asco_sep_2016-864-996.pdf

LINFOMAS
ÿ Las células de Reed-Sternberg regulan al alza los ligandos de muerte programada (PD-L1 y PD-L2) y aprovechan la vía PD-1
para evadir la detección inmunitaria. Los anticuerpos bloqueadores anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) tienen una actividad
notable en el linfoma de Hodgkin en recaída y refractario, y nivolumab recibió la designación de "terapia innovadora" de la
Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en 2014. (Ansell SM, N Engl J Med 2014) ÿ El idelalisib es un
inhibidor de la PI3-cinasa delta que obtuvo la aprobación de la FDA para el tratamiento del linfoma folicular en recaída y refractario
en 2014 según una tasa de respuesta general del 57 % con una mediana de duración de la respuesta de 12,5 meses. Los
efectos secundarios adversos graves más frecuentes del idelalisib son neutropenia, transaminitis, diarrea y neumonitis. (Gopal
AK, N Engl J Med, 2014)
ÿ Ibrutinib es un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton que exhibe una eficacia espectacular en el tratamiento del linfoma de
células del manto recidivante y refractario, el linfoma linfoplasmocitario, la leucemia linfocítica crónica y el linfoma de linfocitos
pequeños. (Treon SP, N Engl J Med 2015; Wang ML, N Engl J Med 2013)
dieciséis
Los linfomas se encuentran entre los más diversos y más curables de todos los tumores malignos humanos. El
estudio de los linfomas ha facilitado la identificación de muchos principios básicos de la oncogénesis (mutaciones
somáticas adquiridas debido a la translocación de oncogenes), el descubrimiento de reguladores del ciclo celular
y efectores de la apoptosis, y ha llevado a importantes avances en el tratamiento del cáncer (p. ej., establecimiento
de anticuerpos monoclonales como terapias anticancerígenas efectivas). Los linfomas son colectivamente
responsables de aproximadamente 80 900 nuevos casos de cáncer y 21 000 muertes al año.
1 Hay dos grupos principales de linfomas, los linfomas
de Hodgkin (HL) y los linfomas no Hodgkin (NHL), como se describe a continuación.
EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA
VISIÓN DE CONJUNTO
LINFOMA DE HODGKIN
Oliver W. Prensa, MD, PhD
HL es una neoplasia linfoide que se diagnostica en aproximadamente 9050 estadounidenses anualmente y causa
aproximadamente 1150 muertes cada año en los Estados Unidos. El LH tiene una distribución de incidencia
bimodal con respecto a la edad al diagnóstico con un pico de incidencia en la edad adulta joven y un segundo
pico en los ancianos. Se desconoce la etiología de la LH. Existe una asociación con el virus de Epstein-Barr (EBV),
y la probabilidad de desarrollar LH aumenta tres veces en personas con antecedentes de mononucleosis
infecciosa. Los nodos de HL muestran
Actualizaciones de 2015
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3 casos
4
Sin embargo, debido a que muchos casos de LH son EBV negativos, sigue existiendo controversia sobre si existe
una relación causal. Existe una mayor frecuencia de la enfermedad en pacientes con SIDA2 y en pacientes que
se han sometido a un trasplante de médula ósea. En pacientes infectados con VIH o SIDA, el LH tiende a afectar
sitios extraganglionares y exhibe un curso clínico agresivo con un pronóstico desfavorable. No existen relaciones
claras con las exposiciones ambientales, aunque se ha informado un aumento en la incidencia de HL en
trabajadores de la madera/carpinteros, granjeros y procesadores de carne.
El LH clásico actualmente representa el 95% de todos los casos de LH y se caracteriza patológicamente por la
presencia de células linfoides monoclonales extrañas que pueden ser mononucleares (células de Hodgkin) o
multinucleadas (células de Reed-Sternberg). Las células malignas de Hodgkin y Reed Sternberg (HRS) del LH
clásico expresan antígenos de superficie CD15 y CD30, pero por lo general no los marcadores típicos de células
B como la inmunoglobulina de superficie, CD20, CD79a o el antígeno leucocitario común CD45. 3 Sin embargo,
el origen de las células B de las células HRS es demostrable por la expresión de la proteína activadora específica
de células B derivada del gen PAX-5 en el 90% de las células HRS. Los genes se reorganizan en el 98% de las
células HRS pero no se transcriben como resultado de la ausencia del factor de transcripción Oct-2 y
su coactivador BOB-1. Las células malignas (HRS) suelen estar rodeadas por un infiltrado heterogéneo de
linfocitos T y B reactivos, eosinófilos, macrófagos, fibroblastos y cantidades variables de depósito de colágeno
(esclerosis). 3 El cromosoma 9p24.1 se amplifica con frecuencia en el LH clásico, aumentando la expresión de los
ligandos PD-1, PD-L1 y PD-L2 y promoviendo su inducción a través de la Janus quinasa (JAK), transductor de
señales y activador de la transcripción (STAT) señalización.
La clasificación de la OMS reconoce cuatro subtipos histológicos discretos de HL clásico con base en las
proporciones relativas de linfocitos pequeños infiltrantes y de células HRS y la cantidad de colágeno (esclerosis)
en la biopsia. Los cuatro subtipos de HL clásico se evalúan y manejan de manera similar, lo que reduce la
importancia de la subclasificación de HL clásico.
PRESENTACIÓN CLÍNICA Y CLASIFICACIÓN DEL LH
El LH típicamente se presenta con linfadenopatía indolora con o sin esplenomegalia, fiebre, sudores nocturnos
abundantes, pérdida de peso y prurito, o dolor en un área donde se encuentran los ganglios linfáticos que se
relaciona con el consumo de alcohol. El diagnóstico se establece mejor mediante una biopsia de ganglio linfático
por escisión que demuestre linfoblastos atípicos grandes rodeados por un infiltrado heterogéneo de células
accesorias e inflamatorias no neoplásicas. La clasificación de linfomas de la Organización Mundial de la Salud
(OMS) distingue dos subtipos principales de LH, a saber, LH clásico y LH con predominio de linfocitos nodulares.
3
NS CLÁSICA
evidencia de ADN de EBV en el genoma de la célula de Reed-Sternberg en 30% a 80% de los casos.
Subtipo de esclerosis nodular

LH con
empobrecimiento de linfocitos El LH con empobrecimiento de linfocitos representa menos del 5% de
los casos. Ocurre con mayor frecuencia en hombres mayores y en personas infectadas con el VIH.
También es más común en los países no industrializados. En el momento de la presentación, los pacientes
tienen una mayor incidencia de adenopatía abdominal y menos adenopatía periférica que la que se encuen
LH clásico rico en linfocitos
El patrón de crecimiento en el LH clásico rico en linfocitos suele ser nodular, pero puede ser difuso, con
un fenotipo de CD30 positivo, CD15 positivo o negativo y CD20 positivo o negativo.
LH de celularidad mixta
El LH de celularidad mixta representa aproximadamente el 20% de los casos y es más común en hombres.
El aspecto histológico es el de un infiltrado difuso o vagamente nodular. Las células HRS son principalmente
de la variedad clásica. Las células son CD30 positivas, CD15 positivas o negativas y CD45 negativas. En
contraste con los otros subtipos histológicos, el ADN genómico de EBV es detectable en 60% a 70% de HL
de celularidad mixta. Los pacientes tienden a presentar enfermedad diseminada y el curso clínico puede ser
agresivo; sin embargo, este subtipo todavía es curable.
La hepatoesplenomegalia puede ser prominente y la médula ósea a menudo se infiltra con linfoma. El
aspecto histológico de los ganglios linfáticos se caracteriza por un infiltrado difuso, que puede parecer
hipocelular. Las células HRS (CD30 positivas, CD15 positivas o negativas y CD45 negativas) son abundantes
y, a menudo, tienen un aspecto maligno.
LH CON PREDOMINIO DE LINFOCITOS NODULARES
Este subtipo es más común en hombres mayores y se presenta en una etapa temprana de la enfermedad.
Más del 60 % de los pacientes con LH clásico presentan el subtipo de esclerosis nodular, que es más común
en mujeres, adolescentes y adultos jóvenes. En el momento de la presentación, los pacientes tienen
característicamente una masa en el mediastino anterior que puede producir malestar torácico, disnea o tos.
El patrón histológico de LH con esclerosis nodular es al menos parcialmente nodular con bandas fibrosas.
También pueden estar presentes áreas difusas y necrosis. Las células HRS en la LH con esclerosis nodular
suelen ser células gigantes con núcleos multilobulados rodeados por un área clara que es un artefacto de la
fijación de formalina, lo que lleva a su designación como “variantes lacunares”. Los nucleolos suelen ser
menos prominentes que en la célula HRS clásica. Las células tumorales son CD30 positivas, CD15 positivas
o negativas y CD45 negativas. La expresión del antígeno de membrana epitelial es rara.
El LH con predominio de linfocitos nodulares (NLPHL, por sus siglas en inglés) es una neoplasia indolente
de células B claramente diferente que se distingue del LH clásico por características histológicas e
inmunofenotípicas, incluida la presencia de células neoplásicas grandes conocidas como "palomitas de maíz" o
Otros hallazgos son similares al HL con predominio de linfocitos nodulares, excepto que los pacientes son un
poco mayores (40 años) en el momento del diagnóstico y la masa de presentación se localiza con mayor
frecuencia en el mediastino. Las recaídas tardías son menos comunes, pero más a menudo fatales.

