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III Jornada Farmacoterapia 2016 DAO- Prescripción segura de los antidiabéticos orales- Mª Isabel Navas
- 1. Prescripción segura de los antidiabéticos orales III Jornada “De la evidencia a la práctica en farmacoterapia: prescripción y desprescripción segura Dra. Mª Isabel Navas EAP Panaderas Atención Primaria Dirección Asistencial Oeste, Junio 2016
- 2. TOMADO DE Antonio Sáenz Calvo. CS Pozuelo 1. Pozuelo de Alarcón. Madrid
- 3. Elección de antidiabéticos orales La terapia intensiva (ACCORD y ADVANCE) no redujo el riesgo de eventos macrovasculares, muertes CV o por cualquier causa, y aumentaron las hipoglucemias La terapia intensiva (ACCORD y ADVANCE) no redujo el riesgo de eventos macrovasculares, muertes CV o por cualquier causa, y aumentaron las hipoglucemias
- 4. Seguridad a largo plazo de ADO Tomado de NPS Medicinewise. Type 2 diabetes: when metformin is not enough. Junio 2016
- 5. Criterios de selección METF SU TZD IDPP-4 GLP-1 I SGLT2 Eficacia (↓HbA1c) Alta Alta Alta Media Alta Media Hipoglu- cemia Riesgo bajo Riesgo mod Riesgo bajo Riesgo bajo Riesgo bajo Riesgo bajo Peso = ó ↓ ↑ ↑ = ↓ ↓ Efectos 2os GI, acidosis láctica Hipoglu- cemia Edema, IC, Fx, ca vejiga Nasofa- ringitis, pancrea- titis GI, pan- creatitis Infec.geni- tourinarias, hipotensión Coste Bajo Bajo Alto Alto Muy alto Alto Adaptado de ADA/EASD 2015
- 6. Metformina Vitamina B12 10-30% desarrolla malabsorción, pudiendo aparecer niveles bajos en sangre. Poca frecuencia de anemia megaloblástica. Vitamina B12 10-30% desarrolla malabsorción, pudiendo aparecer niveles bajos en sangre. Poca frecuencia de anemia megaloblástica. Contraindicada en FG<30 No se recomienda iniciar tratamientos con FG 30-45 Mediciones de FG de al menos 1 vez al año. Interrumpir tratamiento antes de contrastes yodados con FG 30-60 en pacientes con enfermedad hepática, ICC, alcoholismo
- 7. Metformina: seguridad CV Disminución de mortalidad de eventos CV en pacientes con insulina a los que se le añadió MET PLoS ONE, MAYO 2016 11(5): e0153594 Disminución de mortalidad de eventos CV en pacientes con insulina a los que se le añadió MET PLoS ONE, MAYO 2016 11(5): e0153594 MA de 35 EC de >52 semanas Disminución de eventos CV con MET vs. placebo o no tratamiento. El tratamiento concomitante con SU se asoció a reducción de la supervivencia Diabetes obes metab. 2011; 13: 221-8 MA de 35 EC de >52 semanas Disminución de eventos CV con MET vs. placebo o no tratamiento. El tratamiento concomitante con SU se asoció a reducción de la supervivencia Diabetes obes metab. 2011; 13: 221-8 UPKDS 34 Disminución de IAM y mortalidad mantenida UPKDS 34 Disminución de IAM y mortalidad mantenida
- 9. Estudio ADVANCE El tratamiento intensivo con glicazida mostró reducción de las complicaciones microvascualres , pero no el riesgo de eventos macrovasculares , muertes CV o muertes por cualquier causa. (Lancet diabetes Endocrinology 2015 jan;3(1):43-51) 18 estudios con diferentes SU: gliclazida y glimepirida se asocian a menor riesgo de muerte CV y por cualquier causa vs.glipizida y glibenclamida Sulfonilureas: seguridad CV
- 10. Hipoglucemias Riesgo de hipoglucemias pero menos graves que con las SU. Nateglinida menor riesgo. Aumento de peso en menor grado que las SU Insuficiencia hepática: no utilizar Insuficiencia renal: seguros Seguridad CV No han demostrado disminución de la mortalidad ni el riesgo CV Meglitinidas
