asco_sep_2016-405-645.pdf

VISIÓN GENERAL
El término cáncer de cabeza y cuello se refiere a un grupo heterogéneo de tumores malignos que
surgen del revestimiento epitelial del tracto aerodigestivo superior. Los sitios primarios específicos
están subdivididos por límites anatómicos: el labio y la cavidad oral, faringe (nasofaringe, orofaringe
e hipofaringe), laringe y la cavidad nasal y los senos paranasales (tabla 8-1 , fig. 8-1). El cáncer de
células escamosas o una variante es el tipo histológico más común y representa del 85% al 95%
de los cánceres de cabeza y cuello. Los factores etiológicos incluyen el consumo de tabaco/alcohol
y virus, como el VPH y el virus de Epstein-Barr (EBV) (cuadro 8-2). Los cánceres de cabeza y
cuello generalmente se dividen en enfermedad en etapa temprana (etapa I o II), enfermedad
localmente avanzada (etapa III, IVa o IVb) o enfermedad metastásica (IVc). La enfermedad en
etapa temprana generalmente se trata con una terapia de modalidad única con cirugía o radiación,
mientras que la enfermedad localmente avanzada generalmente se trata con una terapia de
modalidad múltiple que comúnmente incluye quimioterapia. La terapia sistémica por sí sola es
paliativa y es el pilar de la enfermedad metastásica. Los otros dos sitios anatómicos incluidos en la
región de la cabeza y el cuello son las glándulas tiroides y salivales. Estos cánceres son más
comúnmente variantes histológicas del adenocarcinoma. La resección quirúrgica sigue siendo el
tratamiento estándar para los tumores tiroideos y de las glándulas salivales localizados y resecables
Shrujal Baxi, MD, MPH, y David G. Pfister, MD
ÿ Se publicaron tres ensayos de fase III que compararon la quimioterapia de inducción seguida de quimiorradiación concomitante con
quimiorradiación concomitante sola para el tratamiento definitivo del cáncer de células escamosas de cabeza y cuello localmente
avanzado y no lograron mostrar una ventaja de supervivencia general para el enfoque de inducción. (Cohen EE, J Clin Oncol 4-6 2014;
Hitt R, Ann Oncol 2014; Haddad R, Lancet Oncol 2013)
ÿ Lenvatinib fue aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de tiroides diferenciado progresivo metastásico o localmente
recurrente que ya no responde al tratamiento con yodo radiactivo. (Schlumberger M, N Engl J Med 2015)
ÿ No hay beneficio de supervivencia al agregar agentes dirigidos a EGFR a la quimiorradiación estándar con cisplatino en el
ÿ Se observa una mejor supervivencia en pacientes con cáncer de orofaringe positivo para el virus del papiloma humano (VPH) o p16
después del diagnóstico de enfermedad recurrente o metastásica. (Vermorken JB, Ann Oncol 2014; Fakhry C, J Clin Oncol 2014;
Argiris 1-3 A, Ann Oncol 2014)
Tratamiento del carcinoma epidermoide de cabeza y cuello localmente avanzado. (Ang KK, J Clin Oncol 2014; 7,8 Mesía R,
Lancet Oncol 2015)
CÁNCERES DE CABEZA Y CUELLO
Actualizaciones de 2015
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hallazgos, hay un papel para el yodo radiactivo para el primero y la radiación de haz externo para el
segundo. Para los pacientes con cáncer de tiroides diferenciado, el yodo radiactivo es el tratamiento de
primera elección para la enfermedad metastásica. Dos inhibidores de la tirosina cinasa están aprobados
para el tratamiento de la enfermedad refractaria al yodo radiactivo. Dos inhibidores de la tirosina cinasa
diferentes están aprobados para el tratamiento del cáncer medular de tiroides. No existe una terapia
sistémica estándar autorizada para pacientes con cánceres de glándulas salivales irresecables.

Adaptado de Vokes EE, Weichselbaum RR, Lippman SM, et al. Cáncer de cabeza y cuello. N Engl J Med. 1993;328:184-194.
PMID: 8417385.
Fig. 8-1 Sección sagital que muestra los sitios de tumores primarios de cáncer de cabeza y cuello.

EPIDEMIOLOGÍA
En 2015, se estima que los cánceres de cabeza y cuello representarán aproximadamente el 3,6 % (59 000) de todos los
cánceres nuevos estimados y aproximadamente el 2 % (12 290) de todas las muertes por cáncer estimadas en los
Estados Unidos. 10 A nivel mundial, el cáncer de cabeza y cuello es un importante problema de salud pública, con un
estimado de 664.000 nuevos casos diagnosticados en 2002 y 350.000 muertes.
11 El cáncer de cabeza y cuello afecta a hombres y mujeres en una proporción de 2,5:1, aunque la proporción varía
según el sitio primario (p. ej., 4:1 para cáncer de orofaringe, 7:1 para cáncer de laringe). La mediana de edad de
incidencia es de aproximadamente 60 años. La incidencia del cáncer de orofaringe ha aumentado significativamente
desde la década de 1980, predominantemente en países desarrollados y entre personas más jóvenes, probablemente
debido al papel de la infección por VPH, particularmente entre los hombres, y se asocia con un mejor pronóstico.
12 La incidencia y la mortalidad ajustadas por edad para
el cáncer de cabeza y cuello en general son más altas entre los hombres negros; además, las tasas de supervivencia
específicas por etapa son más bajas para este grupo.

14 En los Estados Unidos,
entre 1984 y 1989, solo el 16 % de los cánceres de orofaringe estaban relacionados con el VPH en
comparación con el 73 % de los cánceres de orofaringe entre 2000 y 2004, lo que revela un aumento
de cuatro veces durante las últimas 2 décadas. 15 Esta tendencia ha sido llamativa dada la disminución
del consumo de tabaco en los Estados Unidos. 16 El rápido aumento en la incidencia de cánceres
orofaríngeos entre hombres menores de 60 años, sin o con un consumo mínimo o antecedentes de alco
La mayoría de los tumores del tracto nasosinusal se originan en el seno maxilar, y la proporción de
histología de células escamosas es menor (aproximadamente el 50%). Cabe destacar que estos cánceres
están asociados con ciertas exposiciones ocupacionales (p. ej., níquel, radio, gas mostaza, cromo y
subproductos del curtido del cuero y la carpintería).
Debido a que muchos pacientes con cáncer de cabeza y cuello están desnutridos en el momento del
diagnóstico, las deficiencias dietéticas se han postulado como factores de riesgo, y tanto los datos de
laboratorio como los epidemiológicos sugieren que la vitamina A y sus análogos pueden tener un efecto pro
VIRUS
TABACO Y ALCOHOL
Por ejemplo, el riesgo relativo de cáncer oral y faríngeo aumenta casi 40 veces en pacientes con
antecedentes de tabaquismo de 40 paquetes/año que consumen 30 o más bebidas alcohólicas por
semana. 13 Una edad menor de 18 años al inicio y una duración del tabaquismo de más de 35 años son
factores de riesgo significativos. En general, aproximadamente el 75 % de los cánceres de
cabeza y cuello se pueden atribuir al consumo de tabaco y alcohol, lo que destaca la importancia del
asesoramiento sobre el tabaco y el alcohol en la práctica médica y como parte de las estrategias de
prevención. Los carcinógenos encontrados en niveles significativos en el tabaco que se consideran
directamente mutagénicos son el benzopireno y la nitrosamina 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona
(NNK). El tipo de producto de tabaco utilizado afecta la distribución de los sitios primarios observados. El
tabaco sin humo y otros carcinógenos masticados por vía oral, como la quid de betel, una combinación
de hoja de betel, lima y nuez de areca, comúnmente utilizada en India y partes de Asia, están asociados
con el desarrollo de cánceres de la cavidad oral. El tabaco negro curado al aire (comúnmente presente
en cigarros y tabaco de pipa) es más irritante para las mucosas respiratorias que el tabaco rubio o curado
al aire caliente (más comúnmente encontrado en cigarrillos) y está asociado con un mayor riesgo de
lesiones en la cabeza y el cuello.
El síndrome de Plummer-Vinson, que se observa con mayor frecuencia en mujeres menores de 50 años,
se asocia con anemia por deficiencia de hierro, membranas hipofaríngeas, disfagia y un mayor riesgo de
cánceres poscricoides e hipofaringe.
Los datos epidemiológicos documentan una relación de riesgo multiplicativa entre el tabaco y el alcohol.
cáncer.
Virus del papiloma humano (VPH)
EXPOSICION OCUPACIONAL
El VPH se ha convertido en una causa importante de cáncer de orofaringe.
DIETA
FACTORES DE RIESGO

Sin progresión a dos años (86
% frente a 53 %; p = 0,02) y las tasas de supervivencia general (95 % frente a 62 %; p = 0,005) fueron
significativamente mejores para los pacientes con cáncer asociado con el VPH en comparación con los
cánceres negativos para el VPH . En un análisis retrospectivo de los datos del Programa de Vigilancia,
Epidemiología y Resultados Finales, los pacientes con cáncer de orofaringe con VPH positivo tuvieron una
supervivencia cuatro veces mayor en comparación con los pacientes con VPH negativo (131 frente a 20 meses
1 En un análisis
retrospectivo de cánceres de orofaringe localmente avanzados tratados con RTOG 0129 o 0522, los pacientes
con tumores positivos para p16 tuvieron una mejor supervivencia después de la progresión de la enfermedad
en comparación con los pacientes con tumores negativos para p16 con una mediana de supervivencia
general de 2,6 años en comparación con 0,8 años , respectivamente (p < .001). 2 En una revisión de
pacientes con tejido de archivo disponible tratados en ensayos ECOG para cáncer de cabeza y cuello
recurrente o metastásico, las tasas de respuesta observadas al tratamiento y la supervivencia general mejoraro
23
20
Recientemente, se ha informado
que la seropositividad para HPV 16 E6 está presente más de 10 años antes del diagnóstico de cáncer de orofaringe.
Los pacientes con tumores asociados con el VPH tienden a ser más jóvenes, tienen antecedentes de exposición mínima
al tabaco y al alcohol y, a menudo, tienen antecedentes de comportamiento sexual de alto riesgo.
Más recientemente, los datos retrospectivos confirman que los pacientes con tumores VPH positivos tienen una
mejor supervivencia en el contexto de enfermedad recurrente o metastásica en comparación con los pacientes con
enfermedad VPH negativa. En el estudio de fase III EXTREME que evaluó la adición de cetuximab a un doblete de
platino y 5-fluorouracilo en pacientes con HNSCC recurrente o metastásico, la enfermedad VPH o p16 positiva mejoró la
supervivencia general en comparación con los pacientes con VPH o p16 negativos. independientemente del brazo de
tratamiento.
El material genético de cepas oncogénicas de alto riesgo (más comúnmente los tipos de VPH 16 y 18) se encuentra
en aproximadamente el 60% de los cánceres orofaríngeos que surgen de las amígdalas palatinas y linguales. 19 El
potencial transformador resulta de las proteínas virales E6 y E7 que inactivan las proteínas supresoras de tumores p53
y pRb y dan como resultado la pérdida de la regulación del ciclo celular, la proliferación celular y la inestabilidad
cromosómica.
21 Estos tumores son clínica y molecularmente distintos de los tumores negativos para el
VPH. La histología de los tumores asociados con el VPH se describe con frecuencia como cáncer de células escamosas
poco diferenciado o basaloide, y la presentación inicial a menudo es como un tumor primario pequeño o primario
desconocido con ganglio(s) quístico(s) grande(s) en el cuello. El subtipo de cáncer verrugoso de cáncer de células
escamosas está fuertemente asociado con el VPH.
Los pacientes con carcinoma de orofaringe que son VPH positivos tienen una supervivencia sorprendentemente
mejorada en comparación con los pacientes que son VPH negativos. Un análisis multivariante retrospectivo de pacientes
tratados con RTOG 0129 reveló una supervivencia a 3 años significativamente mejorada entre los pacientes con VPH
positivo en comparación con los pacientes con VPH negativo (84 % frente a 57 %, respectivamente). 19 Los pacientes
con tumores VPH positivos tuvieron una reducción del 58 % en el riesgo de muerte en comparación con los pacientes
con tumores VPH negativos (índice de riesgo [HR], 0,42; IC del 95 %, 0,27, 0,66). Los pacientes con tumores asociados
al VPH también parecen tener un menor riesgo de desarrollar un segundo tumor primario (SPM). 19,22 En un estudio
multicéntrico del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), los pacientes con carcinoma de células escamosas
(HNSCC) de cabeza y cuello en estadio III o IV recién diagnosticado fueron tratados con quimioterapia de inducción
seguida de quimioterapia y radiación concomitantes; Se encontró que el 60 % de los tumores primarios de orofaringe
eran VPH positivos.
el abuso del tabaco, se ha vuelto particularmente evidente durante la última década. 17,18