5
EVALUACIÓN Y ESTADIFICACIÓN DEL HL
Aunque algunos investigadores han sugerido que el NLPHL se
considere un tipo de NHL en lugar de HL, los estudios de expresión de todo el genoma de células L y H
microdiseccionados no respaldan esta afirmación. De hecho, la firma de expresión génica de las células L y H de NLPHL
muestra una similitud sorprendente con la firma de expresión génica de la célula HRS de HL clásico y mucha menos
similitud con las células de linfoma de células B indolentes. 6
es la quimioterapia estándar para el LH clásico.
La Red Nacional Integral del Cáncer ha establecido estándares para la evaluación y el tratamiento de pacientes con LH.
7 Las pruebas de diagnóstico recomendadas incluyen antecedentes, examen físico, biopsia de ganglio linfático por
escisión con evaluación de histología e inmunofenotipo, hemograma completo con diferencial, panel de química que
incluye pruebas de función hepática, albúmina, lactato deshidrogenasa (LDH), tasa de sedimentación de eritrocitos,
radiografía de tórax , tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis, tomografía por emisión de positrones
con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) y asesoramiento sobre fertilidad.
PUNTOS CLAVE
ÿ El número de ciclos de quimioterapia varía según el estadio de la enfermedad. ÿ Las dosis bajas de
radioterapia en el sitio afectado se administran comúnmente después de un curso corto de quimioterapia para el
tratamiento del LH clásico en etapa temprana, aunque el papel de la radioterapia está en proceso de reevaluación.
ÿ NLPHL generalmente se presenta en una distribución localizada, y la enfermedad en etapa temprana es más
Otras pruebas útiles en casos seleccionados incluyen pruebas de función pulmonar, determinación de la fracción de
eyección cardíaca, pruebas de VIH y tomografías computarizadas del cuello. Las biopsias de médula ósea ya no se
recomiendan de forma rutinaria para la estadificación del LH, siempre que se realicen imágenes FDG-PET,
ÿ El linfoma de Hodgkin (HL) se compone de HL clásico y HL con predominio de linfocitos nodulares
(NLPHL), cada uno de los cuales tiene una presentación clínica, un paradigma de tratamiento y un
pronóstico distintivos.
Células “linfocíticas e histiocíticas” (células L y H) que residen en grandes mallas nodulares de procesos de células
dendríticas foliculares llenas de linfocitos no neoplásicos. En marcado contraste con las células HRS del HL clásico, las
células L y H malignas de NLPHL expresan antígenos de superficie de células B típicos, incluidos CD20 y CD79a, así
como el antígeno leucocitario común CD45, pero no expresan CD15 o CD30. El NLPHL es responsable de
aproximadamente el 5% de todos los casos de HL, generalmente afecta a hombres entre 30 y 50 años, generalmente
se presenta con linfadenopatía localizada (etapas I a II), progresa lentamente y se asocia con una supervivencia
prolongada a pesar de las recaídas frecuentes.
a menudo se trata solo con radioterapia del campo afectado.
ÿ HL de cualquier etapa es curable en la mayoría de los pacientes afectados. ÿ
Quimioterapia combinada con doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina

*Cada etapa se subdivide en subetapas A y B dependiendo de si hay síntomas B (fiebre superior a 38 ºC en dos o más ocasiones
no relacionadas con una infección, pérdida no intencionada del 10 % o más del peso corporal en 6 meses y/o sudoración abundante)
están ausentes (A) o presentes (B). §La afectación localizada de un sitio extraganglionar por extensión directa desde un ganglio
linfático afectado se designa con el subíndice "E" y no califica para la designación como etapa IV.
9 Se recolectaron datos de 23 grupos cooperativos o centros de tratamiento para 5141 pacientes con
enfermedad avanzada, y los pacientes fueron tratados con terapia moderna de acuerdo con un protocolo definido.
Se identificaron siete factores, cada uno de los cuales redujo el control del tumor entre un 7% y un 8% a los 5
años (cuadro 16-2).
Se han descrito una variedad de factores pronósticos para los pacientes con LH. Los factores pronósticos
comprobados para los pacientes con LH en etapa temprana incluyen enfermedad voluminosa (más de 10 cm de
diámetro o más de un tercio del diámetro mediastínico), velocidad de sedimentación globular elevada, más de dos
o tres sitios de enfermedad ganglionar, presencia de cualquier sitios y tasa de sedimentación de eritrocitos
elevada. 7 Para el LH avanzado, se organizó un esfuerzo internacional para caracterizar los factores pronósticos
en un gran número de pacientes.
ya que los pacientes con enfermedad en estadio temprano rara vez tienen afectación de la médula ósea en
ausencia de anomalías en la TEP, y aquellos con enfermedad avanzada no cambiarían el tratamiento en función
de los hallazgos de la biopsia de médula ósea. 8 Después de completar el estudio diagnóstico, el grado de
compromiso con HL se designa utilizando los criterios de estadificación de Lugano (cuadro 16-1). 8
FACTORES PRONÓSTICOS EN LH