- 11. Aumento retención de liquidos y edemas posibilidad de ICC Riesgo de fracturas En pacientes postmenopáusicas se ha descrito aumento de la incidencia de fracturas óseas distales, por reducción de la densidad mineral ósea Riesgo de cáncer vesical Rosiglitazona no aumentaba el riesgo de cáncer vesical mientras que pioglitazona se asociaba a un aumento del riesgo. BMJ 2016;352:i1541 Tiazolidindionas
- 12. Rosiglitazona Fue retirada en Europa: hubo dudas sobre su seguridad en combinación en cuanto al riesgo de IM. Metaanálisis de Nissen (NEJM 2007;356:2445-71) 41 estudios de 2 años de duración asociaron rosiglitazona con aumento de riesgo de IM, y tendencia a mayor riesgo de muerte por causa CV Tiazolidindionas-seguridad CV
- 13. Tiazolidindionas-seguridad CV Pioglitazona Estudio PRO-active (LANCET 2005;366:1279-89) Objetivaron diferencias significativas en las variables secundarias de tiempo hasta primer episodio de muerte por cualquier causa, IM e ictus. Aumento de ingresos por ICC ESTUDIO PROFIL-J (J.ATHEROSCLER THROMB. 2014;21(6):563-73) Sin diferencias significativas en riesgo de muerte por cualquier causa, IM e ictus no mortal
- 15. Seguridad de I-DPP4 SITA VILDA SAXA LINA Infecciones (nasofaringitis, IRA, ITU) X X X X Edema en combinación con TZD X X X X Pancreatitis aguda X X X X Hipersen- sibilidad X X X Reacciones cutáneas X X X Disfunción hepática X Disfunción renal X Alerta FDA Alerta NHS Alerta NHS
- 16. Metaanálisis de Meier (Diabetologia 2014; 57:1320-24) mostró riesgo leve de pancreatitis en los análogos GLP-1, no en inhibidores de DDP-4 JAMA intern med. 2013;173(7):534-539 Casos y controles con exenatida y sitagliptina durante 2 años asoció un aumento del doble RIESGO DE PRODUCIR PANCREATITIS BMJ 2014;348:g2366: metaanálisis de datos de 55 ensayos ECA y 5 observacionales. No objetivó incremento del riesgo de pancreatitis, se vio baja incidencia. I-DPP4: pancreatitis
- 17. Con los datos disponibles no se puede llevar a una conclusión definitiva Por el momento debe considerarse que el tratamiento con incretinas pueden suponer un potencial riesgo pancreático. ( New England j me 2014;370:794-7) Pancreatitis y CA de páncreas
- 18. I-DPP4 – seguridad CV EXAMINE NEJM2013;369:1327-35 , 18 meses Alogliptina vs Placebo: efecto neutro Aumento de los ingresos por ICC ( NS) EXAMINE NEJM2013;369:1327-35 , 18 meses Alogliptina vs Placebo: efecto neutro Aumento de los ingresos por ICC ( NS) SAVOR –TIMI 53 NEJM 2013;369:1317-26, 2 años Saxacliptina vs placebo: efecto neutro Aumento de ingresos por ICC en pacientes de riesgo SAVOR –TIMI 53 NEJM 2013;369:1317-26, 2 años Saxacliptina vs placebo: efecto neutro Aumento de ingresos por ICC en pacientes de riesgo VIDDD (2013) Vidagliptina vs placebo no aumento del riesgo de ICC VIDDD (2013) Vidagliptina vs placebo no aumento del riesgo de ICC TECOS NEJM 2015 ;373:232-242); 3 años Sitagliptina vs placebo. Efecto CV neutro no asociación con mayor riesgo de ingresos hospitalarios por ICC. TECOS NEJM 2015 ;373:232-242); 3 años Sitagliptina vs placebo. Efecto CV neutro no asociación con mayor riesgo de ingresos hospitalarios por ICC.
- 19. Liraglutida, albiglutida exenatida, lixisenatida, dulaglutida Pérdida de peso debida a la disminución de apetito por aumento de la sensación de saciedad. Hipoglucemias: moderadas, aumenta junto a SU e insulina Efectos GI: náuseas muy frecuentemente, vómitos, estreñimiento o diarrea leve a moderada, dolor abdominal. Insuficiencia renal: no usar en IR terminal o diálisis. Ajuste de dosis con exenatide en FG< 60 Insuficiencia hepática: no precisan ajuste de dosis Análogos de GLP-1 (SC)
- 20. Análogos de la GLP1 en enfermedad renal y hepática. Mipropiolio, blog ordenacosas sobre salud. Autor: Pablo Pérez Solís.