3
27 La genética más antigua
ÿ El pronóstico de supervivencia es sustancialmente mejor para los cánceres VPH positivos en comparación con
Cánceres VPH negativos.
Virus de Epstein-Barr
El cáncer de nasofaringe está fuertemente asociado con el virus de Epstein-Barr. El cáncer de nasofaringe es
especialmente común entre personas de áreas endémicas en el sur de China y el norte de África, donde los subtipos
II (no queratinizante) y III (cáncer indiferenciado) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) son más comunes. El
tipo I de la OMS (queratinizante) es más común en los países occidentales y parece más probable que esté
relacionado con la exposición al tabaco o posiblemente al VPH. 25,26 El genoma del EBV se puede encontrar en
tejidos de cáncer nasofaríngeo y lesiones displásicas que progresan a una enfermedad invasiva. Sin embargo, aún
se está definiendo el papel exacto que desempeña este virus en la etiología, y también se puede encontrar evidencia
del EBV en tejido nasofaríngeo no maligno.
MODELO DE PROGRESIÓN MOLECULAR
cánceres de la orofaringe (p. ej., amígdala, base de la lengua); estos cánceres están aumentando en
incidencia en los Estados Unidos.
Aunque la hibridación in situ, que está disponible en un número limitado de centros de referencia, se considera
una prueba importante para confirmar la presencia de VPH, la expresión tumoral de la proteína p16 refleja una
infección por VPH biológicamente relevante, no es específica del genotipo y es un excelente sustituto para el estado
del VPH. 16,24 La expresión de p16 aumenta cuando la oncoproteína E7 del VPH degrada Rb; mientras que la
expresión de p16 en tumores VPH negativos es silenciada por metilación del promotor epigenético o mutación
genética. 17 En RTOG 0129, el análisis de la expresión de la proteína p16 tumoral mediante inmunohistoquímica tuvo
mejores resultados numéricos que la detección del ADN del VPH en la identificación del grupo de buen pronóstico
(HR, 0,33; IC del 95 %; 0,21, 0,53).
CARCINOGÉNESIS DE CABEZA Y CUELLO
ÿ El consumo de tabaco y alcohol son los principales factores de riesgo del cáncer de células escamosas de
cabeza y cuello, y el consumo de ambos produce un aumento multiplicativo del riesgo. ÿ Existe evidencia
de una asociación causal entre el VPH oncogénico de alto riesgo y
con VPH o p16 positivos en comparación con pacientes con tumores negativos tanto para VPH como para p16.
ÿ La incidencia de segundos cánceres primarios en pacientes con antecedentes de cáncer de células escamosas
de cabeza y cuello es del 3% al 7% anual; los sitios comunes incluyen la cabeza y el cuello, los pulmones y
el esófago.
PUNTOS CLAVE
Se ha dilucidado un modelo de progresión molecular de la carcinogénesis de varios pasos para la transformación de
la mucosa normal en cáncer invasivo de células escamosas.

27
La alteración observada durante la transición de mucosa normal a mucosa hiperplásica es la pérdida de
material genético de la región cromosómica 9p21 y la inactivación del gen supresor de tumores p16 . El
siguiente paso durante la transición de mucosa hiperplásica a displasia es la pérdida de 3p y 17p con
inactivación del gen p53 . La transición de displasia a carcinoma in situ está asociada con la pérdida de
las regiones cromosómicas 11q, 13q y 14q; durante la transición al carcinoma de células escamosas
invasivo, hay pérdida de las regiones cromosómicas 6p, 8p y 4q.
Leucoplasia
Histológicamente, la leucoplasia es la lesión precancerosa más común en la mucosa oral.
Más de la mitad de los pacientes con HNSCC asociado con el tabaco y el alcohol tienen la enfermedad
con la mutación del gen TP53 y la regulación a la baja de la proteína p16. Por el contrario, el HNSCC
asociado con el VPH demuestra de manera característica genes TP53 y RB1 de tipo salvaje y una
regulación al alza de los niveles de proteína p16.
La eritroplasia puede ocurrir en la lengua, el labio inferior, el piso de la boca, la mucosa bucal y la
comisura oral. La displasia es un hallazgo común en la mayoría de las lesiones eritroplásicas, y el grado
de displasia aumenta en comparación con la displasia asociada con leucoplasia. Los cambios moleculares
observados con la leucoplasia también se observan en las lesiones de eritroplasia.
Clínicamente se presenta como placas blancas distribuidas en labio, mucosa bucal, piso de boca, paladar
duro, lengua y paladar blando. La mayoría (aproximadamente el 80%) son lesiones benignas que se
pueden observar sin tratamiento. Los sitios de leucoplasia con mayor riesgo de cambios displásicos
graves (de alto grado) o de transformación en cáncer son las lesiones en la lengua, el labio bermellón y
el piso de la boca. Comprender los eventos moleculares, como la pérdida de 3p y/o 9p en la transformació
de la leucoplasia en cáncer invasivo, puede permitir la estratificación de los pacientes por riesgo; esto
también puede permitir que se prueben nuevas terapias en esta población.
PREMALIGNANCIA ORAL
Los pacientes con cáncer de cabeza y cuello, específicamente cánceres orales, a menudo tienen
anomalías mucosas difusas relacionadas con el tabaco, el consumo de alcohol y la masticación de betel.
La premalignidad oral, o neoplasia intraepitelial (IEN), es el precursor del cáncer oral invasivo. La
comprensión de los eventos moleculares escalonados que definen el riesgo de progresión a una
enfermedad invasiva y la identificación de objetivos potenciales para la intervención son áreas de gran
interés para la investigación. La pérdida de material genómico que contiene genes supresores de tumores
(pérdida de heterocigosidad [LOH] o desequilibrio alelo) de regiones en los cromosomas 3p, 9p, 11q y
17p, así como la hipermetilación del promotor p16 y la mutación p53 son pasos en la progresión de IEN a i
Eritroplasia A
diferencia de la leucoplasia, la eritroplasia se presenta como una mancha roja y aterciopelada que está
claramente separada del tejido normal circundante por una interfaz distinta y, en ocasiones, tiene un
aspecto granular o de guijarros. La eritroplasia se asocia con una incidencia del 90% de displasia grave,
carcinoma in situ o enfermedad invasiva en el examen microscópico.
20 cáncer.

PREVENCIÓN Y QUIMIOPREVENCIÓN
ÿ Dejar de consumir tabaco y alcohol, los dos principales factores de riesgo del cáncer de células escamosas
de cabeza y cuello, es fundamental para cualquier programa de prevención.
Dejar de consumir tabaco y alcohol (los dos principales factores de riesgo del HNSCC) es fundamental para
cualquier programa de prevención. El asesoramiento combinado con el uso de una intervención farmacológica,
como un parche de nicotina que se va reduciendo, duplica las tasas de éxito; sin embargo, muy pocos
TRACTO AERODIGESTIVO
El riesgo y la distribución de SPM varían significativamente según el subsitio del cáncer índice. En un estudio de
cohorte basado en la población de 75 087 pacientes con HNSCC en el programa de vigilancia, epidemiología y
resultados finales, el riesgo de SPM fue más alto para el cáncer de hipofaringe. Desde la década de 1990, durante
la era del VPH, el riesgo de un SPM asociado con el cáncer de orofaringe ha disminuido al nivel de riesgo más bajo
de cualquier subsitio.
ÿ Los agentes quimiopreventivos actualmente no son parte de la práctica clínica estándar, pero siguen siendo
La carcinogénesis de campo es un concepto propuesto en la década de 1950 que ha sido respaldado por numerosos
estudios epidemiológicos y moleculares. La exposición a factores de riesgo como el alcohol y el tabaco da como
resultado la distribución de carcinógenos en grandes áreas del tracto aerodigestivo superior, y la mucosa expuesta
(el campo) es un sitio potencial para el desarrollo de cáncer premaligno e invasivo. Dado el papel central del tabaco
en la génesis de muchos cánceres de cabeza y cuello, la comorbilidad médica y el SPM sincrónico o metacrónico
son comunes entre estos pacientes (3% a 7% por año, dependiendo de si continúa el consumo de tabaco). 28 Un
tumor se considera sincrónico si ocurrió dentro de los 6 meses posteriores a la detección del primer tumor primario;
un tumor metacrónico es aquel que se presentó más de 6 meses después de la detección del primer primario.
Geográficamente, estos tumores deben estar separados y diferenciados con al menos 1 cm de mucosa normal
interpuesta. Las lesiones sincrónicas tienden a presentarse como lesiones mucosas premalignas ubicadas en la
cabeza y el cuello, mientras que las lesiones metacrónicas se presentan como tumores distintos en la cabeza y el
cuello, pulmón o esófago. el sitio más frecuente de un SPM es el pulmón, seguido del esófago.
El sitio más común de SPM para pacientes con cáncer de orofaringe y cavidad oral fue cabeza y cuello; para los
pacientes con cáncer de laringe e hipofaringe, el sitio más frecuente 30 Un nódulo pulmonar solitario no es raro en
el estudio de una nueva faringe o fue el pulmón. cáncer de laringe y no se debe asumir que es una
metástasis, particularmente para un paciente con un cáncer de cabeza y cuello en etapa temprana. Por ejemplo, un
paciente con cáncer glótico temprano, sin ganglios del cuello afectados y con un nódulo pulmonar tiene muchas
más probabilidades de tener un SPM que una enfermedad metastásica, lo que exige un enfoque de tratamiento
curativo para ambos tumores primarios.
un área de investigación activa.
PUNTOS CLAVE
CARCINOGÉNESIS DE CAMPO Y SEGUNDOS TUMORES PRIMARIOS DEL

ENSAYOS DE PREVENCIÓN CON RETINOIDES
Se recomienda la inscripción de pacientes con cambios mucosos orales premalignos en ensayos clínicos
adecuados.
PRESENTACIÓN CLÍNICA, DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN En
general, los cánceres de cavidad oral, faringe y laringe se caracterizan por enfermedad confinada al sitio primario
con o sin diseminación a los ganglios regionales en el momento del diagnóstico y diseminación metastásica tardía.
Menos del 10% de los pacientes tienen enfermedad a distancia en el momento de la presentación. Por lo tanto, la
estadificación y el tratamiento iniciales de la enfermedad se centran en la extensión de la afectación regional local
y el efecto de la elección del tratamiento en la función del habla y la deglución, así como en el riesgo de recurrencia
Las pruebas de retinoides para detener o revertir los procesos que finalmente conducen a la carcinogénesis
epitelial comenzaron a mediados de la década de 1980. Los ensayos que investigaron el ácido 13-cis-retinoico
(13cRA) en dosis altas y bajas para la prevención primaria mostraron que la dosis alta de 13cRA pudo revertir la
IEN oral en aproximadamente dos tercios de las lesiones premalignas y pudo mantener el efecto durante la
duración de tratamiento. Sin embargo, los efectos secundarios intolerables impidieron la dosificación crónica a
largo plazo.
SIGNOS Y SINTOMAS PRESENTANTES
31 Como prevención secundaria después del tratamiento curativo del cáncer de
cabeza y cuello en etapa temprana, los ensayos aleatorios controlados con placebo de isotretinoína no han podido
demostrar beneficio para la prevención de una segunda supervivencia primaria, 32,33 general, 33 y supervivencia
libre de enfermedad, 32 aunque un Se ha informado un efecto favorable de dejar de fumar.
Los signos y síntomas clínicos varían según el sitio anatómico afectado. Por ejemplo, los pacientes con cáncer de
la cavidad oral pueden presentar llagas en la boca, una úlcera que no cicatriza o dolor.
33
Actualmente no se puede recomendar ninguna terapia sistémica para prevenir el cáncer de cabeza y cuello.
los fumadores logran dejar de fumar en su primer intento. Las razones importantes para dejar de fumar que los
médicos pueden discutir con sus pacientes incluyen el hecho de que la tasa de SPM es más alta entre los
pacientes que continúan fumando y que continuar fumando puede influir negativamente en la efectividad y la
tolerancia del tratamiento del cáncer.
Los síntomas del cáncer orofaríngeo pueden variar desde dolor de garganta hasta disfagia crónica, odinofagia
persistente y otalgia. Los pacientes con cáncer de laringe hipofaríngeo o supraglótico a menudo buscan atención
médica en una etapa posterior debido al dolor de garganta, ronquera, dificultad para tragar o masa en el cuello
como signo de presentación inicial. Los tumores de la laringe glótica tienden a diagnosticarse en una etapa más
temprana que los de la laringe supraglótica o la hipofaringe porque la ronquera es un síntoma temprano en el
subsitio glótico. Las trompas de Eustaquio son invadidas con frecuencia por una enfermedad nasofaríngea, lo que
lleva a otitis media, un diagnóstico en un paciente adulto que exige una evaluación cuidadosa de la nasofaringe.
Con tumores nasofaríngeos más avanzados, la visión doble puede ser el síntoma de presentación debido a la
invasión de los senos cavernosos y las ramas de los nervios craneales tercero, cuarto y particularmente sexto,
que siguen estas estructuras vasculares. La diseminación a sitios metastásicos distantes es más común en la
presentación en pacientes con cuello avanzado.