12
Las imágenes FDG-PET se han utilizado en LH en el momento del diagnóstico para la estadificación, durante el
tratamiento para evaluar la respuesta y para evaluar las masas residuales, y después de completar el tratamiento
para predecir la recaída. 14,15 FDG-PET es una técnica de imagen funcional que se basa en la detección de una
mayor tasa de metabolismo de la glucosa en células malignas en comparación con las células normales.
Además, recientemente se ha demostrado que una firma de expresión de 23 genes tiene un gran poder pronóstico
en pacientes con LH clásico. 13
La ausencia de progresión (FFP) a los 5 años se relacionó con el número de factores presentes (cuadro 16-3).
La FFP a 5 años para pacientes con tres o más factores, que constituían el 42 % de la población, fue del 55 %,
en comparación con el 74 % para pacientes con hasta dos factores, que constituían el 58 % de la población. El
impacto del HL International Prognostic Score (IPS) desarrollado por este grupo de trabajo ha sido menor de lo
anticipado, 10 Sin embargo, solo el 19% de los pacientes con HL lo han hecho y su valor predictivo ha sido
cuestionado. cuatro o más factores de riesgo
definidos por este índice; el otro 81 % de los pacientes tiene una tasa de supervivencia libre de progresión (PFS)
de al menos 60 % con quimioterapia estándar con doxorrubicina más bleomicina, vinblastina y dacarbazina
(ABVD). Los intentos de buscar una terapia adaptada al riesgo basada en el IPS han estado plagados de
preocupaciones de que una fracción sustancial de pacientes será sobretratada usando algoritmos basados en el
puntaje IPS. Estudios recientes han demostrado que las imágenes FDG-PET provisionales después de dos ciclos
de quimioterapia ABVD son superiores a la IPS para predecir el resultado del paciente (SLP, supervivencia general
[SG]). 11
Los métodos radiológicos convencionales (p. ej., la tomografía computarizada) tienen limitaciones significativas
para evaluar la respuesta al tratamiento. Se utiliza una reducción en el tamaño del tumor como el determinante
más importante; sin embargo, esto no es un predictor preciso del resultado ya que las células malignas en el LH
a menudo comprenden solo una pequeña proporción del volumen del tumor, y lleva tiempo reducirlo.
IMÁGENES FDG-PET EN LA EVALUACIÓN DEL HL
Más recientemente, los estudios han demostrado que la gran infiltración de macrófagos en las biopsias de HL
(detectadas mediante tinción inmunohistocitoquímica para CD68) se relaciona con un mal resultado,
presumiblemente debido a la secreción de citocinas inmunosupresoras.

Abreviatura: FFP, libre de progresión.
Varios ensayos clínicos recientes han sugerido que las imágenes FDG-PET provisionales pueden permitir un
ajuste temprano de la intensidad del régimen de tratamiento según los hallazgos de las imágenes FDG-PET
provisionales para mejorar los resultados de los pacientes y reducir los riesgos de complicaciones tardías
después de la terapia (como se describe a continuación). 18,19 En contraste con la clara utilidad de las imágenes
FDG-PET/CT en la estadificación inicial y la evaluación de la respuesta posterior al tratamiento, y su papel
emergente en la evaluación de la respuesta intermedia, las imágenes PET tienen poca utilidad en la vigilancia o
el "seguimiento" de rutina de los pacientes documentados. estar en remisión completa al final de la terapia. 8,20
Etapas IA y IIA
Varios estudios han evaluado el papel de las imágenes FDG-PET provisionales en la evaluación de la respuesta
de HL. 14-16 Uno de los más influyentes de estos estudios informó los resultados de las imágenes PET después de
dos ciclos de ABVD. 17 La exploración fue positiva en 20 de 108 pacientes, de los cuales 17 experimentaron
progresión de la enfermedad durante la terapia, uno experimentó una recaída de la enfermedad y dos permanecieron
en remisión completa. Por el contrario, 85 de 88 pacientes (97 %) con una exploración negativa permanecieron en
remisión completa. Estos estudios sugieren que la TEP temprana es predictiva de una respuesta completa y que la
evaluación intermedia de la respuesta mediante imágenes de TEP es superior a la evaluación después de completar
el tratamiento para predecir la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, FDG-PET es un predictor fuerte e
independiente de PFS y permite la identificación temprana de aquellos pacientes con una respuesta subóptima de
la enfermedad al tratamiento inicial (figs. 16-1 y 16-2).
tamaño del tumor que se produzca. Por lo tanto, la reducción de tamaño no se puede usar con precisión para
evaluar la respuesta o ajustar la terapia hasta más adelante en el curso del tratamiento. FDG-PET permite la
evaluación de cambios metabólicos en lugar de morfológicos o de volumen, proporcionando una evaluación más
temprana de la respuesta tumoral durante la terapia.
Se considera que los pacientes con LH en estadios IA y IIA no voluminosos tienen enfermedad en estadio temprano
TERAPIA PARA EL HL CLÁSICO

y generalmente se tratan con cursos cortos (de dos a cuatro ciclos) de ABVD seguidos de radioterapia
del campo afectado, con una tasa de curación del 90% al 95%. 21 Ensayos controlados aleatorios
recientes sugieren que tan solo dos ciclos de ABVD seguidos de 20 Gy de radioterapia del campo
afectado son suficientes para pacientes con dos o menos sitios de enfermedad, sin masas mayores
de 10 cm, una velocidad de sedimentación de eritrocitos normal y sin sitios extraganglionares de la
enfermedad. 22 Un enfoque alternativo es eliminar la radioterapia por completo y tratar con tres a seis
ciclos de ABVD para evitar el aumento del riesgo de neoplasias malignas secundarias asociadas con
la radioterapia torácica, especialmente el cáncer de mama en mujeres jóvenes. Canellos et al trataron
a 71 pacientes con LH favorable en etapa temprana con seis ciclos de ABVD sin radioterapia y
lograron una tasa de supervivencia libre de fracaso (FFS, por sus siglas en inglés) a los 5 años del 92
%. 23 Dos estudios recientes han evaluado el papel potencial de la exploración FDG-PET provisional
como un medio para identificar pacientes (PET-negativos) para los que se puede omitir la radioterapia.
Un ensayo asignó aleatoriamente a los pacientes a la terapia estándar con tres ciclos de quimioterapia
ABVD seguida de radioterapia de los ganglios afectados o "terapia experimental", en la que los
pacientes cuyas TEP provisionales después de dos ciclos de ABVD fueron negativas recibieron dos
ciclos más de ABVD (un total de cuatro ciclos) pero sin radioterapia. El estudio fue interrumpido antes
de tiempo por un comité de control de datos independiente debido a los resultados inferiores en el
grupo experimental, con una SLP de 1 año de solo el 94 % en comparación con el 100 % en los
pacientes tratados en el brazo estándar (p = 0,017). 24 Los investigadores en Inglaterra llegaron a la
conclusión opuesta en un ensayo que asignó aleatoriamente
a los pacientes que dieron negativo en la TEP después de tres ciclos de ABVD a 30 Gy de radioterapia
del campo afectado oa ningún tratamiento adicional. Aunque también se observó una SLP ligeramente
inferior en este estudio, los investigadores concluyeron que la SLP inferior en el grupo que recibió
quimioterapia sola era aceptable, ya que no hubo diferencias significativas en las tasas de
supervivencia general y se evitaron las complicaciones tardías asociadas con la radioterapia. 25 En
vista de las conclusiones contradictorias derivadas de estos dos grandes ensayos de fase III, el papel
de cambiar el tratamiento basado en imágenes provisionales de PDG-PET/CT en el LH clásico en
estadio temprano sigue siendo controvertido.

Fig. 16-1. Exploraciones PET/CT de un paciente con linfoma de Hodgkin avanzado que muestran múltiples áreas de captación
hipermetabólica en los ganglios linfáticos y la columna vertebral.
Imágenes cortesía de Gregory Wiseman, MD; Clínica Mayo.
La imagen de fusión FDG-PET del tórax y la pelvis se muestran en secciones transversales en A y B, respectivamente. Las flechas blancas
muestran varias de las lesiones patológicas más conspicuas. C muestra una vista longitudinal de la imagen FDG-PET sola, sin superposición de
tomografía computarizada.