- 21. Pancreatitis por I-DPP4 y aGLP-1 •Pancreatitis: es posible una relación causal con las terapias basadas en GLP-1 •Cáncer de páncreas: no hay evidencia de que las terapias basadas en GLP-1 aumenten el riesgo, pero no hay información a largo plazo •Hay estudios de riesgo CV en marcha que proporcionarán información adicional
- 22. Un metaanálisis de 37 EC, > 6 meses. Eventos CV mayores aGLP-1 vs ADO: NS a GLP-1 vs placebo o pioglitazona: inferior para aGLP1 (Diabetes Obes. Metab. 2014;16:38) ELIXA: lixisenatida, neutro en eventos CV Análogos de GLP-1 – seguridad CV
- 23. Analogos de GLP-1- seguridad CV LEADER (New Englad June 13, 2016DOI: 10.1056) La variable del objetivo principal estaba compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal. El resultado principal se produjo en menor proporción en el grupo de liraglutida respecto al grupo placebo (13.0% vs 14.9%, HR= 0.87, IC95% 0.78-0.97, p<0.001 para no inferioridad: p=0.01 para superioridad). NNT 55 (IC 95% 31 a 236)
- 24. MARCA Asociado c/ Met PRECAUCION (FT) CANAGLIFOZINA (100 mg y 300 mg) INVOKANA® VOKANAMET® No debe iniciarse si: FG≤ 60ml/min*. Debe interrumpirse si: FG<45ml/min DAPAGLIFOZINA (10 mg) EDISTRIDE® FORXIGA® EBYMECT® XIGDUO® No debe iniciarse si: FG< 60 ml/min. No iniciar en >75 años EMPAGLIFOZINA (10 mg y 25 mg) JARDIANCE® SYNJADY® No debe iniciarse si: FG<60ml/min. Debe interrumpirse si: FG<45ml/min No iniciar en >75 años La eficacia depende de la función renal i-SGLT 2 “GLIFLOZINAS” * En pacientes que toleran bien canagliflozina con ClCr 60 ml/min, la dosis de canagliflozina se debe ajustar o mantenerse en 100 mg una vez al día
- 26. Un tercio de los casos ocurrieron en DM1, indicación no autorizada Un tercio de los casos ocurrieron en DM1, indicación no autorizada
- 27. FDA ha encontrado aumento de la incidencia de FX óseas canaglifozina . Estudios postcomercialización: aumento de incidencia de FX con canagliflozina y disminución de DMO Aumento de incidencia de FX, pero en localizaciones donde no suele existir déficit mineral óseo con dapaglifozina. I – SGLT2: Riesgo de FX y DMO
- 29. ESTUDIO EMPA-REG OUTCOME (NEJM 2015; 373:2117-2128) Efecto de la empaglifozina vs placebo en alto riesgo CV (3 años). Reducción de muerte de causa CV, IAM no mortal e ictus no mortal. magnitud del resultado es pequeña e imprecisa. El NNT calculado es de 62 (IC95% entre 31 y 2.151). MUY AMPLIO Discordancia entre resultado de variable combinada y sus componentes ( IAM e ICTUS no mortales) que no alcanzaba significación estadística No se pueden extrapolar los datos a pacientes con bajo riesgo CV. I- SGLT2 : seguridad CV Hay en marcha varios estudios: canaglifozina y dapaglifozina, con resultados para 2017 y 2019 (CANVAS, CANVAS-R, DECLARE-TIMI58). Hay en marcha varios estudios: canaglifozina y dapaglifozina, con resultados para 2017 y 2019 (CANVAS, CANVAS-R, DECLARE-TIMI58).
- 30. Hipoglucemias con los ADO
- 31. Insuficiencia renal con ADO
- 32. La seguridad de los ADO en una tabla La seguridad de los ADO en una tabla
Notas del editor
- TOMADO DE Antonio Sáenz Calvo. CS Pozuelo 1. Pozuelo de Alarcón. Madrid 1.- Secretagogos Sulfoniureas y metilginidas 2.-Insulinosensibilizadores Biguanidas y glitazonas 3.- Inhibidores de las alfa- glucosidasas intestinales Acarbosa y miglitol 4.- Incretinas - Inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa-4 (I-DDP4) - Análogos de GLP-1 ( SC) 5.- Inhibidores DEL CO-Trasportador Sodio- Glucosa (SGLT-2)