Linfadenopatía cervical El
descubrimiento de un bulto indoloro en el cuello es un síntoma común de presentación de un paciente con cáncer
de cabeza y cuello. La ubicación de la adenopatía cervical, indicada al dividir el cuello en niveles, puede dirigir al
médico hacia el sitio primario (fig. 8-2). Por ejemplo, los cánceres de la cavidad oral generalmente se diseminan a
los ganglios linfáticos en las áreas submentoniana y submandibular (nivel I); el cáncer de laringe se disemina a la
parte superior y media del cuello (nivel II y III); el cáncer de nasofaringe se disemina a la parte superior del cuello y
al triángulo posterior (nivel II y V); y la enfermedad confinada a la parte inferior del cuello o al área supraclavicular
debe hacer sospechar una lesión primaria debajo de las clavículas o en la tiroides (nivel IV y V).
enfermedad y en pacientes que tienen sitios primarios en nasofaringe o hipofaringe.
PUNTOS CLAVE
Un examen completo de la cabeza y el cuello con la ayuda de espejos o endoscopios de fibra óptica es fundamental
para la evaluación. Debido a que los ganglios linfáticos se desplazan a lo largo de la vena yugular interna, el examen
del cuello en busca de ganglios linfáticos agrandados se facilita girando la cabeza hacia el lado que se está
examinando para promover la relajación del músculo esternocleidomastoideo de ese lado.
La diseminación al cuello es poco común en pacientes con cánceres primarios de laringe glótica o senos
paranasales. La afectación de los ganglios del cuello es significativa desde el punto de vista pronóstico, ya que
reduce la proporción de curación para un estadio tumoral dado en aproximadamente un 50 %.
(p. ej., la ronquera puede referirse a la laringe o la hipofaringe, y una otitis media unilateral puede referirse
a la nasofaringe).
ÿ Muchos signos y síntomas de presentación están asociados con un sitio primario en particular
ÿ La ubicación de los ganglios linfáticos patológicos en el cuello puede sugerir el sitio primario. ÿ La
evaluación de estadificación inicial para el cáncer de cabeza y cuello incluye un examen integral de la
cabeza y el cuello, imágenes del sitio primario y del cuello, imágenes del tórax y exámenes de
laboratorio de rutina.
EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA
ÿ La enfermedad en estadio temprano se define como enfermedad limitada a un tumor primario pequeño (T1
o T2) y sin afectación de ganglios regionales o con un único ganglio homolateral de menos de 3 cm de
diámetro (N0 o N1). La enfermedad localmente avanzada se define como la presencia de un tumor primario
grande (T3 o T4) o la presencia de afectación de ganglios regionales grandes, múltiples o contralaterales
(N2 o N3). ÿ Los criterios para ser irresecable incluyen la afectación de la base del cráneo, la fijación a la
fascia prevertebral, el revestimiento de la carótida y la afectación de la musculatura pterigoidea.

Fig. 8-2 Niveles de los ganglios linfáticos cervicales.
Reimpreso de Shah JP, (ed.). Cancer de cabeza y cuello. Hamilton, Ontario: BC Decker Inc.; 2001.
Imágenes
Las recomendaciones para obtener imágenes del sitio primario y del cuello incluyen la tomografía computarizada
(TC) o la resonancia magnética nuclear (RMN) para delimitar la extensión de la enfermedad. Una tomografía
computarizada de alta calidad realizada con medio de contraste es menos costosa que una resonancia magnética
y es suficiente para la mayoría de los casos. No se realiza de forma rutinaria una búsqueda exhaustiva de
metástasis a distancia en pacientes con cáncer de cabeza y cuello que no tienen síntomas sospechosos porque
la incidencia general de diseminación por debajo de las clavículas en el momento de la presentación es baja (10 %
Endoscopia
El examen bajo anestesia a menudo es necesario e importante, especialmente para pacientes con tumores de
laringe o faringe. La aplicación rutinaria de la llamada triple endoscopia (laringoscopia o faringoscopia con
broncoscopia y esofagoscopia añadida) para descartar tumores sincrónicos es controvertida. Si se conoce el sitio
primario, el rendimiento diagnóstico de la broncoscopia o la esofagoscopia suele ser bajo. Sin embargo, la
mayoría de los médicos están de acuerdo en que estos procedimientos están indicados para pacientes con
evidencia de anomalías mucosas difusas en el contexto de un ganglio maligno del cuello sin un sitio primario
claro, particularmente cuando el ganglio linfático está ubicado en la parte inferior del cuello, lo que aumenta la
probabilidad. de un tumor primario de pulmón o de esófago. Además, la endoscopia tiene un rendimiento bajo en
los no fumadores, ya que es menos probable un segundo cáncer primario sincrónico.

Una tomografía computarizada de alta resolución es más sensible que una radiografía de tórax para identificar
un nuevo sitio primario o metástasis, y podría tener una indicación específica para el paciente que presenta una
enfermedad voluminosa del cuello N2 o N3 o un sitio primario de la hipofaringe, ambos de los cuales son factores
de riesgo de diseminación metastásica a distancia. Las imágenes formales del hígado y los huesos solo deben
realizarse si está clínicamente indicado en función de los síntomas o una anomalía bioquímica. Por el contrario,
la evaluación de la enfermedad metastásica con una tomografía computarizada del cuerpo y una gammagrafía
ósea, o mediante el uso de 18-fluorodesoxiglucosa (FDG)-PET/CT, es una parte adecuada del estudio de los
pacientes con cáncer de nasofaringe con afectación de los ganglios linfáticos. En este contexto, la incidencia de
metástasis a distancia se acerca al 60% y el hueso es el sitio más común de metástasis.
Diagnóstico del tejido
La prueba histológica de cáncer generalmente se obtiene de una biopsia del sitio primario, un ganglio del cuello o
ambos. Al menos inicialmente, se prefiere la aspiración con aguja de un ganglio linfático a la biopsia por escisión,
especialmente para un ganglio aparentemente maligno con una lesión primaria oculta. Este enfoque es seguro y
factible, y el riesgo teórico de sembrar células malignas a lo largo del recorrido de la aguja no ha sido un problema
en la clínica. Los cánceres de células escamosas sencillos deberían plantear pocos desafíos para el citopatólogo;
los tumores pobremente diferenciados o los linfomas son más problemáticos. Si es necesaria una biopsia
excisional, idealmente debe realizarse para facilitar su incorporación al tratamiento definitivo del paciente. Un
cirujano capaz de realizar una disección de cuello debe participar si se sospecha cáncer de células escamosas.
menos), particularmente en ausencia de afectación de los ganglios linfáticos. Por lo tanto, la realización rutinaria
de tomografía por emisión de positrones (PET)/TC u otras imágenes corporales en todos los pacientes no está
clínicamente indicada ni es rentable. La radiografía de tórax se realiza tanto para descartar un segundo cáncer de
pulmón primario o para documentar enfermedad pulmonar obstructiva crónica como para identificar metástasis
pulmonares.
La FDG-PET es apropiada cuando se desconoce el sitio primario o para evaluar un hallazgo equívoco en
imágenes transversales; sin embargo, la aplicación rutinaria de esta prueba, particularmente si el manejo de la
enfermedad no se verá afectado, es costosa y no está indicada. FDG-PET no reemplaza las imágenes
transversales del sitio primario y el cuello, y se interpreta mejor en el contexto de un estudio transversal separado
o fusionado realizado con contraste. Como con cualquier prueba de diagnóstico, FDG-PET no está libre de fallas.
Los resultados falsos positivos pueden estar relacionados con una enfermedad dental o con un proceso
inflamatorio en el cuello o en otra parte, y la captación por lesiones menores de 1 cm es inconsistente. La FDG-
PET con una tomografía computarizada mejorada con contraste puede ser útil para identificar la diseminación a
los ganglios linfáticos regionales en el cuello N0, cuya identificación alteraría los portales de radiación o la elección
de la disección del cuello a realizar. 34-36 La sensibilidad y especificidad para detectar metástasis ganglionares
es del 90% y 94%, respectivamente.
CLASIFICACIÓN DE ETAPAS
Los grupos de etapas para todos los sitios primarios se basan en la clasificación de tumores, ganglios y metástasis
(TNM) del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) y la Unión para el Control Internacional del
Cáncer (UICC). El sistema TNM se basa tanto en el examen clínico

No se realizaron cambios en el estadio de clasificación ganglionar: N1 es el estadio III, N2 es el estadio IVA y
N3 es el estadio IVB. Para la nasofaringe, una lesión T2a ahora se considera T1 y el estadio IIA ahora es el
estadio I. De manera similar, una lesión T2b se considera T2 y el estadio IIB ahora es el estadio II.
ÿ Para todos los sitios primarios (Cuadro 8-3) excepto la nasofaringe (Cuadro 8-4), el agrupamiento de
estadios TNM es el mismo; la afectación clínica de los ganglios linfáticos indica un estadio general de
al menos el estadio III; la presencia de metástasis a distancia indica enfermedad en estadio IVC, y la
enfermedad en estadio IV localmente avanzada resecable e irresecable (sin metástasis a distancia)
se designa como IVA y IVB, respectivamente. ÿ El término enfermedad en etapa temprana se refiere
a la enfermedad en etapa I y II ya la enfermedad en etapa III de bajo volumen (p. ej., T1 o T2 y N0 o N1);
el término “enfermedad localmente avanzada” se refiere a la enfermedad en estadio III y IV,
específicamente un tumor primario grande (T3 o T4) o la presencia de ganglios linfáticos múltiples o
voluminosos en el cuello (N2 o N3). Estas designaciones se correlacionan con la eficacia del manejo de
modalidad única o multimodal.
La afectación de los ganglios linfáticos retrofaríngeos (ubicación unilateral o bilateral) ahora se considera N1.
e información radiográfica (fig. 8-3). Se pueden identificar algunas reglas generales para la estadificación
clínica:
Lesión T4 irresecable
ÿ Los tumores primarios de la cavidad oral y la orofaringe que miden 4 cm o más se clasifican como T3;
aquellos con invasión local masiva de estructuras adyacentes se clasifican como T4. ÿ La parálisis de las
cuerdas vocales en el contexto de un tumor primario de laringe o hipofaringe indica un estadio T de no menos
de T3. ÿ Para todos los sitios primarios excepto la nasofaringe, las clasificaciones ganglionares son las
mismas. Además, la nasofaringe es un sitio primario para el cual se usa comúnmente un sistema de
estadificación alternativo, el sistema de estadificación Ho, particularmente en Asia. Debido a que las
definiciones de los estadios componentes varían entre los sistemas AJCC/UICC y Ho, estas diferencias
deben tenerse en cuenta al revisar los resultados publicados de la terapia.
Una modificación importante a la sexta edición y reflejada en la séptima edición del sistema de estadificación
AJCC/UICC TNM (tabla 8-3) fue la división de T4 en categorías T4a resecable (estadio IVA) y T4b no resecable
(estadio IVB). El estadio IVC es enfermedad metastásica.
Existe un acuerdo general entre los cirujanos con respecto a los siguientes criterios de irresecabilidad:
afectación de la base del cráneo, fijación a la fascia prevertebral, encapsulamiento de la carótida y afectación
de la musculatura pterigoidea. Criterios adicionales que muchos considerarían apropiados son la incapacidad
de realizar una reconstrucción adecuada para un resultado funcional, una baja probabilidad de lograr márgenes
negativos y el requisito de una glosectomía total. La asignación a la categoría de estadio IVB tiene implicaciones
para el pronóstico (es decir, menos favorable) y el tratamiento (es decir, el manejo quirúrgico primario no
planificado). Para estos sitios primarios, la enfermedad en estadio IVB ahora incluye pacientes con T4b,
cualquier categoría N y sin metástasis (M0), o cualquier categoría T y N3 (cualquier ganglio del cuello mayor
de 6 cm en su mayor tamaño).