Sin embargo, las
neoplasias malignas secundarias, incluida la leucemia mieloide aguda y la infertilidad, fueron
complicaciones comunes de MOPP y sus variantes. 28 El régimen ABVD fue desarrollado por Bonado
Los factores pronósticos desfavorables para los pacientes con LH en estadio I/II localmente
avanzado incluyen una gran masa tumoral (definida como una masa de 10 cm o más de diámetro o
más de un tercio del diámetro transtorácico medido en los diafragmas), una velocidad de
sedimentación de eritrocitos de al menos menos 50, tres o más sitios de afectación tumoral, la
presencia de síntomas B y la presencia de sitios extraganglionares. 7 Dichos pacientes requieren
una terapia más intensiva que los pacientes con LH en estadio IA/IIA de bajo riesgo. Un ensayo
clínico aleatorizado reciente comparó cuatro ciclos de ABVD o bleomicina más etopósido,
doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona (BEACOPP), seguidos de 20
Gy o 30 Gy de radioterapia del campo afectado para el LH “desfavorable” en etapa temprana . En
este estudio, cuatro ciclos de ABVD seguidos de 30 Gy de radioterapia fue el mejor enfoque, lo que
permitió una tasa de ausencia de fracaso del tratamiento del 85 % y una tasa de SG de
aproximadamente el 95 % después de 5 años, con un perfil de toxicidad favorable. 26
Etapa III/IV
Se considera que los pacientes con enfermedad en etapa III/IV tienen HL avanzado y requieren
tratamiento con seis a ocho ciclos de quimioterapia combinada. El desarrollo del régimen de
mecloretamina más vincristina, procarbazina y prednisona (MOPP) en la década de 1960 permitió a
los médicos curar por primera vez del 50 al 60 % de los pacientes con LH en estadio avanzado y
representó un hito importante en la oncología médica. 27
Abreviaturas: IPS, puntuación de pronóstico internacional; PET, tomografía por emisión de positrones;
ABVD, doxorrubicina/bleomicina/vinblastina/dacarbazina.
Reproducido con permiso de Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L, et al. La tomografía por emisión de positrones con 2-[18F] fluoro-2-desoxi-
D-glucosa provisional temprana tiene un pronóstico superior a la puntuación de pronóstico internacional en el linfoma de Hodgkin en estadio
avanzado: un informe de un estudio conjunto italiano-danés. J Clin Oncol. 2007;25(24):3746-3752.
Fig. 16-2 Diagrama de Kaplan-Meier que muestra la supervivencia libre de progresión según el grupo IPS y los resultados de PET
después de dos ciclos de ABVD.

37 La
intensidad de la dosis de los fármacos individuales se mantiene o aumenta, pero las dosis acumuladas de
bleomicina (30 U/m2 ) y doxorrubicina (150 mg/m2 ) se reducen en Stanford V en comparación con ABVD;
se omite la procarbazina; y la dosis acumulada de mostaza se reduce a 18 mg/m2 para reducir la
disfunción pulmonar y cardíaca, la esterilidad y la leucemogénesis. La irradiación de consolidación (36
Gy) se administra a sitios de enfermedad voluminosa (más de 5 cm) o enfermedad esplénica macroscópica
En un estudio en el que participaron 142 pacientes con enfermedad en estadio III o IV o enfermedad
voluminosa en estadio I/II tratados con Stanford V, la tasa de FFP a 5 años fue del 89 % y la SG fue del
96 % después de una mediana de seguimiento de 5,4 años.
El régimen BEACOPP ideado por el German Hodgkin Lymphoma Study Group es otro régimen
mejorado para HL. Sustituye la dacarbazina y la vinblastina por etopósido y abarca dos principios
principales de intensificación: el aumento de la dosis de los fármacos supuestamente más importantes
(ciclofosfamida, etopósido y doxorrubicina) y la intensificación del tiempo lograda mediante el acortamiento
de los ciclos de quimioterapia respectivos de 4 a 3 semanas. 41 Inicialmente, se diseñaron dos variantes
diferentes de BEACOPP: BEACOPP en dosis basal (BEACOPP-21, BEACOPPbaseline o
BEACOPPstandard ) y BEACOPP en dosis escalada con apoyo de factor estimulante de colonias de
granulocitos (BEACOPP-21 escalada o BEACOPPescalada ). Un
gran ensayo clínico asignó al azar a 1201 pacientes entre 15 y 65 años con LH en estadio IIB, III o IV a
ciclofosfamida más vincristina, procarbazina y prednisona (COPP)-ABVD (considerado el estándar de
atención), BEACOPP estándar o BEACOPP escalado .
colegas en Milán en la década de 1970, que contenían fármacos que se consideraba que no tenían
resistencia cruzada con los del MOPP. 29 Los ensayos aleatorizados demostraron que ABVD era más
eficaz y menos tóxico que MOPP, 30,31 con tasas de SLP a 5 años del 60 % al 70 % en la mayoría de
los estudios de LH avanzado. Se desarrollaron regímenes alternativos (MOPP-ABVD) e híbridos (MOPP-
ABV), pero demostraron no ser más efectivos que ABVD solo y fueron más tóxicos. 30,32-34 Con base
en estos estudios, ABVD se convirtió en el estándar de atención en los Estados Unidos y la mayoría de
los demás países. La administración de dosis completas de ABVD sin retrasos en el tratamiento,
reducciones de dosis o factores de crecimiento parece optimizar las tasas de curación con este régimen.
35,36 Posteriormente, varios grupos desarrollaron nuevos regímenes mejorados para el tratamiento
del LH avanzado para aumentar la intensidad de la dosis de quimioterapia y, con suerte, mejorar la tasa
de curación. Stanford V es un curso de tratamiento abreviado de 12 semanas en el que los tratamientos
mielosupresores y no mielosupresores se alternan semanalmente.
37 Sin embargo, tres ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados
y multicéntricos no lograron demostrar una mejoría en la SLP o la SG en los pacientes tratados con
Stanford V en comparación con los tratados con ABVD. 38-40 Dado que Stanford V es más mielotóxico
que ABVD y no más efectivo, ABVD es preferible en opinión de la mayoría de las autoridades.
41,42 La mayoría de los pacientes también recibieron
radioterapia de consolidación. La junta de monitoreo de seguridad de datos finalizó anticipadamente la
acumulación en el brazo COPP-ABVD debido a una supervivencia y SLP inferiores en comparación con
los dos brazos BEACOPP (cuadro 16-4). La toxicidad hematológica fue similar entre BEACOPPestándar
y COPP-ABVD, pero aumentó considerablemente con BEACOPPescalado , observándose leucopenia de
grado 4 en el 90 % de los
pacientes asignados a recibir BEACOPPescalado en comparación con el 19 % para COPP-ABVD. Se
observó trombocitopenia de grado 4 en el 47 % de los pacientes con

42 La mayoría de los pacientes que reciben regímenes BEACOPP se volverán
infértiles, en comparación con menos del 5 % de los pacientes que reciben ABVD. 28,30,43 Un estudio
aleatorizado posterior en Alemania (HD9) comparó COPP-ABVD con BEACOPP estándar en 75
pacientes ancianos de entre 66 y 75 años.44 No hubo diferencias en las tasas de remisión completa (76
%), SG (50 % a los 5 años) o ausencia de fracaso del tratamiento (46 % a los 5 años) entre los dos
brazos de este estudio, pero el 21 % de los pacientes de edad avanzada tratados con BEACOPP
estándar murió por toxicidad aguda en comparación con el 6 % tratado con COPP-ABVD.
BEACOPPescaló en comparación con el 2 % de los pacientes que recibieron COPP-ABVD. 41 Se
observó mielodisplasia o leucemia mieloide aguda secundaria en uno de 260 pacientes evaluables
tratados con COPP-ABVD en comparación con siete de 469 tratados con BEACOPP estándar y 14 de
466 con BEACOPP escalado .
*p < 0,0001 para BEACOPPescalado frente a COPP-ABVD o BEACOPPestándar .
§p = 0,19 para COPP-ABVD frente a BEACOPP estándar ; p < 0,0001 para BEACOPP estándar frente a BEACOPP escalado ; p < 0,0001
para COPP-ABVD vs. BEACOPPescalado .
Abreviaturas: COPP-ABVD, ciclofosfamida/vincristina/procarbazina/prednisona más doxorrubicina/
bleomicina/vinblastina/dacarbazina; BEACOPP, bleomicina/etopósido/doxorrubicina/ciclofosfamida/
vincristina/procarbazina/prednisona.
Por lo tanto, los regímenes BEACOPP no se recomiendan para pacientes mayores de 65 años.
Aunque el régimen escalado de BEACOPP se ha convertido en el estándar de atención para el LH
avanzado en Alemania, el régimen se ha empleado con poca frecuencia en los Estados Unidos u otros
países debido a preocupaciones sobre sus toxicidades agudas y tardías. Aunque BEACOPP intensificado
puede dar como resultado una mejor supervivencia, se desconoce si el aumento de la toxicidad de este
régimen (3 % de mortalidad inducida por el tratamiento, 80 % a 100 % de infertilidad, riesgo de mielodisplasia)