- Los ADO son fármacos utilizados para el control de los pacientes que padecen diabetes mellitus tipo II y son un pilar básico del tratamiento junto a dieta y ejercicio. Los objetivos fundamentales del tratamiento de la DM consisten en mantener una buena calidad de vida junto con la prevención y el retraso de las complicaciones micro y macrovasculares. En estos fármacos es importante valorar no solo su eficacia en la reducción de la hemoglobina glicada sino también la seguridad para el paciente. La terapia intensiva de la glucemia en estudios ACCORD y ADVANCE no mostraron reducciones del riesgo de eventos macrovasculares, muertes CV o por cualquier causa, pero aumentaron hipoglucemias - Uso de rosiglitazona mostró aumento significativo de del riesgo de IAM y mayor muerte cardiovascular - Cetoacidosis láctica con fenformina y buformina - Riesgo de cáncer vesical con glitazonas
- Número de años (aproximado) con datos de seguridad disponibles de los distintos antidiabéticos, según la EMA
- Criterios de selección del fármaco antidiabético según la ADA/EASD. Los colores (elaboración propia) indican las ventajas (verde) e inconvenientes (rojo): La metformina es el fármaco de elección por su buen perfil de eficacia y seguridad (3 verdes y ninguno rojo). El riesgo de acidosis láctica es mayor en IR, por eso está contraindicada cuando el FG&lt;30, pero puede utilizarse con FG 30-45 ajustando la dosis máxima a 1 g/d. En terapia combinada con metformina, o bien cuando ésta no pueda utilizarse, se seleccionará el fármaco individualmente para cada paciente en función del objetivo de HbA1c a alcanzar, los efectos adversos de mayor riesgo en ese paciente (hipoglucemias, ganancia de peso, etc.) y el coste. Por tanto se considerarán las ventajas e inconvenientes de cada fármaco para cada paciente. Así por ejemplo, las incretinas pueden tener valor en pacientes con mayor riesgo de hipoglucemias y sobre todo los agonistas GLP-1 podrían ser beneficiosos en obesos. Sin embargo, los IDPP-4 son menos eficaces en reducir la HbA1c y por tanto no son la mejor elección cuando se requieren objetivos más estrictos. Evitar las incretinas en pacientes con historia de pancreatitis. También se tendrá en cuenta que su coste es elevado. Otros ejemplos: se seleccionará la insulina cuando se necesite mayor eficacia en reducir la glucemia, se evitarán los fármacos que producen hipoglucemias en ancianos, evitar pioglitazona en IC, en mujeres postmenopáusicas (riesgo fracturas) o en pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga, etc.
- ADA: no usar con FG&lt;60. NICE: utilizar hasta FG&gt;45, ajustar dosis cuando FG entre 30-45 y suspender cuando FG&lt; 30. FDA: uso seguro en insuficiencia renal leve y en algunos con insuficiencia renal moderada Recomendaciones actuales de la FDA: Medir tasa de filtrado glomerular y no concentración de creatinina para ver función renal antes de iniciar tto Contraindicada en FG&lt;30 No recomienda iniciar tratamientos con FG 30-45 Mediciones de FG de al menos 1 vez al año. En ancianos aumentar la frecuencia Si durante el tratamiento el FG desciende por debajo de 30 suspender, si cae entre 30-45 valorar beneficio riesgo Interrumpir tto antes de contrastes yodados con FG 30-45 en pacientes con enfermedad hepatica, icc, alcoholismo, reevaluar el FG a las 48 horas y si esta estable reiniciar el tto.
- UPKDS 34 En pacientes obesos con DM de reciente comienzo objetivó disminución de riesgo de IM y de muerte por cualquier causa. Estos datos se mantuvieron 10 años después MA de 35 EC de &gt;52 semanas Disminución de eventos CV con metformina vs. placebo o no tratamiento. No se objetivó este resultado cuando se comparaba con otro tto activo. El tto concomitante con sulfoniureas se asoció a reducción de la supervivencia Clinical practice research datalink Pacientes que inician tto con metformina o sulfonilurea mostraron menor mortalidad por cualquier causa para los tratados con metformina. Diabetes obes metab. 2011; 13: 221-8, 2014; 16:957-62 y 2014; 16:1165-73 PLoS ONE, MAYO 2016 11(5): e0153594 Disminución de mortalidad de eventos cardiovasculares en pacientes con insulina a los que se le añadió tratamiento con metformina AnnN Intern Med. Published online 19 April 2016 doi:10.7326/M15-2650 Metformina en monoterapia se asoció a una reducción de la mortalidad cardiovascular en comparación con el tratamiento con sulfonilurea