Fig. 8-3. Estadificación de tumor, ganglio y metástasis (TNM) para todos los tumores primarios excepto la nasofaringe.
Reimpreso con autorización de Rubin P, Hansen J. TNM Staging Atlas. Filadelfia, Pensilvania: Lippincott Williams & Wilkins; 2007.
diámetro). El estadio IVC incluye cualquier categoría T y N, así como la enfermedad M1.

RECIÉN DIAGNOSTICADOS T1 O T2, N0 O N1 Y M0 (ETAPAS I, II Y LOW-BULK III)
Históricamente, la cirugía y la radioterapia han sido las modalidades de tratamiento centrales para los cánceres
de cabeza y cuello porque tienen potencial curativo. El manejo del sitio primario y el manejo del cuello son
preocupaciones separadas pero relacionadas que influyen en las decisiones sobre qué modalidad se usa o la
integración de la terapia de modalidad combinada. Aunque la quimioterapia puede potenciar los efectos de la
radioterapia, la quimioterapia por sí sola no es una modalidad curativa. Los grupos de estadios TNM son útiles
para definir el pronóstico y las opciones de tratamiento. El tratamiento del cáncer de cabeza y cuello se logra
mejor mediante la planificación de un tratamiento multidisciplinario que involucre no solo a un cirujano, un
oncólogo médico y un oncólogo radioterapeuta, sino también a dentistas, prostodoncistas, nutricionistas,
audiólogos, terapeutas del habla y de la deglución, terapeutas físicos y ocupacionales y psiquiatras, así como
necesario. Los planes de rehabilitación son parte integral de este proceso.
El tratamiento de modalidad única con cirugía o radiación generalmente se usa para la enfermedad en estadio I,
estadio II o estadio III de bajo volumen no tratada previamente, esencialmente, un tumor primario pequeño con o
ENFERMEDAD
PRINCIPIOS DEL MANEJO DE ENFERMEDADES
La fuente original de este material es el Manual de estadificación del cáncer del AJCC, 7.ª edición (2010) publicado por Springer
Science and Business Media LLC, www.springerlink.com.

sin un solo ganglio homolateral de 3 cm o menos de diámetro. Las tasas de curación para este
grupo son bastante favorables, oscilando entre el 52 % y el 100 %, según el sitio primario.
Las estrategias para disminuir la morbilidad asociada con el tratamiento y para prevenir la SPM
han sido prioridades de investigación. La modalidad elegida depende de la experiencia local, el
resultado funcional anticipado y la preferencia del paciente. Por ejemplo, un tumor T1N0M0 de la
laringe glótica se puede tratar con cirugía o radiación. Las tasas de supervivencia general a 5 años
asociadas con la cirugía primaria (p. ej., cordectomía y hemilaringectomía) y la radioterapia primaria
(con cirugía de rescate según sea necesario) han sido comparables (aproximadamente 90%). 37
Una cordectomía requiere menos tiempo que la radioterapia e inicialmente es más económica,
pero es posible que sea necesario repetir los procedimientos y podría conducir a una disminución
relacionada de la función. La radioterapia se asocia con excelentes tasas de control y resultado de
la función de la voz, pero requiere un curso de 6 semanas y al principio puede ser más costosa.

intención curativa para la enfermedad en estadio I, estadio II o estadio III de bajo volumen (T1-2N1) no tratada
previamente.
PUNTOS CLAVE
ÿ El tratamiento de modalidad única con cirugía o radioterapia generalmente se usa con
Abreviatura: OMS, Organización Mundial de la Salud.
La fuente original de este material es el Manual de estadificación del cáncer del AJCC, 7.ª edición (2010) publicado por Springer Science
and Business Media LLC, www.springerlink.com.

Abreviaturas: 5-FU, 5-fluorouracilo; RT, radioterapia.
ENFERMEDAD EN ESTADIO III Y ESTADIO IVA Y IVB DE MAYOR VOLUMEN DE DIAGNÓSTICO
RECIENTE Si un tumor en estadio III o estadio IV de mayor volumen es resecable, el enfoque estándar es la
cirugía seguida de radioterapia adyuvante con o sin quimioterapia concomitante según las características
patológicas de riesgo ( ver la sección “Principios de la cirugía”), o quimioterapia y radioterapia combinadas si
se desea la preservación del órgano. Si no es resecable, el abordaje es radiación y quimioterapia
concomitante. Las tasas de curación son menos favorables para este grupo, oscilando entre el 10 % y el 65
%, según el sitio primario y la extensión de la enfermedad. Los datos de ensayos aleatorizados respaldan la
quimioterapia y la radiación integradas como opciones de tratamiento estándar para pacientes con cánceres
de laringe e hipofaringe avanzados y resecables (con la intención de evitar la laringectomía total) y para
pacientes con cánceres de orofaringe cuando se elige un enfoque no quirúrgico. Para pacientes con tumores
avanzados de orofaringe, nasofaringe o cánceres de células escamosas irresecables del tracto aerodigestivo
superior, la terapia de modalidad combinada con quimiorradioterapia mejora la supervivencia en comparación
con la radiación sola (cuadro 8-5). 38-44 Cuando se utiliza la quimiorradioterapia primaria, la cirugía se
reserva para la enfermedad persistente o para la recurrencia de la enfermedad resecable.
Para los cánceres resecables de la cavidad oral localmente avanzados, el tratamiento quirúrgico primario
con reconstrucción adecuada y/o radioterapia posoperatoria es el pilar del tratamiento porque los resultados
funcionales previstos son favorables incluso para los tumores más avanzados.
ÿ La enfermedad metastásica debajo de las clavículas y la enfermedad local-regional recurrente sin una
opción quirúrgica o de radiación generalmente son incurables y se tratan con intención paliativa.
ÿ El tratamiento de modalidad combinada con cirugía y radiación o quimiorradioterapia generalmente se
usa con intención curativa para la enfermedad en estadio III (T3N0-1) y estadio IV de mayor volumen
no tratada previamente sin metástasis a distancia.

ENFERMEDAD RECURRENTE SIN OPCIÓN QUIRÚRGICA O DE RADIACIÓN, O M1
La extirpación completa del tumor con márgenes negativos define una resección quirúrgica adecuada. La
tecnología robótica y endoscópica transoral ahora está disponible y facilita la realización de tales resecciones de
una manera menos invasiva, pero estas técnicas requieren conocimientos y experiencia especiales para aplicarlas
bien. Según el sitio primario y el tamaño del tumor, la extirpación quirúrgica completa puede requerir la extirpación
de estructuras clave, como la laringe, el ojo o la mandíbula. El efecto adverso potencial sobre la estética y la
función subraya la importancia de la rehabilitación como parte de la estrategia de tratamiento. Una variedad de
colgajos de piel y hueso, así como obturadores y prótesis personalizados, abordan con éxito muchos defectos
que surgen de la cirugía. Los procedimientos que preservan la función son aplicables para pacientes seleccionados
en los que se logran márgenes negativos, mientras se conservan las estructuras no involucradas necesarias para
la función. Los ejemplos incluyen varios procedimientos de laringectomía subtotal, para los cuales agregar un
curso posoperatorio de radioterapia a menudo compromete el resultado funcional. Por tanto, todos estos factores
deben ser considerados a la hora de decidir la mejor opción terapéutica para cada paciente.
ENFERMEDAD
Se utilizan diferentes tipos de cirugía o disección del cuello para abordar la enfermedad comprobada o sospechada
en los ganglios linfáticos cervicales. Esto se realiza por adelantado o después de completar la quimiorradiación a
discreción de los médicos tratantes. Una disección completa del cuello implica la extirpación en bloque de los
cinco niveles de ganglios linfáticos (fig. 8-2). Tres estructuras importantes están potencialmente comprometidas
por este procedimiento: el músculo esternocleidomastoideo, la vena yugular interna y el nervio espinal accesorio.
Si no se salva ninguna de estas estructuras, el procedimiento se considera una disección radical del cuello, que
también se asocia con la mayor probabilidad de dolor y debilidad postoperatoria en el hombro. Diferentes tipos de
procedimientos integrales de cuello que evitan una, dos o tres de estas estructuras
A medida que aumenta el espectro de opciones reconstructivas, definir criterios precisos y reproducibles para
la irresecabilidad del tumor sigue siendo un desafío y complica la interpretación de la literatura. Un paciente con
un tumor no resecable debe distinguirse de un paciente con una enfermedad claramente resecable pero para el
que existen contraindicaciones médicas para la cirugía (es decir, médicamente inoperable).
2 La
identificación de quimioterapia más eficaz y la integración de agentes dirigidos han sido una prioridad para este
grupo de pacientes.
Para los pacientes que reciben quimioterapia pero para quienes la cirugía o la radioterapia no son una opción
(incluidos los pacientes con metástasis a distancia), la enfermedad generalmente no es curable y la mediana de
supervivencia varía de 5 a 10 meses para varios medicamentos estándar disponibles según ensayos clínicos
previos. . Datos recientes indicaron que la supervivencia de los pacientes con enfermedad VPH positiva es más
prolongada que la de los pacientes con tumores VPH negativos, incluso en el entorno metastásico.
PRINCIPIOS DE LA CIRUGÍA
CIRUGÍA DEL CUELLO
CIRUGÍA DEL TUMOR PRIMARIO

Aunque el manejo del cuello clínicamente negativo para pacientes con enfermedad de cuello N2
o N3 inicial aún es controvertido, el valor predictivo negativo de la FDG-PET y la TC fusionada
realizadas al menos 8 semanas después de completar la radioterapia es alto (94 % a 100 %).
para pacientes con examen clínico negativo. 46,47
PRINCIPIOS DE LA RADIOTERAPIA
PUNTOS CLAVE
La curabilidad del cáncer de cabeza y cuello con radioterapia está inversamente relacionada con el volumen del tumor.
La tasa de control de la enfermedad con radiación sola disminuye al aumentar el estadio T.
La dosis de radiación necesaria para esterilizar el cáncer de células escamosas varía según el tamaño del fraccionamiento
y el programa utilizado. El fraccionamiento estándar una vez al día consiste en 2,0 Gy por día con una dosis total de 70
Gy o más en el sitio primario y la adenopatía macroscópica, y
ÿ Las disecciones completas del cuello implican la extirpación de los cinco niveles de ganglios linfáticos y, por lo
general, se realizan con fines terapéuticos. Las disecciones selectivas de cuello implican la eliminación de
menos de los cinco niveles y, por lo general, se realizan de manera electiva para mejorar la precisión de la
estadificación.
Las imágenes de PET pueden resultar útiles en la evaluación posterior al tratamiento de pacientes con enfermedad
con ganglios positivos que fueron tratados con quimiorradioterapia y para quienes se está considerando una disección
de cuello planificada. 45 En lugar de que todos los pacientes procedan a una disección adyuvante del cuello, dado el alto
valor predictivo negativo de la FDG-PET, se puede considerar la observación de pacientes con ganglios linfáticos del
cuello no ávidos de FDG que miden menos de 1 cm.
DOSIS DE RADIACIÓN Y FRACCIONAMIENTO
cáncer de cuello
(disecciones de cuello radicales modificadas) se pueden realizar para pacientes seleccionados, sin comprometer el
control de la enfermedad. Las disecciones completas de cuello generalmente se realizan con intención terapéutica, como
cuando se sospecha o se sabe que hay ganglios linfáticos cancerosos. En otros entornos, se utilizan disecciones
selectivas de cuello, en las que se extraen menos de cinco niveles de ganglios linfáticos. Los procedimientos selectivos
generalmente se realizan de forma electiva en parte para mejorar la precisión de la estadificación (como cuando no hay
ganglios linfáticos palpables, pero el riesgo estimado de metástasis ocultas supera el 15% al 20% y los resultados
negativos en el análisis de la muestra pueden obviar la necesidad de radiación posoperatoria). terapia).
Este hallazgo explica por qué la radiación se puede usar como una modalidad única para tratar la enfermedad en etapa
temprana, pero generalmente se aplica como complemento de la cirugía o se combina con quimioterapia para tumores
más avanzados.
ÿ Los procedimientos que conservan la función son aplicables a pacientes seleccionados en los que se pueden
lograr márgenes negativos con la preservación de estructuras importantes para la función. ÿ La cirugía
conservadora o citorreductora no es parte de la práctica clínica habitual para la cirugía de cabeza y