MASAS RESIDUALES EN HL
El papel de la radioterapia en el LH avanzado
La justificación del uso de la radioterapia para consolidar la enfermedad en estadios III y IV tratada
con quimioterapia de inducción se ha basado en las observaciones de que la recaída ocurre con
frecuencia en sitios previamente afectados, incluso en pacientes con enfermedad en estadio IV. En
vista de la confiabilidad de la radioterapia para brindar control local, muchos estudios han utilizado
terapia de modalidad combinada para los estadios III a IV de LH. A pesar de esta sólida justificación,
los ensayos de grupos cooperativos aleatorizados no han logrado mostrar un beneficio convincente
de la radiación de consolidación para los pacientes en este entorno, en particular si la imagenología
FDG-PET es negativa al final de la terapia. Por ejemplo, en el ensayo alemán HD15, se asignó
aleatoriamente a 2182 pacientes con LH en estadio avanzado para recibir uno de los tres regímenes
BEACOPP. Los pacientes con una masa persistente de más de 2,5 cm después de la quimioterapia
que fue positiva en la PET recibieron 30 Gy de radioterapia de consolidación, mientras que los
pacientes sin masas residuales (remisión completa) o con masas persistentes de más de 2,5 cm que
fueron negativas por PET no recibieron cualquier radioterapia. La SLP a 5 años fue de aproximadamen
el 94 % para los pacientes en remisión completa (sin radioterapia), aproximadamente el 94 % para los
pacientes con remisión parcial con PET negativa (sin radioterapia) y el 85 % para los pacientes con
remisión parcial con PET positiva (30 Gy de radioterapia). ). 47
Aproximadamente el 80% de los pacientes con enfermedad retroperitoneal o mediastínica voluminosa
que tienen una respuesta inicial a la terapia tendrán una anomalía radiográfica persistente al final de
la terapia. En la mayoría de estos casos, la masa residual representa fibrosis en lugar de un tumor
activo, y a estos pacientes les va tan bien como a los pacientes que tienen una respuesta clínica
completa. Una exploración FDG-PET puede ser útil para discriminar entre fibrosis y enfermedad activa
en pacientes con un tumor que había sido positivo en la exploración PET antes de la terapia. 14,48
En tales casos, no se debe administrar terapia adicional a menos que haya hallazgos positivos en la
biopsia o hasta que haya evidencia clara de enfermedad activa. Para algunos pacientes, especialmente
los menores de 25 años, la densidad radiográfica del mediastino puede aumentar dentro de los 6
meses posteriores a la terapia. Este hallazgo puede representar un timo en regeneración y puede
confundirse con la progresión de la enfermedad, creando un dilema diagnóstico ya que el timo puede
ser positivo en la exploración PET. Es necesario un seguimiento cuidadoso con PET o CT repetidos
para confirmar esta posibilidad y evitar un tratamiento innecesario. La terapia puede estar indicada si
la masa continúa aumentando de tamaño o si la enfermedad se manifiesta fuera del campo irradiado.
justificado para pacientes con enfermedad de bajo riesgo. Dos ensayos controlados aleatorios
recientes compararon la eficacia de ABVD con BEACOPP intensificado en pacientes con LH clásico
en estadio avanzado. 45,46 Aunque los hallazgos de estos estudios son controvertidos, ambos
estudios sugieren que la SLP y la duración de la remisión se prolongan con BEACOPP en comparación
con ABVD. Sin embargo, las toxicidades fueron mayores con BEACOPP en ambos estudios y la SG
no mejoró significativamente con los regímenes de BEACOPP en comparación con ABVD. Se están
realizando varios ensayos clínicos para determinar si las imágenes PET provisionales pueden dirigir
el tratamiento con BEACOPP escalado solo al subgrupo que requiere tal terapia intensificada para cura

51 La enfermedad permanecerá en remisión después de 5 años en
aproximadamente el 15 % de los pacientes cuya enfermedad responde al tratamiento para la recaída tardía.
52-54
49
Deben realizarse biopsias en tales circunstancias para confirmar la persistencia de HL.
La terapia de dosis alta con trasplante autólogo de células madre (ASCT, por sus siglas en inglés) es el
estándar de atención para los pacientes con LH que tienen una recaída de la enfermedad, particularmente
aquellos cuya enfermedad sigue siendo sensible a la quimioterapia. Este enfoque se ha asociado con una tasa
de supervivencia libre de recaídas a 5 años del 20 % al 50 %, según los factores pronósticos, como el estado
funcional, el volumen del tumor y la cantidad y el tipo de regímenes de quimioterapia anteriores.
Nivolumab y pembrolizumab son anticuerpos bloqueadores de PD-1 que recientemente demostraron tener una
eficacia notable en pacientes con LH clásico recidivante o refractario, con tasas de remisión objetivas de hasta el
87 % observadas en ensayos que incluyeron pacientes con tratamiento previo intensivo.
Brentuximab vedotin es un anticuerpo monoclonal anti-CD30 conjugado con un inhibidor del huso mitótico
(auristatin E) que ha mostrado resultados impresionantes en pacientes con LH cuya enfermedad reapareció
después de un TACM o que no son candidatos para un TACM. 58 En un ensayo clínico de fase II, 96 de 102
pacientes con LH recidivante o refractario tratados con brentuximab vedotina experimentaron reducción del
tamaño del tumor, incluido el 75 % con remisiones objetivas y el 34 % con remisiones completas. 59 Más
recientemente, se demostró que la administración de brentuximab vedotina como terapia de consolidación
temprana durante un año después del TACM mejora la mediana de SLP de 24,1 meses a 42,9 meses. 60 La
principal toxicidad de brentuximab vedotin cuando se usa como agente único es la neuropatía periférica. Se debe
tener precaución al combinar este medicamento con regímenes que contienen bleomicina, debido a un mayor
riesgo de toxicidad pulmonar en este contexto.
Los regímenes de quimioterapia de segunda línea comunes para el LH recidivante incluyen ifosfamida más
carboplatino y etopósido, vinblastina, procarbazina y prednisona.
Aunque el LH es una enfermedad relativamente curable, nunca se logra una respuesta completa o parcial en el
10% al 20% de los pacientes, y otro 15% al 30% experimenta una recaída de la enfermedad luego de una
respuesta completa inicial. El tipo de terapia inicial administrada y la duración de la respuesta inicial juegan un
papel importante en la determinación del programa de segunda línea apropiado.
La probabilidad de supervivencia sin enfermedad a largo plazo después del tratamiento con ABVD es del 50 % al
80 % para los pacientes que recaen después de la radioterapia sola. Las recaídas tardías (más de 12 meses)
después de una respuesta completa o una respuesta parcial duradera después de la quimioterapia inicial pueden
tratarse ocasionalmente con éxito con un régimen de quimioterapia combinado diferente.
La probabilidad de un trasplante exitoso es mayor para los pacientes que recibieron primero ABVD que para
aquellos que recibieron BEACOPP escalonado; sin embargo, dos ensayos clínicos aleatorizados no lograron
demostrar un beneficio de la quimioterapia de dosis alta inicial en la primera remisión con apoyo de células madre
autólogas para el tratamiento inicial de pacientes con LH de alto riesgo. Un ensayo reciente sugiere que las
imágenes FDG-PET previas al trasplante son altamente predictivas del resultado después del TACM. En este
ensayo, los pacientes con una exploración PET previa al trasplante negativa tuvieron una supervivencia de más
del 80 %, en comparación con solo el 29 % de los pacientes con una exploración positiva (p < 0,001). 55
Recientemente se ha demostrado que el trasplante alogénico de células madre no mieloablativo mejora la
supervivencia de los pacientes que tienen una recaída de la enfermedad después del TACM. 55,57
; combinaciones basadas en gemcitabina 50 ; o clorambucilo más
ENFERMEDAD RECAÍDA O REFRACTARIA