- Cuando no se tolere o esté contraindicada la metformina Hipoglucemias Leves :Glicazida 1.4% vs 15.5% glimepirida Graves : 0.1% Glicaziada vs 2.1% Glipizida más frecuente en ancianos, pacientes desnutridos y en IR Glibenclamida es la que produce mayor incidencia de hipoglucemia y la que menos glicazida. Glipizida es la que más hipoglucemias graves produce Insuficiencia renal Glibenclamida y glimepirida no se deben usar en IR crónica. Glipizida puede utilizarse en IR crónica pero solo si el FG&gt; 30 gliquidona? Insuficiencia hepática No se recomienda su uso por prolongación de vida media y aumento de actividad hipoglucemiante
- Estudio ADOPT El grupo de glibenclamida presentó menos eposodios de muerte CV (Eur heart journal 2011;32:1900-8) Estudio comparativo entre tto con diferentes SU y metformina mostró aumento de riesgo y mortalidad CV en las SU excepto glipizida que fue similar a metformina (Cochrane database sus rev. 2013) Una revisión que comparaba SU con placebo y otros tratamientos no mostraron diferencias significativas en la mortalidad CV o la mortalidad global Estudio BARI 2D ( new eng j med 2009;360(24):2503-2515) Fue similar en su conclusiones pero este incluía uso de insulina (Lancet diabetes endocrinolgy 2015 jan;3(1):43-51 ) Revisión donde se analizan datos de 18 estudios con pacientes tratados con diferentes SU se objetiva que gliclazida y glimepirida están asociadas a menor riesgo de muerte CV y por cualquier causa frente a glipizida y glibenclamida
- Secretagogos que se utilizan en lugar de las SU. Acción más rápida pero de más corta duración Hipoglucemias Riesgo de hipoglucemias pero menos graves que las SU Aumento de peso en menor grado que las SU Insuficiencia hepática No utilizar Insuficiencia renal Se pueden usar muy seguros Nateglidina muy segura en ancianos , cuando hay poca ingesta o en horario irregular de comidas. Seguridad CV (New england jorunal of medicine.2010; 362:1463-76) Nateglidina en un estudio en pacientes con intolerancia a la glucosa seguidos durante 5 años no redujo incidencia de complicaciones macrovasculares ni de progresión a DM (Diabetes res clin prac 2003;60:161-9) (eur heart journal 2011;32:1900-8) Repaglinida: varios estudios muestran ↓del riesgo CV similar a metformina.
- Riesgo de fracturas En pacientes postmenopáusicas se ha descrito aumento de la incidencia de fracturas óseas distales, por reducción de la densidad mineral ósea Riesgo de cáncer vesical (diabetescare 2011apr; 34(4): 916-922). El uso prolongado de pioglitazona superior a 2 años aumenta el riesgo de padecer cáncer vesical por lo que no se recomienda su empleo en pacientes con factores de riesgo para padecer este tumor (edad elevada o exposiciones a quimicos, uso de ciclofosfamida, fumadores) (Diabet medicine 2013; 30:1026-1032) Metaanalis de 6 estudios de pacientes en tto con pioglitazona seguidos durante 44 meses mostraron aumento del riesgo de cáncer vesical bmj 2016;352:i1541 Cohorte en tto con rosiglitazona y pioglitazona, mostrando que la primera no aumentaba el riesgo de cancer vesical mientras que la segunda sí estaba asociada a un aumento del riesgo, sugiriendo que el efecto no es de clase.
- Rosiglitazona Fue retirada en Europa: hubo dudas sobre su seguridad en combinación en cuanto al riesgo de IM. Metaanalisis de Nissen (new england j med 2007;356:2445-71) 41 estudios de 2 años de duración asociaron rosiglitazona con aumento de riesgo de IM, y tendencia a mayor riesgo de muerte por causa CV Estudio RECCORD (Lancet 2009;373:2125-35) Pacientes DM no controlados con metformina o SU. Se aleatorizaron en dos grupos, uno con SU+ metformina y otro se añadia al tto de base rosiglitazona. No se objetivaron diferencias significativas en el riesgo de IM, muerte CV o por cualquier causa al seguimiento de 3.75 años y a los 5.5 años. Si se objetivaron aumento de casos de ICC.