50 Gy o más a estaciones nodales no involucradas en riesgo. Cuando se administra en el posoperatorio, la dosis
total para el sitio primario y las estaciones ganglionares involucradas es de 60 Gy o más, y la dosis para las
estaciones ganglionares no involucradas en riesgo es de 50 Gy o más. La radiación posoperatoria generalmente
comienza de 4 a 6 semanas después de la cirugía. La administración de radiación requiere una cuidadosa
planificación del tratamiento. En particular, la médula espinal debe bloquearse para prevenir la mielopatía cervical
inducida por radiación.
Se pueden lograr mejoras potenciales en el índice terapéutico de radiación para el cáncer de cabeza y cuello
alterando el fraccionamiento de la radiación (más de una fracción por día, a menudo con cambios en el tamaño
de la fracción). Los resultados de ensayos aleatorizados han establecido los beneficios terapéuticos de una
estrategia de fraccionamiento alterado, particularmente con respecto al control regional local. En un estudio
fundamental realizado por el RTOG, 48 más de 1000 pacientes no tratados previamente con HNSCC en estadio
II, III o IV se asignaron al azar a cuatro brazos
diferentes de tratamiento solo con radiación: fraccionamiento estándar, 2 Gy diarios y 70 Gy durante 7 semanas;
hiperfraccionamiento, 1,2 Gy dos veces al día y 81,6 Gy durante 7 semanas; fraccionamiento acelerado con split,
1,6 Gy dos veces al día y 67,2 Gy durante 6 semanas; y fraccionamiento acelerado con un refuerzo concomitante,
1,8 Gy diarios, 1,5 Gy diarios como refuerzo solo durante los últimos 12 días y 72 Gy durante 6 semanas.
Con los recientes avances tecnológicos, la mejor planificación y administración de la radioterapia ha ayudado
a superar algunos de los principales efectos secundarios de la radioterapia convencional. Un avance es la
radioterapia de intensidad modulada (IMRT), que se usa regularmente en el tratamiento del cáncer de cabeza y
cuello. La IMRT administra dosis de radiación terapéutica específicamente alrededor del tumor y los ganglios
linfáticos en riesgo con conformidad mejorada, definida como la proporción de la dosis al tumor en relación con
la dosis a los tejidos normales. Cada vez más, los planes conformes son capaces de administrar la misma dosis
al tumor y, al mismo tiempo, respetan progresivamente una mayor parte de los tejidos circundantes. Las ventajas
de esta técnica son que se puede preservar el tejido normal circundante y que se pueden conservar las
estructuras anatómicas (p. ej., los músculos constrictores faríngeos necesarios para tragar y las glándulas
salivales). En el estudio aleatorizado de fase III PARSPORT, los pacientes tratados con IMRT tuvieron menos
incidencia de xerostomía en comparación con los pacientes tratados con radioterapia convencional, aunque con
tasas más altas
Con una mediana de seguimiento de 41,2 meses entre los pacientes sobrevivientes, los brazos de
hiperfraccionamiento y refuerzo concomitante produjeron un control locorregional significativamente mejorado (p
= 0,045 y p = 0,050, respectivamente), así como una tendencia hacia una mejor supervivencia libre de enfermedad
( p = 0,067 y p = 0,054, respectivamente). Se observó una toxicidad más aguda, pero no efectos tardíos, en los
tres grupos de fraccionamiento alterado. Aunque no se demostraron diferencias significativas en la supervivencia
general, un metanálisis conocido como MARCH indicó una mejora significativa en la supervivencia absoluta a los
5 años con enfoques de fraccionamiento alterado (3,4 %; HR, 0,92; IC del 95 %; 0,86, 0,97; p = 0,003). Esta
evaluación incluyó 15 ensayos aleatorios con 6515 pacientes que compararon la radioterapia convencional con
hiperfraccionada, radioterapia, radioterapia acelerada o ambas. 49 El beneficio fue significativamente mayor con
la radioterapia hiperfraccionada que con la radioterapia acelerada (8 % frente a 2 % a los 5 años, respectivamente
Los programas de fraccionamiento alterado se están incorporando cada vez más a la práctica estándar para
pacientes que pueden tolerar la toxicidad local-regional añadida y también se están investigando en combinación
con quimioterapia concomitante.

Dependiendo de la cantidad de tejido salival incluido en el portal de radiación, son comunes la xerostomía y la
pérdida del gusto. Debido a que la saliva adecuada es un componente importante de la higiene bucal, es necesaria
una evaluación dental cuidadosa antes del inicio de la radioterapia, seguida de profilaxis dental continua y
tratamientos con flúor. Se requiere manejo del dolor, soporte nutricional, evaluación y terapia de la deglución y
cuidado oral intensivo. Otras posibles complicaciones incluyen hipotiroidismo, especialmente en pacientes que
reciben tratamiento en el cuello; síndrome de Lhermitte, una sensación autolimitada similar a un shock que se
extiende por la columna vertebral y las extremidades con la flexión del cuello; induración y fibrosis a largo plazo; y
osteorradionecrosis de la mandíbula.
control local-regional de tumores avanzados, aunque con aumento de la toxicidad local aguda.
PRINCIPIOS DE LA QUIMIOTERAPIA
La radiación a las dosis descritas anteriormente se asocia con toxicidades agudas predecibles de las mucosas y la
piel. Programas de dosificación y fraccionamiento más agresivos y la adición de quimioterapia concomitante
generalmente aumentan la gravedad de estas toxicidades agudas.
radioterapia planificada convencionalmente. ÿ La
pilocarpina, la cevimelina y la amifostina pueden mejorar la xerostomía inducida por la radiación.
ÿ En comparación con los programas estándar, la radioterapia de fraccionamiento alterado mejora
ÿ La IMRT se asocia con menos sequedad de boca después del tratamiento que la observada con
TOXICIDAD RELACIONADA CON LA RADIACIÓN
PUNTOS CLAVE
de fatiga durante el tratamiento. 50 Otro avance más reciente es el uso de la terapia con haz de protones. En
comparación con la terapia de fotones típica, las propiedades físicas de un protón permiten la administración de
radiación con dosis más bajas de radiación más allá del tumor, por lo tanto, también una mejor conformidad. Sin
embargo, faltan datos definitivos de que un método conduce a un mejor control tumoral que el otro en el tratamiento
del cáncer de cabeza y cuello, y sus perfiles de efectos secundarios relativos con y sin la adición de terapia sistémica
están en proceso de definirse mejor.
edema y xerostomía. Otras toxicidades potenciales incluyen hipotiroidismo, síndrome de Lhermitte,
induración y fibrosis a largo plazo y osteorradionecrosis de la mandíbula.
Cierto grado de xerostomía es común para los pacientes. La pilocarpina (un agente colinomimético, muscarínico),
la cevimelina (parasimpaticomimético y un agonista muscarínico) y la amifostina (un tiol con propiedades
quimioprotectoras y radioprotectoras) se usan para tratar la boca seca. 51-53 La amifostina solo está aprobada para
su uso con radioterapia adyuvante posoperatoria y no en el entorno definitivo.
Varios medicamentos tienen actividad contra HNSCC, incluidos metotrexato, cisplatino,
ÿ La radiación en la cabeza y el cuello suele causar toxicidades agudas, como mucositis,

56-59 Este resultado se obtuvo a pesar de las altas tasas de
respuesta importantes observadas después del tratamiento con quimioterapia de combinación basada en cisplatino en
estos pacientes que no habían sido tratados previamente.
ÿ quimioterapia de inducción o neoadyuvante administrada durante varios ciclos antes de la terapia local
definitiva (cirugía o radioterapia);
ÿ quimiorradiación en el contexto de una enfermedad irresecable localmente avanzada;
ÿ terapia curativa local (cirugía) seguida de quimiorradiación adyuvante; y ÿ técnicas de
preservación de órganos para pacientes con cánceres resecables de orofaringe, laringe e hipofaringe.
Los estudios que evaluaron la integración de la quimioterapia de inducción con el tratamiento local-regional
dominaron la literatura sobre el cáncer de cabeza y cuello durante la década de 1980 y principios de la de
1990. Los resultados de los ensayos controlados aleatorios que evaluaron de dos a cuatro ciclos de
quimioterapia combinada basada en cisplatino como inducción seguida de terapia local demostraron una
disminución en las metástasis a distancia en algunos ensayos, pero no se observaron diferencias
significativas o consistentes en el control local-regional o en la supervivencia general. en comparación con
el estándar de atención para la mayoría de los ensayos y metanálisis.
El uso de quimioterapia para pacientes con enfermedad locorregional avanzada potencialmente curable
generalmente se distingue del tratamiento de pacientes con enfermedad incurable, recurrente y metastásica.
Para pacientes con cáncer potencialmente curable, la literatura sobre quimioterapia se puede dividir en los
siguientes cuatro grupos:
QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN
carboplatino, 5-fluorouracilo, paclitaxel, docetaxel y cetuximab. Gemcitabina (para el cáncer de nasofaringe)
54,55 La vinorelbina, la bleomicina, la ifosfamida y el irinotecán también son activos pero se usan con
menos frecuencia en la práctica clínica actual. Las proporciones de respuesta informadas varían según el
entorno (sin tratamiento o con tratamiento previo) y los fármacos utilizados (agente único o combinación).
Los regímenes basados en platino se usan más comúnmente en la primera línea. La tasa de respuesta
mayor anticipada en pacientes con enfermedad no tratada previamente es de 60% a 90% con respuestas
clínicas completas en 20% a 50%. Por el contrario, la actividad de la terapia de combinación de fármacos a
base de platino en pacientes con enfermedad recurrente es del 30% al 40% y las respuestas completas
son raras. Las tasas de respuestas completas y parciales de la terapia con un solo agente son
aproximadamente la mitad de las observadas con la quimioterapia combinada.
Se realizó un metanálisis de 63 ensayos aleatorizados de tratamiento local-regional con o sin
quimioterapia utilizando datos actualizados de pacientes. 59 En esta revisión integral, no hubo un beneficio
significativo en la supervivencia al agregar quimioterapia de inducción (31
Este último se refiere específicamente a la preservación de la laringe para pacientes con cánceres primarios
de laringe o hipofaringe y la preservación de estructuras en la orofaringe para la función del habla y la
deglución, como la lengua.
Los objetivos de estos enfoques multimodales son mejorar la supervivencia mediante la reducción de las
tasas de metástasis y recurrencia locorregional, así como lograr la preservación del órgano y su función sin
una disminución de las tasas de supervivencia que se pueden lograr con la cirugía primaria.