La mielosupresión causada por la radioterapia se correlaciona con la cantidad de médula ósea
irradiada. El ejercicio vigoroso puede reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en los
sobrevivientes de LH. 62
La enfermedad arterial coronaria prematura y la miocardiopatía congestiva pueden desarrollarse debido a la
exposición a la doxorrubicina y la radioterapia mediastínica. Se puede desarrollar fibrosis pulmonar como resultado
de la exposición a la bleomicina y la radioterapia del manto. Es probable que las toxicidades a largo plazo asociadas
con la radiación se reduzcan con los enfoques de tratamiento actuales que utilizan equipos modernos, dosis más
bajas y campos de tratamiento más pequeños, como la radioterapia en el sitio afectado. De manera similar, se
anticipa que una reducción en el número de ciclos de quimioterapia para HL 22 en etapa temprana y la limitación de
agentes alquilantes en los regímenes de quimioterapia actuales disminuirán los riesgos de toxicidades
cardiopulmonares tardías y neoplasias malignas secundarias.
61 Los efectos secundarios de estos medicamentos incluyen erupción cutánea, citopenias, hipotiroidismo,
neumonitis, colitis y pancreatitis.
Muchos pacientes con NLPHL se presentan con enfermedad en etapa temprana y pueden tratarse de manera
efectiva con radioterapia local en el sitio afectado. Alternativamente, algunas autoridades recomiendan dos ciclos de
ABVD seguidos de radioterapia local en el sitio afectado. Las recaídas tardías son relativamente comunes en esta
enfermedad y se pueden tratar con radioterapia adicional (si está fuera del campo de radioterapia original), rituximab
como agente único (tasa de respuesta, 70 % a 100 %), 63,64 o quimioterapia combinada (p. ej., ABVD ). El NLPHL
diseminado generalmente se trata como el HL clásico con quimioterapia ABVD, aunque también se ha usado
rituximab de manera eficaz. En un estudio reciente de 394 pacientes con NLPHL tratados con estos enfoques, se
logró la remisión completa en el 92 % de los pacientes con NLPHL temprano en etapa favorable y en el 77 % de los
TERAPIA PARA LHLNP
pacientes
COMPLICACIONES TARDÍAS DE LA TERAPIA DE HL
A medida que las tasas de curación del LH han mejorado constantemente, se ha prestado más atención a limitar las
toxicidades tardías asociadas con la quimioterapia y la radioterapia. Los tipos de eventos adversos que surgen
dependen de la selección de la terapia de HL. La radioterapia sola y ABVD solo generalmente se asocian con un
bajo riesgo de mielodisplasia relacionada con el tratamiento y leucemia secundaria. Sin embargo, los NHL agresivos
difusos secundarios ocurren con una tasa de riesgo acumulada de 4% a 5% a los 10 años. La frecuencia de tumores
sólidos después del tratamiento de primera línea aumenta del 2 % a los 10 años al 13 % a los 19 años. La
radioterapia, con o sin quimioterapia, es el factor que más contribuye al desarrollo de tumores sólidos (p. ej.,
cánceres de pulmón y de mama, sarcomas de tejidos blandos y melanomas) que normalmente se desarrollan en el
campo irradiado. Los cánceres de mama que surgen después de la radioterapia para el LH son con mayor frecuencia
bilaterales en comparación con los cánceres de mama que surgen en mujeres sin antecedentes de LH. Se
recomienda el examen regular de las mamas y la resonancia magnética o la mamografía a una edad temprana
como parte de la atención de seguimiento de rutina para pacientes con LH. A más de dos tercios de los pacientes
que reciben radiación de manto se les diagnosticará enfermedad tiroidea, incluidos hipotiroidismo, enfermedad de
Graves, tirotoxicosis asintomática y nódulos tiroideos, con una tasa de riesgo de cáncer secundario del 2%.

1 La
incidencia del LNH ha aumentado notablemente en los últimos 50 años, presumiblemente relacionado con la
exposición cada vez mayor a carcinógenos (p. ej., pesticidas y herbicidas) y la prevalencia cada vez mayor de
personas inmunodeprimidas en los Estados Unidos (incluidas las personas con SIDA y las que reciben terapia
con medicamentos inmunosupresores). ). Los mayores aumentos en la incidencia se dan en personas mayores y
en el número de casos de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). La mediana de edad de los pacientes a
los que se les diagnostica LNH varía según el subtipo histológico, aunque la mayoría de los subtipos aumentan
exponencialmente con la edad.
EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOLOGÍA
La mayoría de los pacientes diagnosticados con LNH inicialmente son vistos debido a signos o síntomas asociados
con linfadenopatía, aunque los ganglios agrandados generalmente son indoloros.
El NHL es el séptimo tipo de cáncer más común diagnosticado anualmente en hombres en los Estados Unidos y
el sexto tipo más común en mujeres. Cada año se diagnostican aproximadamente 72 000 casos nuevos en los
Estados Unidos, con unas 20 000 muertes al año.
LINFOMAS NO HODGKIN
DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN
pacientes con estadios avanzados de NLPHL. El control del tumor (ausencia de fracaso del tratamiento) fue del
88 % y la SG fue del 96 % para NLPHL después de una mediana de período de observación de 50 meses. 5 Se
exploró un enfoque alternativo en el MD Anderson Cancer Center en el que 12 pacientes con NLPHL en etapa
avanzada fueron tratados con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP), y el 90
% logró una remisión completa y no hubo recaídas ni eventos de transformación en una mediana de seguimiento
de 42 meses. sesenta y cinco
La etiología del LNH es desconocida para la mayoría de los pacientes. Se sospecha que los pesticidas y los
productos químicos agrícolas, el tabaquismo, los tintes para el cabello y otras toxinas están asociados con la
enfermedad, pero no se ha demostrado de manera concluyente. Sin embargo, hay un aumento definitivo en la
frecuencia de LNH agresivo diagnosticado en pacientes inmunodeprimidos debido a tratamientos farmacológicos
(p. ej., ciclosporina, terapia con anticuerpos anti-CD3), infecciones (p. ej., VIH), defectos inmunitarios hereditarios,
enfermedades vasculares del colágeno ( ej., artritis reumatoide), ASCT o trasplante de órganos sólidos. También
existe una asociación entre diversos agentes infecciosos y la aparición de linfomas, aunque se producen
variaciones regionales (cuadro 16-5).
Debido a que numerosas infecciones, afecciones inflamatorias benignas y tumores no linfomatosos también
pueden causar ganglios agrandados, el diagnóstico y la clasificación precisos del LNH requieren la evaluación del
tejido de los ganglios linfáticos obtenido en la biopsia. Se prefiere una biopsia por escisión porque las aspiraciones
con aguja fina tienen una alta tasa de falsos negativos. 66 Las aspiraciones con aguja fina tampoco distinguen
entre los subtipos histológicos nodulares y difusos en lesiones con fibrosis o esclerosis sustanciales, en casos de
LNH de células T o LNH de células B ricas en células T, así como en casos en los que la los ganglios linfáticos
sólo están parcialmente afectados por la enfermedad. Aunque una biopsia por escisión es óptima, la evaluación
del tejido obtenido mediante una biopsia con aguja gruesa puede ser suficiente para confirmar una sospecha de
recurrencia en pacientes con linfoma previamente diagnosticado. El mayor uso de la citometría de flujo y los
estudios de genética molecular ha hecho posible diagnosticar un linfoma en el mediastino, retroperitoneal u otras
localizaciones profundas.