- Grupo de fármacos basados en el efecto incretina, aumentando la concentración de GLP-1 y GLP endógenos. Peso Efecto neutro Hipoglucemias Bajo riesgo en monoterapia, aumenta el riesgo si se asocian a SU o insulina Ancianos Vidagliptina tiene un estudio que avala su uso con seguridad. El resto de gliptinas (Diabetes Obes Metab, 2011;13:55-64) El resto de gliptinas tienen datos de seguridad en mayores de 75 años limitados Insuficiencia renal Con FG&gt;50 no hace falta ajustar dosis de ninguna de ellas. Sitagliptina precisa ajuste de dosis 50 mg/día con FG 50-30 y 25 mg si FG&lt;30 Saxaglitpina ajuste dosis a 2.5 con FG&lt;350, no indicado en ir terminal Vildagliptina ajuste dosis 50 mg/día si FG&lt;50 Linagliptina no precisa ajuste de dosis
- Infecciones: La nasofaringitis es frecuente con todas las gliptinas (1-10%). También se han notificado como frecuentes infecciones del tracto respiratorio alto (sita, vilda, saxa) e ITU (saxa). En el MA de Amori (JAMA 2007) se detectó un aumento del riesgo de infección (nasofaringitis e ITU), pero estos resultados no se confirman en el MA del BMJ 2012, donde el riesgo de nasofaringitis, IRA o ITU no fue diferente al de otros ADO. Se postula que este aumento del riesgo de infecciones podría deberse a que la DPP-4 es una proteína de membrana que se expresa en los linfocitos, además de otros tejidos (hígado, pulmón, riñón, intestino, endotelio), lo que podría afectar a la función imnune. Hasta que no se disponga de datos de seguridad a largo plazo conviene usarlos con precaución en pacientes con ITUs de repetición (Amori 2007). Edema: Aumenta la frecuencia de edemas periféricos cuando se combinan con una TZD. Linagliptina no tiene la indicación en asociación con TZD, pero se ha observado un aumento de peso de más de 1 kg en un EC en el que se combinó con pioglitazona frente a la pioglitazona en monoterapia. Pancreatitis: Al igual que con los análogos GLP-1, en la experiencia post-comercialización se han recibido notificaciones espontáneas de pancreatitis aguda. Con lina este efecto adverso incluso se detectó en los EC. Se han emitido varias alertas por las agencias reguladoras: con sita en sept-2009 por la FDA, con saxa en marzo 2012 por el NHS, y por último en sept-2012 la MHRA comunica que el riesgo está asociado con todas las gliptinas (ver diapo siguiente). Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal persistente y severo, náuseas, vómitos, anorexia. Hipersensibilidad: Se han detectado casos graves de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia y angioedema, más claramente descritos con sita y saxa. Por este motivo la saxa está contraindicada en pacientes que hayan presentado alguna reacción grave de hipersensibilidad a cualquier IDPP-4 (las demás no). Reacciones cutáneas: Con sita se han descrito casos graves de reacciones de hipersensibilidad como vasculitis cutánea y enfermedades exfoliativas de la piel, incluyendo Sd. Stevens-Johnson. Con vilda y saxa sólo se han detectado lesiones en la piel en monos (ampollas, úlceras), aunque se recomienda vigilar la posible aparición de estas alteraciones cutáneas en los pacientes. Disfunción hepática: Con vilda se han notificado casos raros de alteración de la función hepática, incluyendo hepatitis. No debe utilizarse en IH o cuando las transaminasas están elevadas. Se recomienda monitorizar la función hepática antes de iniciar el tto y después de forma periódica. Si la ALT o AST se elevan &gt;3 veces el LSN se debe suspender el tto y no volver a reiniciarlo. Disfunción renal: Con sita se han detectado casos post-comercialización de alteración de la función renal e IR aguda. Como se excreta por vía renal, conviene reducir la dosis en caso de IR. La seguridad CV de vilda plantea dudas sobre todo por su efecto sobre la conducción cardiaca (se han observado retrasos en la conducción intracardiaca del impulso eléctrico en perros). Embarazo y lactancia: No hay datos en mujeres embarazadas, no utilizar. Se excretan en leche de animales, pero no hay estudios en humanos. No utilizar en la lactancia. Fuente: fichas técnicas.
- Riesgo de pancreatitis y cáncer de tiroides Las células acinares y ductales proliferan en respuesta a la terapia con GLP-1 lo que podría conducir a la oclusión ductal y liberación de las enzimas que contienen y producción de pancreatitis Por otro lado podrían causar proliferación ductal subclinica, metaplasia acinar o ductal, así como marcada hiperplasia de células alfa con aparición de microadenomas Metaanálisis de Meier (diabetologia 2014; 57:1320-24) mostró riesgo leve de pancreatitis en los análogos GLP-1, no en inhibidores de DDP-4 (JAMA intern med. 2013;173(7):534-539) Un estudio de casos y controles con exenatida y sitagliptina durante 2 años asoció un aumento del doble RIESGO DE PRODUCIR PANCREATITIS (bmj 2014;348:g2366) Metaanalisis de datos de 55 ensayos ECA y 5 observacionales. No objetivó incremento del riesgo de pancreatitis, se vio baja incidencia de este problema
- Riesgo de pancreatitis y cáncer de páncreas La EMA y FDA han efectuado una revisión de los datos de seguridad, comunicaciones de casos, estudios toxicológicos en animales, resultados de ensayos clínicos, estudios observaciones y otros estudios con las siguientes conclusiones.( New England j me 2014;370:794-7) Los datos disponibles no justifican las afirmaciones de relación causal entre el tratamiento con incretinas y aparición de efectos pancráticos reflejados en las publicaciones científicas y medios de comunicación. Con los datos disponibles no se puede llevar a una conclusión definitiva, siendo necesario continuar las investigaciones. Por el momento debe considerarse que el tratamiento con incretinas pueden suponer un potencial riesgo pancreático. Debe mantenerse la advertencia de seguridad acerca del potencial riesgo pancreático que actualmente se incluye en los prospectos.