61
62 Doscientos veinte pacientes fueron asignados al azar, y de esos
pacientes, poco más de la mitad tenía un tumor primario de hipofaringe. El estadio del tumor
primario fue T3 para la mayoría de los pacientes. Los dos brazos de tratamiento fueron cisplatino
estándar y 5-fluorouracilo durante tres ciclos (control) o una combinación de docetaxel/cisplatino/
5-fluorouracilo durante tres ciclos (la misma dosificación que TAX 323). Después de la inducción,
los pacientes con enfermedad receptiva recibieron 70 Gy de radiación estándar; los pacientes
cuya enfermedad no respondió a la quimioterapia se sometieron a laringectomía total seguida de
radioterapia con o sin quimioterapia adicional. La terapia de tres fármacos demostró ser
estadísticamente superior para los criterios de valoración de respuesta al régimen de inducción
(83 % frente a 61 %) y preservación de una laringe funcional a los 3 años (63 % frente a 41 %). Má
Tomados en conjunto, estos datos no respaldaron un papel en la práctica clínica estándar para la
quimioterapia de inducción en el contexto de la cirugía y la radiación planificadas (con una mejoría en la
supervivencia general como criterio de valoración).
60-62 El ensayo TAX 323 inscribió a más de
300 pacientes con enfermedad irresecable localmente avanzada. El brazo de control constaba de cuatro
ciclos de la combinación de dos fármacos seguidos de radioterapia, y el brazo experimental constaba de
cuatro ciclos de la combinación de tres fármacos (docetaxel, 75 mg/m2 ; cisplatino, 75 mg/m2 ; 5-fluorouracilo,
750 mg/m2 por día en infusión continua durante 5 días) seguida de radioterapia.
La terapia local definitiva en ambos brazos consistió en radioterapia estándar más carboplatino semanal (área
bajo la curva [AUC] = 1,5). La supervivencia general mejoró significativamente para los pacientes que
recibieron la terapia de tres fármacos (HR, 0,70; IC del 95 %; 0,54, 0,90; p = 0,0058). Las diferencias entre los
grupos persistieron con un seguimiento más prolongado. En una mediana de seguimiento de 72 meses, la
mediana de supervivencia fue de 70·6 meses (IC del 95 %; 49,0, 89,0) en el brazo de triplete en comparación
con 34,8 meses (22,6–48,0) en el brazo de doblete (p = 0,014). 63 El tercer ensayo fue realizado por el grupo
de estudio europeo Groupe d'Oncologie Radiotherapie Tete et Cou (GORTEC) para la preservación de
órganos en pacientes con cáncer de laringe o hipofaringe localmente avanzado.
60 La tasa de respuesta al régimen de inducción de tres fármacos fue significativamente más
alta en comparación con la del régimen de dos fármacos (68 % frente a 54 %; p = 0,006), al igual que la
supervivencia general (HR 0,73; IC del 95 %; 0,57, 0,94). ; p = 0,016). También hubo menos toxicidad no
hematológica con la combinación de tres fármacos que con la combinación de dos fármacos; sin embargo, la
toxicidad hematológica fue más frecuente con los primeros. De manera similar, el ensayo TAX 324 asignó
aleatoriamente a 501 pacientes con enfermedad resecable o no resecable (todos los sitios) a tres ciclos de
cisplatino estándar/5-fluorouracilo oa una combinación de docetaxel, 75 mg/m2 ; cisplatino, 100 mg/m2 ; 5-
fluorouracilo, 1000 mg/m2 por día en infusión continua durante 4 días.
La siguiente fase de los estudios de inducción agregó taxanos a la columna vertebral del cisplatino y el 5-
fluorouracilo previamente probados. Cabe destacar los resultados de tres ensayos controlados aleatorios que
compararon tres o cuatro ciclos de inducción de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo con cisplatino estándar,
100 mg/m2 más 5-fluorouracilo al día y 1000 mg/m2 al día en infusión continua durante 5 días . y han sido
publicados.
ensayos, 5269 pacientes; FC, 0,95; IC del 95 %, 0,88; 1,01; p = 0,10). Un análisis de subgrupos que se centró
en los ensayos en los que se usaron cisplatino y 5-fluorouracilo de inducción mostró un beneficio de
supervivencia significativo para este régimen (CRI, 0,88; IC del 95 %; 0,79, 0,97; p = 0,05), pero un análisis
de subgrupos similar que se centró en el platino La terapia concomitante basada en el tratamiento demostró
un beneficio de supervivencia aproximadamente tres veces mayor.

60 Se ha publicado un cuarto ensayo de fase III en forma final. 64 Este ensayo
comparó la inducción de paclitaxel/cisplatino/5-fluorouracilo con la inducción de cisplatino/5-
fluorouracilo en una población heterogénea de pacientes con enfermedad resecable e irreseca
4
Estos tres ensayos demuestran que la combinación de docetaxel/cisplatino/5-fluorouracilo seguida de
radioterapia sola o quimiorradiación con carboplatino es superior a cisplatino/5-fluorouracilo seguida de la
misma terapia local definitiva. Además, el régimen de tres fármacos administrado en TAX 323 parece tener un
perfil de toxicidad aceptable con tasas más bajas de mielosupresión grave y potencialmente mortal que las
observadas con el régimen de dos fármacos.
La quimiorradiación se planeó después de la quimioterapia de inducción, pero el tratamiento real no fue
uniforme. El grupo de tratamiento que contenía taxanos experimentó una tasa de respuesta general más alta
(80 % frente a 68 %). Sin embargo, la diferencia en la supervivencia global no fue significativa, aunque la
tendencia favoreció al brazo que contenía paclitaxel.
Por lo tanto, en este momento, aunque la quimioterapia de inducción con taxanos/cisplatino/5-
Además de los ensayos revisados anteriormente, un metanálisis de cinco ensayos aleatorios que representan
a 1.772 pacientes que comparan la terapia de inducción con cisplatino/fluorouracilo con un régimen de taxano/
cisplatino/5-fluorouracilo confirmó la superioridad del régimen de inducción que contiene taxano con una
reducción significativa en la progresión, local -fallo regional y fallo a distancia en comparación con cisplatino/5-
fluorouracilo. 65 Estos datos proporcionaron la justificación para tres ensayos de fase III ahora publicados que
compararon la quimioterapia de inducción con taxano/cisplatino/5-fluoruracilo seguida de quimiorradioterapia
en comparación con la quimiorradioterapia sola. No hubo evidencia de un beneficio de supervivencia en
ninguno de estos tres estudios. El primero fue un estudio de fase III que comparó la quimioterapia de inducción,
incluido un brazo de inducción con docetaxel/cisplatino/5-fluorouracilo, seguida de quimiorradioterapia en
comparación con la quimiorradioterapia sola. 5 El siguiente estudio publicado fue PARADIGM, que inscribió a
145 pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado y los asignó aleatoriamente a recibir terapia
de inducción con docetaxel, cisplatino y fluorouracilo seguida de quimiorradiación (con docetaxel o carboplatino)
en comparación con quimiorradiación basada en cisplatino. solo (con dos ciclos de bolo de cisplatino). 6
Después de una mediana de seguimiento de 49 meses, la supervivencia general a los 3 años fue del 73 % en
el grupo de quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia y del 78 % en el grupo de
quimiorradioterapia (p = 0,77). Más pacientes tuvieron neutropenia febril en el brazo de terapia de inducción.
En el ensayo DeCIDE, los pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado N2/N3 se asignaron
al azar para recibir dos ciclos de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo como terapia de inducción seguida de
quimiorradioterapia en comparación con quimiorradioterapia sola. La terapia concomitante fue similar en ambos
brazos y consistió en cisplatino, 5-fluorouracilo e hidroxiurea. Se reclutaron 280 pacientes. Con un seguimiento
mínimo de 30 meses, la incidencia de fracaso a distancia fue mayor en el brazo de quimiorradioterapia sola (29
frente a 17 en el brazo de terapia de inducción), pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p =
0,11); la supervivencia general fue similar en ambos brazos con un 72 % en el brazo de inducción y un 69 %
en el brazo de quimiorradioterapia sola (p = 0,69). La leucopenia y neutropenia de grado 3 a 4 fue mayor en el
brazo de inducción.
la población y los resultados son necesarios para la interpretación de los resultados en el contexto de otros
ensayos de preservación de laringe para estos dos sitios primarios.

66 Los
pacientes recibieron dos ciclos de inducción con docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo seguidos
de cirugía y radioterapia posoperatoria en comparación con cirugía inicial y radioterapia
posoperatoria. No se observó un aumento de la morbilidad perioperatoria con el brazo de
inducción. En una mediana de seguimiento de 30 meses, no hubo diferencias significativas en
la supervivencia general entre los dos brazos del estudio. Este enfoque de quimioterapia de
inducción seguida de cirugía y terapia posoperatoria, por lo tanto, no puede considerarse como
un paradigma de tratamiento estándar.
67 En este estudio, los
investigadores asignaron al azar a 157 pacientes con HNSCC irresecable a radiación sola
(hasta 70 Gy, fraccionamiento convencional) o a una combinación de cisplatino/5-fluorouracilo
alternando con radiación (hasta 60 Gy). La tasa de respuesta completa (43 %) y la tasa de
supervivencia (41 %) en el grupo tratado con quimiorradioterapia fueron significativamente
superiores a las del grupo de radiación sola (22 % y 23 %, respectivamente; p = 0,01).
o
ÿ quimioterapia combinada con radiación planificada de ciclo dividido.
QUIMIOTERAPIA Y RADIACIÓN CONCOMITANTES
Otro ensayo asignó al azar a 295 pacientes con HNSCC inoperable a uno de tres grupos de tratamiento:
radiación sola (70 Gy, 2 Gy diarios); la misma radiación con cisplatino concomitante (100 mg/m2 ) los días 1,
22 y 43; o radiación de ciclo dividido (60 Gy a 70 Gy, 2 Gy diarios) con tres ciclos de cisplatino en bolo
concomitante y 5-fluorouracilo en infusión. En el tercer brazo, existía la opción de continuar con la resección
quirúrgica después del segundo ciclo de
Más recientemente, los enfoques de fraccionamiento alterado se han convertido en una variable adicional.
El papel principal de la quimioterapia en pacientes con enfermedad no metastásica es su uso como
sensibilizador a la radiación. Por lo tanto, el enfoque principal se ha centrado en los fármacos que muestran
actividad contra la enfermedad y propiedades potenciadoras de la radiación (p. ej., cisplatino, cetuximab y 5-
fluorouracilo). Las dos estrategias generales que se pueden identificar en medio de un amplio espectro de
enfoques son
Históricamente, el uso de quimioterapia de esta manera se aplicó a pacientes con enfermedad irresecable y,
en general, aumentó la gravedad de las toxicidades cutáneas y mucosas agudas, pero también mejoró el
control local-regional en comparación con la radiación sola. Estos alentadores resultados de eficacia dieron
lugar a estudios de otros grupos de pacientes (p. ej., resecables, con intención de conservar el órgano y
adyuvantes de bajo riesgo).
ÿ quimioterapia concomitante de agente único o combinación con radiación de curso continuo,
fluorouracilo seguido de quimiorradioterapia sigue siendo una opción, no se puede concluir que sea superior
a la quimiorradioterapia sola en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado. La función
de la quimioterapia de inducción seguida de cirugía y radioterapia posoperatoria se investigó en un ensayo
de fase III que evaluó a 256 pacientes con cánceres orales de células escamosas localmente avanzados
(estadios III y IVa).
Un estudio del que se informó por primera vez en 1992 fue el punto de inflexión para el creciente interés
en la quimiorradioterapia para el cáncer avanzado de cabeza y cuello.