8 La estadificación del LNH
requiere TEP/TC o tomografías computarizadas con contraste del tórax, el abdomen y la pelvis y
una biopsia de médula ósea adecuada (2 cm de tejido central). El análisis de citometría de flujo de
una muestra de biopsia a menudo es útil cuando los estudios de inmunohistoquímica son equívocos.
La imagenología FDG-PET ha reemplazado a la exploración con galio para la imagenología
metabólica porque es más sensible y práctica. 14,48 La utilidad de la PET varía según el subtipo hist
La categorización de las neoplasias linfoides ha sido confundida por una larga sucesión de diferentes
esquemas de clasificación. En 1982, se adoptó la Formulación de Trabajo del Instituto Nacional del Cáncer (NCI)
para facilitar la comunicación entre los investigadores estadounidenses; sin embargo, la clasificación de Kiel
siguió siendo dominante en Europa. Se utilizó la clasificación revisada del linfoma europeo americano (REAL)
(1994) para distinguir los LNH mediante la morfología, el inmunofenotipo, las características genéticas y las
características clínicas. La Clasificación REAL fue modificada por la Clasificación de la OMS (1999, 2008), y esta
última ahora es universalmente aceptada (Cuadro 16-6). 3
El sistema de estadificación de Lugano se usa para NHL, pero es menos relevante para NHL que para HL porque
NHL se presenta con mayor frecuencia en una etapa avanzada.
a través del análisis de tejido obtenido por biopsia con aguja gruesa.
ESTADIFICACIÓN Y PRONÓSTICO

Los médicos a menudo agrupan los subtipos de LNH en categorías indolentes (de crecimiento lento o de grado
bajo), agresivos (de crecimiento rápido o de grado intermedio) y muy agresivos (de crecimiento muy rápido o de
grado alto), como se indica en el cuadro 16-6, para facilitar la toma de decisiones clínicas con respecto a la terapia
y estimar el pronóstico.
década, en gran parte debido a la disponibilidad de anticuerpos monoclonales utilizados solos o junto con
la quimioterapia.
LNH INDOLENTE
PUNTOS CLAVE
Los subtipos histológicos indolentes de LNH incluyen grados foliculares 1 (anteriormente folicular de células
pequeñas hendidas), 2 (anteriormente folicular mixto) y 3A (anteriormente linfoma folicular de células grandes), así
como linfoma de la zona marginal, linfomas linfoplasmocitarios (incluidos el inmunocitoma y la macroglobulinemia
de Waldenström) y linfoma de linfocitos pequeños (SLL). Por otro lado, los pacientes con enfermedad folicular de
grado 3B tienen un curso clínico que recuerda más a DLBCL y generalmente se tratan de manera más agresiva
que las histologías indolentes enumeradas anteriormente. Los grupos de pronóstico para el linfoma folicular (FL) se
definen mejor con el Índice de pronóstico internacional de linfoma folicular (FLIPI). 68 Este índice se basa en la
edad (60 años o más), el estadio (III y IV), el nivel sérico de LDH, la hemoglobina y el número de sitios
extraganglionares (fig. 16-3). Sin embargo, aún no está claro si diferentes tratamientos
ÿ Los linfomas no Hodgkin (LNH) comprenden un grupo de enfermedades heterogéneas que varían
ampliamente con respecto a la presentación clínica, la terapia y el pronóstico. ÿ Los avances en el
diagnóstico y la clasificación de estas enfermedades se ven facilitados por la inmunofenotipificación y por
enfoques genéticos y moleculares más nuevos.
ÿ Establecer un diagnóstico correcto en el momento de la presentación inicial es fundamental para el manejo
óptimo del LNH. Por lo tanto, una biopsia de tamaño adecuado es obligatoria para permitir una clasificación
rigurosa. Un aspirado con aguja fina prácticamente nunca es adecuado para establecer el subtipo inicial
de LNH. ÿ Se han hecho notables avances en el tratamiento de estas enfermedades en el pasado
NHL. 14,67 FDG-PET identifica consistentemente más sitios de enfermedad que CT en linfomas ávidos de FDG
cuando se usa para la estadificación. Sin embargo, el estadio se altera en menos de una cuarta parte de los
pacientes y el tratamiento se cambia sobre la base de esta información solo en una pequeña fracción de los casos.
La FDG-PET es valiosa para confirmar la enfermedad en etapa I en pacientes que se consideran para radioterapia
sola. PET/CT es más útil para evaluar las respuestas en DLBCL y en HL, en los que una remisión completa puede
traducirse en curación. Las exploraciones PET son menos sensibles para los linfomas de la zona marginal y el
linfoma linfocítico pequeño. Si bien los resultados de la TEP “provisional” después de uno o más ciclos de
quimioterapia multifarmacológica pueden predecir el resultado, aún no hay datos disponibles que sugieran que
modificar el tratamiento en función de esta información tenga un efecto saludable en la supervivencia del paciente.

*La frecuencia de los linfomas se basa en los datos resumidos por la OMS y supone que el 90 % de las neoplasias linfoides son neoplasias
malignas de células B y el 10 % son neoplasias malignas de células T. La frecuencia relativa de los subtipos de linfoma varía mucho en
diferentes regiones geográficas.
LNH FOLICULAR
FL es el segundo tipo más común de linfoma y representa el paradigma del LNH indolente. Esta
enfermedad se caracteriza por un patrón de crecimiento folicular en la biopsia de ganglio linfático,
las estrategias deben aplicarse a los diversos grupos de riesgo definidos por el índice FLIPI. Se
ha introducido una versión actualizada del índice FLIPI, conocida como FLIPI2 69 , aunque es
poco
utilizada. Más recientemente, se ha demostrado que un índice de pronóstico simple basado en los
niveles basales de microglobulina beta 2 y LDH es al menos tan pronóstico como el índice FLIPI
y es mucho más simple de aplicar. 70,71

Fig. 16-3 Supervivencia global de pacientes con linfoma folicular según el Índice de pronóstico internacional de linfoma folicular
(FLIPI).
Esta investigación se publicó originalmente en Blood. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Índice pronóstico internacional del linfoma
folicular. Sangre. 2004;104(5):1258-1265. © Sociedad Americana de Hematología.
El linfoma folicular, los linfomas de la zona marginal, el linfoma linfoplasmocitario y el linfoma de linfocitos
pequeños son todos linfomas indolentes. ÿ Los pacientes asintomáticos con LNH indolente no necesitan
tratamiento en el momento del diagnóstico si tienen cargas tumorales pequeñas. Esto es particularmente cierto
para los pacientes de edad avanzada. ÿ Las indicaciones para el inicio de la terapia incluyen el desarrollo de
fiebre, empapamiento
ÿ Los NHL indolentes por lo general crecen muy lentamente y también se conocen como linfomas de bajo grado.
sudores, pérdida de peso, dolor, saciedad temprana, citopenias como resultado de la infiltración de la
médula, derrames pleurales malignos o ascitis, esplenomegalia masiva o ganglios linfáticos grandes que
comprometen la función normal de los órganos (p. ej., obstrucción biliar o ureteral).
aunque también pueden estar presentes áreas difusas y el patólogo debe informarlas. El inmunofenotipo característico
es CD20 positivo, CD5 negativo, CD23 negativo, CD10 positivo y, por lo general, BCL6 positivo. BCL2 se
sobreexpresa en más del 85 % de los pacientes, generalmente como resultado de la translocación cromosómica
t(14;18) (q32;q21), que puede detectarse mediante hibridación fluorescente in situ o tecnología de reacción en
cadena de la polimerasa.
PUNTOS CLAVE