- Estudio EXAMINE(New englan j med 2013;369:1327-35) Pacientes con DM evento CV Aleatorizaron con alogliptina o placebo a su tratamiento habitual. Tras seguimiento de18 meses se objetivo un efecto neutro cardiovascular al compararse con placebo. Aumento de los ingresos por ICC 3.9% frente al 3.3% de placebo pero sin significación estadística. Estudio SAVOR –TIMI 53 (new england j med 2013;369:1317-26) Pacientes con DM y antecedente o riesgo elevado CV. Aleatorizados con saxagliptina o placebo añadido a su tratamiento habitual. Seguimiento a 2 años mostraron igualmente efecto neutro cardiovascular frente a placebo, aumento de los ingresos por ICC (3.5% frente 2.8%), en pacientes con antecedentes de ICC previo, niveles basales elevados de nt- pro bnp o enfermedad crónica Pacientes dm con ICC clase funcional I-II y fracción de eyección deprimida, se aleatorizaron a recibir vildigliptina vs placebo. Se objetivó no incremento de los casos de ICC respecto a placebo sin afectar tampoco a la fracción de eyección Estudio TECOS (new england j med. 2015 ;373:232-242); Paciente con DM y antecedente de riesgo CV previo se aleatorizaron a sitagliptina o placebo a su tto habitual. Seguimiento al menos 3 años. Se objetivó efecto CV neutro no asociación con mayor riesgo de ingresos hospitalarios por ICC.
- Moléculas de GLP-1 con mínimas modificaciones de su estructura para evitar la hidrolisis por las DDP4. Administración subcutánea Liraglutida, albiglutida exenatida, lixisenatida, dulaglutida Pérdida de peso debida a la disminución de apetito por aumento de la sensación de saciedad. Hipoglucemias Su uso junto a SU puede asociar riesgo aumentado de hipoglucemias al igual que su combinación con insulina Efectos GI Náuseas muy frecuentemente, vómitos, estreñimiento o diarrea leve a moderada, dolor abdominal. Insuficiencia renal No usar en IR terminal o diálisis. Ajuste de dosis con exenatide en FG&lt; 60 Insuficiencia hepática Muy seguros( no precisan ajuste de dosis)
- Pancreatitis Las celulas acinares y ductales proliferan en repuesta a estas moléculas lo que podría producir a la oclusión ductal y a la activación y liberación enzimática causando pancreatitis Metanalisis de Meier (diabetologia 2014; 57:1320-24) Riesgo leve de pancreatitis en los análogos GLP-1, no en inhibidores de DDP-4 (jama intern med. 2013;173(7):534-539) Un estudio de casos y controles con exenatida y sitagliptina durante 2 años asoció un aumento del doble riesgo de producir pancreatitis (bmj 2014;348:g2366) Metaanalisis de datos de 55 ensayos clinicos aleatoirzados y 5 observacionales con GLP-1, I-DDP-4, comparados con placebo, cambios en estilo de vida y otros tratamientos no objetivó incremento del riesgo de pancreatitis, se vio baja incidencia de este problema
- Estudios a corto plazo con exenatida sugieren un efecto cardioprotector en pacientes con IM e ICC(endocrine 2014, arterioscler thromb vasc biol. 2013; 33:2242-60) Estudio que comparaba exenatida con placebo o insulina en 12 ensayos de 12 a 52 semanas objetivó que exenatida no aumentaba el riesgo CV(cardiovascular diabetologia 2011; 10:22) Meta análisis de 45 ensayos clinicos que estudiaba análogos GLP-1 con placebo y otros comparadores activos no mostraron diferencias en cuanto a seguridad CV (diabetes res clin prac. 202; 98:386-95) Un meta análisis de 37 ensayos de duración mayor a 6 meses comparaba análogos GLP-1 con otros ADO, no mostrando diferencias signficativas en la incidencia de eventos CV mayores con todos en conjunto, pero sí al compararse con placebo y pioglitazona (diabetes obes. Metab. 2014;16:38) En desarrollo: Estudio LEADER con liraglutida Estudio EXSCEL con exenatida lar. Estudio ELIXA con lixisenatida
- Para funciones renales que se aproximen a una insuficiencia renal moderada, al menos 2 a 4 veces al año. Si la Función renal cae por debajo de un CrCl &lt; 60 ml/min o TFGe &lt; 60 ml/min/1,73 m2, debe interrumpirse el tratamiento.