70 Este importante ensayo de prueba de principio asignó aleatoriamente a pacientes
con cánceres de células escamosas de orofaringe, laringe e hipofaringe localmente avanzados al
tratamiento con radioterapia sola (programas estándar o de fraccionamiento alterado) o a la misma
radioterapia con cetuximab semanal. La supervivencia libre de fracaso local-regional y las tasas de
supervivencia global mejoraron significativamente con la adición de cetuximab. La mediana de
supervivencia global actualizada para los pacientes tratados con cetuximab y radiación fue de 49,0
meses (IC del 95 %; 32,8, 69,5) en comparación con 29,3 meses (20,6–41,4) en el grupo de
radioterapia sola (HR, 0,73; IC del 95 %; 0,56, 0,95; p = 0·018). La supervivencia global a cinco años
fue del 45,6 % en el grupo de cetuximab y radiación y del 36,4 % en el grupo de radioterapia sola.
Además, la supervivencia mejoró en los pacientes que experimentaron al menos una erupción
acneiforme de grado 2 en comparación con los pacientes con erupción de grado 0 o 1 (HR, 0,49; IC
del 95 %; 0,34; 0,72; p = 0,002). 71 Cetuximab no tuvo efecto sobre las metástasis a distancia. Se
desconoce si esta combinación de radioterapia más una terapia biológica es tan efectiva como la
quimiorradiación estándar basada en cisplatino; por lo tanto, la función exacta y las indicaciones de
cetuximab con radioterapia no están claras. Más recientemente, el estudio internacional de fase II
CONCERT-2, que asignó aleatoriamente a pacientes con HNSCC localmente avanzado a radiación es
69
quimioterapia, si es posible; la resección estaba disponible para los tres grupos si era factible después de
completar el tratamiento. 41 Con una mediana de seguimiento de 41 meses, hubo una ventaja de
supervivencia significativa a los 3 años asociada con la quimiorradioterapia en comparación con la radiación
sola (37 % y 23 %; p = 0,014). El régimen concomitante de ciclo dividido no ofreció ninguna ventaja de
supervivencia en comparación con el grupo de control (27%). La toxicidad de grado 3 o superior fue
significativamente más frecuente con la quimioterapia concomitante (52 % con radioterapia sola frente a 89
% con quimiorradioterapia; p < 0,0001). Este ensayo estableció la quimiorradiación con dosis altas de
cisplatino como el tratamiento estándar para el cáncer de cabeza y cuello no resecable localmente avanzado.
El uso de terapias dirigidas con radioterapia es un área de gran interés. El receptor del factor de
crecimiento epidérmico (EGFR) está altamente expresado en prácticamente todos los HNSCC, y la
expresión está inversamente relacionada con el pronóstico. Por lo tanto, los inhibidores de EGFR han sido
el foco de la mayoría de los ensayos de terapia dirigida en el cáncer de cabeza y cuello. Cetuximab fue aprob
El metanálisis de Pignon et al que incluyó el estudio de 1992 destaca los resultados favorables
observados con un enfoque de quimiorradiación en estos primeros ensayos. Aunque se observó una
heterogeneidad significativa entre los diseños, el régimen de quimiorradiación se asoció con un beneficio
absoluto del 8 % en la supervivencia a los 5 años en comparación con la radiación sola (HR, 0,81; IC del 95
%; 0,76, 0,88; p < 0,0001). 59 Un análisis actualizado de 87 ensayos con más de 16 000 pacientes mostró
el mismo beneficio absoluto para la supervivencia con el tratamiento concomitante (HR, 0,81; p < 0,0001).
68
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para uso en combinación con radioterapia para
pacientes con cáncer avanzado de cabeza y cuello según un ensayo multicéntrico publicado por Bonner y
colegas.
La radioterapia fraccionada una vez al día durante 7 semanas con dosis altas de cisplatino (100 mg/m2
los días 1, 22 y 43) se comparó con la radioterapia de refuerzo acelerado (42 fracciones durante 6 semanas)
en combinación con dos ciclos de cisplatino (100 mg/m2 los días 1 y 22) en el ensayo RTOG 0129. No hubo
diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia global entre los brazos.

8 De manera similar, la adición de erlotinib, un inhibidor oral de la tirosina quinasa (TKI) de molécula pequeña que actúa sobre el
EGFR, no mostró ninguna mejora en comparación con el cisplatino y la radiación sola en el tratamiento del HNSCC localmente avanzado. 73 Dado el
pronóstico favorable del cáncer de orofaringe relacionado con el VPH, los esfuerzos recientes se han centrado en intentar "reducir la intensidad" de
las modalidades estándar definitivas de radiación y quimioterapia. Las tasas de control de la enfermedad para VPH positivo de bajo riesgo
(pacientes N0-2a o N2b con un historial de tabaquismo menor o igual a 10 paquetes por año) fueron similares para la radioterapia sola y la
quimiorradioterapia en una serie retrospectiva publicada recientemente. Sin embargo, la tasa de control de la enfermedad fue más baja en el subgrupo
N2c tratado solo con radioterapia (73 % frente a 92 % para quimioterapia y radiación; p = 0,02). Además de la estadificación T y N, la estratificación
por exposición al tabaquismo también puede ayudar a estratificar el riesgo de estos pacientes. Estos datos se consideran exploratorios y, en este
momento, cualquier enfoque de desintensificación, aunque atractivo para reducir las toxicidades a largo plazo, debe considerarse en investigación.
72
74
mg/m2 ) o tres ciclos de panitumumab (9 mg/kg), informaron una tasa de control local-regional de 2 años
del 61 % en comparación con el 51 %, respectivamente. El HR para la supervivencia libre de progresión
fue de 1,73 (IC del 95 %; 1,07; 2,81; p = 0,03), y no se informaron diferencias estadísticas en la
supervivencia general.
QUIMIORADIACIÓN ADYUVANTE
En la actualidad, la única indicación para cetuximab con radioterapia en lugar de quimioterapia basada
en platino es para el tratamiento de pacientes cuya edad, estado funcional y/o extensión de la enfermedad
comórbida impediría el uso de cisplatino. Numerosos ensayos están probando la adición de la inhibición
de EGFR con anticuerpos monoclonales o inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de molécula pequeña a
la quimioterapia y la radiación en diversos entornos de enfermedades. Uno de esos ensayos, RTOG 0522,
comparó directamente el cisplatino y la radiación con o sin cetuximab. 7 Después de una mediana de 3,8
años, no hubo una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión a 3 años
(61,2 % frente a 58,9 %; p = 0,76) y la supervivencia general (72,9 % frente a 75,8 %; p = 0,32) o
metástasis a distancia (13,0 % frente a 9,7 %; p = 0,08) con la adición de cetuximab al cisplatino y la
radiación. 7 En CONCERT-1, un estudio aleatorizado internacional de fase II en pacientes con células
escamosas localmente avanzadas, los investigadores compararon tres ciclos de panitumumab (9 mg/kg)
con cisplatino (75 mg/m2 ) con tres ciclos estándar de cisplatino (100 mg /m2). m2 ) y no mostró ningún
beneficio de agregar panitumumab en el control local-regional a los 2 años.
Estos estudios, realizados por la EORTC, 43 así como el ensayo de la RTOG44 abordaron la cuestión de
si la adición de cisplatino a la radioterapia posoperatoria estándar
Los resultados de dos ensayos controlados aleatorios han aclarado el papel de la quimioterapia y la
radiación en el entorno adyuvante posoperatorio en comparación con la radioterapia sola.
En resumen, la quimiorradioterapia conduce a un mejor control de la enfermedad en comparación con
la radiación sola para pacientes con HNSCC inoperable y representa el tratamiento estándar para
pacientes que pueden tolerar la toxicidad adicional anticipada relacionada con el tratamiento. También
hay un papel para este enfoque en los entornos de preservación de órganos y laringe y para el cáncer
nasofaríngeo local-regional avanzado. Los datos que muestran mejoría se establecen mejor para los
regímenes de quimiorradioterapia basados en platino; una ventaja persiste incluso cuando se emplean
nuevos enfoques de fraccionamiento alterado.

43 Los
hallazgos del estudio RTOG demostraron inicialmente una ventaja significativa con la terapia adyuvante de
modalidad combinada para los dos primeros resultados, pero no para la supervivencia general (supervivenci
a los 3 años, 56 % frente a 47 %; p = 0,09). 44 En ambos estudios, la toxicidad fue mayor con la
quimiorradioterapia concomitante.
77 Los 332 pacientes tenían cáncer de
laringe avanzado, resecable, T2 a T4. No hubo diferencia significativa en la supervivencia entre los grupos
con más de 10 años de seguimiento posterior al original.
(basado en criterios patológicos) mejoraría el resultado para los pacientes. Los brazos experimentales
de ambos estudios consistieron en radiación fraccionada estándar con cisplatino concomitante (100
mg/m2 ) en los días 1, 22 y 43. Los resultados de 5 años del estudio EORTC indicaron una mejora
significativa en la supervivencia libre de progresión (47% vs. .36 %; p = 0,04) y supervivencia general
(53 % frente a 40 %; p = 0,02) a favor de la quimiorradioterapia con cisplatino.
TRATAMIENTO EN MODALIDAD COMBINADA: CONSERVACIÓN DE ÓRGANOS
Los estudios iniciales de preservación de órganos se diseñaron en torno al uso de quimioterapia de
inducción para pacientes con enfermedad resecable y, posteriormente, se han centrado en la
quimiorradioterapia. Evitar la laringectomía total recibió la mayor atención en estos primeros estudios,
y la preservación de la laringe fue el centro de atención de tres ensayos aleatorios posteriores. 58,77-79
Preservación de órganos de laringe e hipofaringe El
Grupo de Estudio de Cáncer de Laringe (VALCSG) del Departamento de Asuntos de Veteranos de los
EE. respuesta inadecuada, persistencia de la enfermedad o recaída) se comparó con la laringectomía
total seguida de radioterapia.
Por el contrario, el ensayo EORTC definió alto riesgo como margen positivo, extensión extracapsular
de enfermedad ganglionar, embolia vascular o enfermedad perineural; para los sitios primarios de la
cavidad oral o la orofaringe, el alto riesgo se definió como ganglios positivos en el nivel IV o V. Estas
diferencias pueden, en parte, explicar el resultado variable de los dos ensayos. En un esfuerzo por
conciliar los resultados de estos dos ensayos, se realizó un análisis agrupado, lo que indica que los
subgrupos de pacientes en ambos ensayos que experimentaron un beneficio significativo con el
cisplatino agregado a la radioterapia tenían márgenes microscópicamente afectados o extensión
extracapsular de la enfermedad en los ganglios del cuello. 75 Por lo tanto, la presencia de uno o ambos
de estos factores de riesgo se considera una indicación definitiva para quimioterapia y radiación
adyuvantes. Desde que se realizaron estos análisis iniciales, el ensayo RTOG se volvió a analizar con
una mediana de seguimiento de 9,4 años, y los datos demostraron una ventaja significativa para la
quimiorradioterapia en términos de mejora del control local-regional y supervivencia libre de enfermedad
en pacientes con márgenes positivos o extensión ganglionar extracapsular, pero solo una tendencia
para el beneficio de supervivencia general (p = 0,07). 76
Aunque el tratamiento fue muy similar, las características patológicas de alto riesgo no fueron
uniformes y las poblaciones de estudio diferían. Los criterios de ingreso para el estudio RTOG fueron
la presencia de múltiples ganglios positivos, extensión extracapsular del tumor o un margen positivo.

79
58 No hubo diferencia en la supervivencia entre los dos grupos;
la estimación de 5 años de preservación exitosa de la laringe (es decir, control local y sin traqueostomía
o sonda de alimentación) fue del 35%. Los estudios EORTC y VALCSG establecieron la inducción
con cisplatino y 5-fluorouracilo en infusión seguida de radiación (para los pacientes cuya enfermedad
respondió) como una alternativa al tratamiento quirúrgico inicial. Este enfoque de modalidad combinada
se convirtió en una opción de tratamiento estándar para pacientes con cáncer de laringe o hipofaringe
resecable localmente avanzado que buscaban evitar la laringectomía total. La vigilancia estrecha de
la recurrencia y la integración oportuna de la cirugía de rescate son partes importantes de estos
enfoques combinados y son necesarios para que la supervivencia siga siendo comparable con las
tasas de supervivencia asociadas con el tratamiento quirúrgico primario.
publicación; Se evitó la laringectomía total en aproximadamente dos tercios de los sobrevivientes que recibieron
quimiorradioterapia. En el análisis multivariado, la enfermedad T4 o N2 fueron ambos predictores significativos de
fracaso del tratamiento, y el 56 % de los casos T4 finalmente requirieron laringectomía. El patrón de fracaso difirió entre
los dos grupos de tratamiento, con una reducción significativa del fracaso a distancia pero una tasa más alta de fracaso
local para los pacientes asignados aleatoriamente a la quimioterapia de inducción en comparación con los del grupo de
control de cirugía. También se evaluaron los resultados de calidad de vida a largo plazo. Entre los 46 sobrevivientes a
largo plazo encuestados, aquellos que recibieron quimioterapia de inducción más radiación tuvieron puntajes de calidad
de vida significativamente mejores (p < 0.05), mejores puntajes de dolor y menos depresión.
En un estudio aleatorizado de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello en estadio III o IV
resecable, la radioterapia primaria (68 Gy a 72 Gy, 1,8 Gy a 2 Gy diarios) se comparó con el mismo régimen de radiación
más cisplatino diario concomitante ( 20 mg/m2 /día) y 5-fluorouracilo (1000 mg/m2 /día) durante 4 días a partir de los
días 1 y 22.80 Se recomendó cirugía para ambos grupos si no se evidenciaba respuesta a 50 Gy a 55 Gy o por
enfermedad persistencia o recurrencia al finalizar el tratamiento. La mayoría de los 100 pacientes inscritos tenían
lesiones primarias de laringe, hipofaringe u orofaringe. Con una mediana de seguimiento de 5 años, la supervivencia
general no fue significativamente diferente entre los dos grupos, pero la supervivencia con preservación exitosa del sitio
primario fue superior en el grupo de quimioterapia y radiación (la preservación laríngea a los 5 años fue del 34 % en
comparación con 42 %, respectivamente; p = 0,004), aunque a expensas de una mayor toxicidad hematológica aguda,
mucositis, reacción cutánea, pérdida de peso y necesidad de sonda de alimentación durante el tratamiento. La falta de
una diferencia significativa en la supervivencia general se atribuyó a la cirugía de rescate eficaz y las causas de muerte
en competencia.
Después de 2 años, los puntajes de comunicación (habla) favorecieron al grupo de quimioterapia de inducción, pero en
un seguimiento más prolongado, los dos grupos de tratamiento tuvieron puntajes de habla similares.
Intergroup RTOG 91-11, un seguimiento del estudio VALCSG, abordó dos preguntas
Durante la década de 1990, el uso de la quimioterapia pasó de la inducción al uso concomitante con radiación, no
solo como tratamiento definitivo para los cánceres de células escamosas irresecables, sino también para pacientes con
enfermedad resecable que eligieron un enfoque de preservación de órganos no quirúrgico. Múltiples estudios demostraron
que la administración simultánea de quimioterapia con radiación había mejorado el control del tumor en comparación
con la radiación sola o la quimioterapia de inducción seguida de radiación.
La EORTC realizó un estudio similar en el que participaron pacientes con cáncer de hipofaringe avanzado y resecable
(T2 a T4).

Las toxicidades relacionadas con la quimioterapia (mucositis de grado 3 a 4 en el brazo concomitante y
mielosupresión de grado 3 a 4 en el brazo de inducción) fueron más comunes en los grupos de tratamiento
combinado que en el grupo de radiación sola, aunque las tasas de posibles muertes relacionadas con el
tratamiento no fueron altas. significativamente diferente. Los datos maduros (informados después de un
seguimiento mínimo de casi 5 años y, más recientemente, 10,8 años) para todos los pacientes confirmaron
estos resultados (Tabla 8-6). 81 La supervivencia libre de laringectomía es un criterio de valoración que
combina la supervivencia y un parámetro de calidad de vida y no tiene en cuenta los pacientes que mueren
por otras causas con una laringe intacta. Aunque este no se elegiría como criterio principal de valoración
en la práctica moderna, la supervivencia libre de laringectomía fue el criterio de valoración utilizado para
generar la hipótesis estadística en 1990. En el análisis de datos inicial de 2 años de este criterio de
valoración, solo el brazo concomitante mostró una mejora significativa cuando en comparación con la
radiación sola; sin embargo, en el análisis maduro, tanto la inducción como los brazos concomitantes
alcanzaron significación estadística en comparación con la radiación sola para la supervivencia sin
laringectomía. La importancia de este hallazgo para la práctica clínica no está clara porque los resultados
de conservación de la laringe y control local no fueron diferentes para los pacientes tratados con
quimioterapia de inducción seguida de radioterapia o con radioterapia sola; estos resultados fueron
significativamente inferiores a los resultados con cisplatino y radioterapia concomitantes. La toxicidad tardía
no difirió entre los tres brazos del estudio. Es intrigante, sin embargo, que la supervivencia global favoreciera
al brazo de inducción numéricamente pero no estadísticamente en un 11%. La relevancia clínica de este
hallazgo y su justificación siguen sin estar claros en este momento.
38
Quinientos cuarenta y siete pacientes con cáncer de laringe de células escamosas de T2 a T4 de bajo
volumen, no metastásico, fueron asignados al azar a uno de tres brazos de tratamiento: radiación sola (70
Gy, 35 fracciones); cisplatino concomitante (100 mg/m2 ), administrado por vía intravenosa los días 1, 22 y
43, con la misma dosis de radiación; o inducción con cisplatino/5-fluorouracilo seguida de radiación para
pacientes que tuvieron una respuesta completa o parcial de la enfermedad en el sitio primario. En todos los
grupos, la laringectomía se reservó para pacientes con respuesta insuficiente, sospecha de persistencia de
la enfermedad o recurrencia local. Se realizó una disección de cuello planificada aproximadamente 8
semanas después de completar la radiación en pacientes que tenían enfermedad N2 o N3 en la
estadificación inicial. Los resultados a los 2 años mostraron una mejora significativa en la tasa de
preservación de laringe para el brazo de tratamiento concomitante (88 %) en comparación con el brazo de
inducción (75 %; p = 0,005) y el brazo de radiación sola (70 %; p < 0,001) . El control regional local también
fue significativamente mejor con el tratamiento concomitante en comparación con los otros dos tratamientos
(78 % frente a 61 % y 56 %, respectivamente). La quimioterapia suprimió las metástasis a distancia, con
tasas de 8 %, 9 % y 16 % para los brazos concomitante, de inducción y de radiación sola, respectivamente.
La supervivencia libre de enfermedad fue significativamente mejor en los brazos concomitante (61 %) y de
inducción (52 %) en comparación con el brazo de radiación sola (44 %); sin embargo, las tasas de
supervivencia global no difirieron entre los tres grupos.
En resumen, los resultados maduros del Intergroup RTOG 91-11 demostraron que la inducción con
cisplatino/5-fluorouracilo seguida de radiación y quimiorradiación con cisplatino demuestran una eficacia
similar para el criterio de valoración de la supervivencia sin laringectomía. Sin embargo, local-regional
sin resolver en el ensayo anterior, incluida la secuencia óptima de quimioterapia y radioterapia (quimioterapia
de inducción seguida de radiación o quimioterapia y radiación concomitantes) y la contribución precisa de
la quimioterapia añadida a la radioterapia.

Abreviaturas: 5-FU, 5-fluorouracilo; cis, cisplatino; CRT, quimiorradiación concomitante; SLE, supervivencia libre de enfermedad; DM,
metástasis a distancia; LFS: supervivencia libre de laringectomía; LP, preservación de laringe; SG: supervivencia global; RT, radioterapia;
RTOG, Grupo de Oncología Radioterápica.
el control y la preservación de la laringe mejoraron significativamente con la quimiorradiación concomitante
en comparación con el brazo de inducción o la radiación sola. La supervivencia general no difirió
significativamente entre los tres brazos.
Preservación de órganos orofaríngeos
Dados los resultados de estos estudios de preservación de laringe, el enfoque de quimiorradiación también
ha sido de interés para la investigación de tumores resecables localmente avanzados de otros sitios primarios
para los cuales el tratamiento quirúrgico puede conducir a una morbilidad cosmética o funcional sustancial.
GORTEC39,40 informó un ensayo específico de sitio digno de mención en el que 226 pacientes con cáncer
de células escamosas de orofaringe en estadio III o IV fueron asignados aleatoriamente a radioterapia sola
(70 Gy, 35 fracciones) o al mismo programa de radiación con dosis en bolo concomitantes de carboplatino
(70 mg/m2 diarios durante 4 días) y 5-fluorouracilo (600 mg/m2 como una infusión diaria de 24 horas durante
4 días) comenzando los días 1, 22 y 43. El tratamiento concomitante produjo una mejor supervivencia a los
3 años (51 % frente a 31 %; p = 0,02) y supervivencia libre de enfermedad
81 Para los pacientes que desean preservar su laringe, el estándar de atención
es 100 mg/m2 de cisplatino diario administrado los días 1, 22 y 43 durante la radioterapia, con la cirugía
reservada para pacientes con enfermedad persistente o recurrente después de completar el tratamiento.
La EORTC completó un ensayo aleatorizado de preservación de la laringe para pacientes con cáncer de
laringe o hipofaringe localmente avanzado y resecable que comparó la quimioterapia de inducción con
cisplatino/5-fluorouracilo seguida de radioterapia con un programa alternativo de quimioterapia y radioterapia
(cuatro ciclos de cisplatino y 5 -fluorouracilo durante las semanas 1, 4, 7 y 10 con semanas alternas de
radioterapia con 20 Gy durante los tres intervalos de 2 semanas). En el seguimiento a largo plazo, no hubo
diferencias en la conservación de la laringe. Los dos brazos se desempeñaron por igual en términos de
supervivencia con laringe, supervivencia general, supervivencia libre de progresión y en la gravedad de las
toxicidades observadas. 82

ÿ En cáncer de laringe localmente avanzado (T2-T4), control locorregional y laringe
ÿ No hay datos definitivos de que la quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia
la preservación mejoraron significativamente con cisplatino concomitante y radioterapia en comparación
con quimioterapia de inducción seguida de radiación o radiación
Los datos disponibles indican que la quimiorradioterapia es factible para el cáncer de orofaringe, y los resultados del
control de la enfermedad se comparan favorablemente con los obtenidos históricamente con el tratamiento quirúrgico
primario. Sin embargo, falta una serie de comparaciones aleatorias, directas y específicas del sitio con la cirugía estándar
y la radioterapia posoperatoria para esta neoplasia maligna. No obstante, la mayoría de los oncólogos de cabeza y cuello
creen que la evidencia es suficientemente convincente para respaldar el uso de la quimiorradioterapia en la práctica
estándar como tratamiento inicial para el cáncer orofaríngeo avanzado, incluso si es resecable. Para otros sitios de
enfermedad resecable avanzada, especialmente la cavidad oral (para la cual existen buenas opciones reconstructivas),
el manejo quirúrgico primario está mejor establecido y sigue siendo el estándar de atención.
PUNTOS CLAVE
la terapia conduce a una mejor supervivencia en comparación con la quimiorradiación sola.
En general, para los pacientes con cáncer de células escamosas de laringe, hipofaringe u orofaringe localmente
avanzado, la quimiorradioterapia produce un mejor control de la enfermedad en comparación con la radiación sola,
aunque a expensas de una mayor toxicidad aguda. Este es el enfoque de preservación de órganos preferido para el
cáncer de los sitios primarios. Debe enfatizarse que la aplicación exitosa de una estrategia de quimioterapia y radiación
para la preservación de órganos requiere un enfoque de equipo que incluya no solo al cirujano de cabeza y cuello, al
oncólogo radioterápico y al oncólogo médico, sino también a un nutricionista, un terapeuta de deglución, una enfermera
de oncología y un trabajador social. . La vigilancia estrecha con exámenes completos de cabeza y cuello y la integración
oportuna de la cirugía de rescate, cuando sea necesario, son parte del plan de tratamiento y son necesarios para evitar
comprometer la supervivencia. La evaluación de los resultados funcionales y de calidad de vida es otro parámetro para
evaluar el beneficio general de las terapias de preservación de órganos y será un factor importante en la comparación de
enfoques terapéuticos.
ÿ Quimioterapia de inducción con el régimen de tres fármacos de docetaxel/cisplatino/5-
ÿ Para los pacientes con HNSCC no resecable, la quimiorradiación con cisplatino mejora significativamente la
supervivencia en comparación con la radioterapia sola y es el tratamiento estándar.
el fluorouracilo mejora los resultados del control de la enfermedad en comparación con el cisplatino/5-
fluorouracilo solo.
(42% vs. 20%; p = 0,04), aunque a expensas de una mayor toxicidad. La mucositis, la pérdida de peso y la necesidad de
una sonda de alimentación, así como la toxicidad hematológica, ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de
quimiorradioterapia. Por lo tanto, este enfoque de tratamiento se considera una opción de tratamiento estándar basada
en la evidencia y es particularmente aplicable para el manejo de la enfermedad T3 a T4 o N2 a N3 ubicada en la base de
la lengua o las amígdalas.

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