- Actúan en el riñón inhibiendo la reabsorción de glucosa, aumentan la excreción de la misma en orina, produciendo diuresis osmótica, perdida de calorías y disminución de peso. Además aumentan excreción de sodio , disminuyen el volumen plasmática y de la presión arterial Canaglifozina, dapaglifozina, empaglifozina Hipotensión Ojo en pacientes vulnerables, insuficiencia renal, uso concomitante de diuréticos Insuficiencia renal No recomendado en FG por debajo de 60. Canaglifozina debe suspenderse si durante el tratamiento el FG&lt; 45 Ancianos No es seguro su uso en mayores de 75 años, experiencia limitada. Son pacientes que presentan reducción de la sensación de sed, y de la ingesta liquida, dificultad para compensar cambios de volemia y de alteraciones hidroelectroliticas. Trombosis La diuresis osmótica junto a uso de diuréticos de asa o tiazidicos pueden producir alteraciones hidroelectroliticas, aumento de hematocrito y riesgo de trombosis
- Cetoacidosis diabetica Se han notificado casos de cetoacidosis diabetica muchos de ellos graves asociados a canaglifozina, dapaglifozina, empaglifozina. Un tercio de los casos se ha notificado en DM tipo I cuya indicación no esta aprobada. Mecanismo no está establecido pero podría estar relacionado en caso de baja reserva insulínica. El grupo de DM tipo l ada es uno de los más susceptibles. La forma de presentación puede ser muy atípica con glucemia&lt; 250 a veces incluso hipoglucemia. Sospechar en casos de vómitos, nauseas, dolor abdominal, anorexia, sed excesiva, confusión, disnea, cansancio, situaciones predisponentes son deshidratación, restricción de ingesta calórica, reducción de peso, cirugía, reducción de dosis de insulina, mal control de dm, ingesta de alcohol. Se aconseja suspensión del tratamiento en caso de cirugía o ingresos por enfermedad grave Valorar la no reintroducción del tratamiento en el caso de haber presentado esta complicación.
- Riesgo de fracturas y disminución de densidad ósea FDA ha encontrado aumento de la incidencia de fx óseas en 9 EC con el uso de canaglifozina a diferentes dosis (100 y 300 mg). Fueron fx con traumatismos de bajo impacto y a las 12 semanas de tratamiento. Se ha encontrado disminución de la mineralización ósea en columna dorsal y lumbar. Estudios postcomercialización de 104 semanas de tto se objetivan aumento de incidencia de fx con canagliflozina a dosis de 100 y 300mg y disminución de densidad mineral ósea no significativa. Aumento de incidencia de fx, pero en localizaciones donde no suele existir déficit mineral óseo con dapaglifozina. Aumento de las infecciones Vulvovagintiis y balanitis en( 5-11%) Infecciones urinarias de repetición, sobretodo con empaglifozina
- Riesgo de amputaciones de extremidades inferiores La AEMPS ha emitido una alerta de seguridad de canaglifozina. Se ha ojetivado un incidencia dos veces superior de amputaciones en MMII sobre todo en los dedos de los pies (estudio CANVAS) El aumento de riesgo es independiente de la dosis y de la presencia o no de factores de riesgo predisponentes, aunque el riesgo absoluto sí fue mayor en pacientes con amputaciones previas, enfermedad vascular periférica o neuropatía preexistente. No se conoce el mecanismo por el cual se produce pero parece que la deshidratación y depleción de volumen podrían desempeñar un papel. Estudio CANVAS R Muestra aumento leve respecto a placebo pero sin diferencias significativas. Hay en marcha otros 12 ensayos en fase III – IV con seguimiento a 9 meses y de momento no se ha objetivado aumento de la incidencia de amputaciones
- ESTUDIO EMPA-REG OUTCOME (N engl J med 2015; 373:2117-2128) Efecto de la empaglifozina añadida a terapia habitual en pacientes de alto riesgo CV de media de 63 años y seguimiento 3 años. Se ha objetivado reducción de la variable principal compuesta por muerte de causa CV, IAM no mortal e ictus no mortal. No se objetivaron diferencias significativas en el criterio secundario que incluía riesgo de hospitalización por angina inestable. Hubo menos hospitalizaciones por ICC. No se pueden extrapolar los datos a pacientes con bajo riesgo CV. Hay en marcha varios estudios con canaglifozina y dapaglifozina cuyos resultados se veran en 2017 y 2019 (CANVAS, CANVAS-R , DECLARE-TIMI58).