74
76
las recaídas son comunes.
Las intervenciones terapéuticas tempranas con terapias basadas en agentes alquilantes no parecen
prolongar la supervivencia de los pacientes con LF asintomático. Por lo tanto, el enfoque convencional ha sido
"observar y esperar" hasta que la terapia esté indicada por la presencia de adenopatías crecientes, síntomas
relacionados con la enfermedad, compromiso de órganos o insuficiencia de la médula ósea.
ÿ Hay poco consenso sobre el mejor tratamiento para los linfomas indolentes y las opciones incluyen
la observación sola; rituximab como agente único, clorambucilo, rituximab más bendamustina,
rituximab más ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CVP); o rituximab más ciclofosfamida,
doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP). ÿ Los linfomas indolentes generalmente se asocian
con una supervivencia prolongada, aunque múltiples
Aproximadamente del 10% al 15% de los pacientes con LF tienen enfermedad en estadio I o estadio II no
voluminoso en el momento de la presentación inicial. La radioterapia de campo afectado o campo extendido
produce una tasa de FFS a 10 años de 50 a 60 % y una tasa de SG de 60 a 80 % en dichos pacientes y
tradicionalmente se ha considerado el tratamiento estándar. Sin embargo, los estudios de observación sola en
LF en etapa temprana han mostrado resultados igualmente favorables. 72 Además, un gran estudio
observacional reciente, el National
LymphoCare Study, mostró que los médicos en ejercicio no siguieron las directrices nacionales que respaldan
la radioterapia únicamente para el estadio I FL en la mayoría de los casos. Todos los enfoques de tratamiento
evaluados (observación sola, radioterapia de campo involucrada, rituximab, rituximab más quimioterapia y
terapia sistémica más radioterapia) dieron excelentes resultados, aunque la SLP fue significativamente mejor
en pacientes tratados con rituximab más quimioterapia o terapia sistémica más radioterapia que con
radioterapia. solo. 73 El 85 % al 90 % restante de los pacientes con LNH folicular de grado 1 o 2 tienen
enfermedad en etapa avanzada (etapa voluminosa II, o etapa III o IV) en el momento de la presentación. La
SG informada para tales pacientes fue de aproximadamente 10 años desde el momento del diagnóstico
antes de la disponibilidad de los regímenes que contenían anticuerpos y ahora la mayoría de los investigadores
estiman que es de más de 15 años. A pesar de esta historia natural relativamente larga, los linfomas
indolentes, incluido el LF, son generalmente enfermedades crónicas que se caracterizan por recurrencias
múltiples en la mayoría de los pacientes.
Los criterios establecidos por el Groupe d'Etudes des Lymphomes Folliculaires (criterios GELF) son útiles para
identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de una intervención más temprana. Estos criterios sugieren
que es probable que se requiera tratamiento para pacientes con un diámetro máximo de ganglio linfático
superior a 7 cm, más de tres sitios ganglionares de más de 3 cm de diámetro, síntomas sistémicos, tamaño
del bazo superior a 16 cm, derrames pleurales o ascitis. , síntomas compresivos locales o citopenias como
consecuencia del linfoma.
La disponibilidad de un número cada vez mayor de agentes biológicos activos, en particular anticuerpos
monoclonales, ha alterado notablemente el enfoque terapéutico para los pacientes con LNH (cuadro 16-7 ).
75 Aunque algunos anticuerpos en uso clínico se derivan de ratones (murinos), los productos de anticuerpos
más nuevos suelen ser proteínas quiméricas de ratón-humano, humanizados o anticuerpos
completamente humanos, que tienen menos probabilidades de inducir la producción de anticuerpos anti-ratón
humanos neutralizantes. CD20 es el antígeno asociado al linfoma más comúnmente atacado.

77-80
Este antígeno de células B específico de linaje se expresa por primera vez durante la etapa de desarrollo de
células B previas y persiste en las células B hasta la diferenciación de células plasmáticas terminales.
Rituximab es el anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 que se ha utilizado más ampliamente en el
tratamiento de enfermedades malignas de células B. Cuando se utiliza como monoterapia para el tratamiento
inicial de pacientes con LF y LNH de bajo grado, la tasa de respuesta oscila entre el 60 % y el 70 %, con una
mediana de duración de la respuesta de 1,0 a 2,5 años (dependiendo de los criterios de selección de
pacientes y si se requieren ciclos adicionales). de anticuerpos se administran como mantenimiento después
del ciclo inicial de inducción de cuatro infusiones). El uso de rituximab “prolongado” como tratamiento de
mantenimiento—como una infusión única cada 2 meses durante 8 meses, como cuatro infusiones semanales
cada 6 meses durante 2 años, o como una infusión única cada 2 a 3 meses durante 2 años—prolonga el
tiempo a la SLP y la supervivencia libre de eventos después de la quimioterapia o rituximab más regímenes
de inducción de quimioterapia.

El rituximab generalmente se tolera bien, y los principales efectos secundarios son fiebre y escalofríos
durante la infusión, aunque ocasionalmente los pacientes pueden experimentar un síndrome de liberación
de citocinas que puede poner en peligro la vida. Afortunadamente, este efecto secundario es raro y
generalmente no se repite con dosis posteriores del medicamento. Se ha informado que los pacientes
con un alto número de células malignas circulantes tienen un síndrome de eliminación rápida del tumor,
con función renal anormal, anomalías electrolíticas y coagulopatía. En raras ocasiones, puede ocurrir
neutropenia retardada después de la administración de rituximab. El mecanismo responsable de esta
complicación sigue siendo oscuro.

Varios estudios aleatorizados han demostrado claramente una ventaja en la SLP, la supervivencia
libre de eventos e incluso la SG de las combinaciones de rituximab (R) y los regímenes de quimioterapia
(p. ej., CVP y CHOP) en comparación con la inducción con quimioterapia sola. 81-84 El régimen
óptimo para el tratamiento inicial de los pacientes con LF es controvertido y no existe consenso entre
los expertos en la materia. 85 Dos ensayos clínicos grandes recientes de fase III compararon R-CVP,
R-CHOP y rituximab más regímenes que contienen fludarabina para el tratamiento del linfoma folicular
de grados 1 a 2. 80,86 Ambos estudios demostraron una SLP superior para los pacientes tratados con
R-CHOP o terapia basada en R-fludarabina en comparación con R-CVP, aunque la SG no difirió entre
los tres brazos. Ambos estudios también mostraron que los regímenes con fludarabina y rituximab
tenían una toxicidad hematológica significativamente mayor y un mayor riesgo de neoplasias malignas
secundarias en comparación con R-CVP o R-CHOP, lo que hace que los regímenes basados en
fludarabina sean menos deseables que los regímenes basados en alquilantes. Algunas autoridades
creen que estos ensayos establecieron a R-CHOP como el régimen preferido para FL, pero otros
especialistas en linfoma son reacios a usar regímenes que contienen doxorrubicina como R-CHOP en
pacientes con linfomas indolentes debido al riesgo de miocardiopatía del 1% al 2%. En los últimos
años, bendamustina más rituximab 87-89 se ha convertido en el régimen preferido para muchos
oncólogos que tratan el LF según dos estudios aleatorizados que compararon R-CHOP y R
bendamustina. 90,91 Ambos estudios concluyeron que la R-bendamustina es al menos tan efectiva
como la R-CHOP y parece menos tóxica, aunque ambos estudios han sido criticados por imperfeccione
metodológicas.
Transformación histológica de LF a linfoma agresivo
Aproximadamente del 30 % al 40 % de los pacientes con LF experimentan una transformación
documentada a una histología más agresiva, típicamente DLBCL. La tasa anual de transformación es
de aproximadamente el 3% y, desde el punto de vista clínico, la transformación suele asociarse con el
rápido crecimiento de una sola región de ganglio linfático. R-CHOP es la terapia más adecuada para
pacientes que experimentan transformación; sin embargo, el pronóstico es malo a pesar del manejo
agresivo. Aunque del 50 % al 65 % de los pacientes que presentan DLBCL de novo se curan con
quimioterapia R-CHOP, la mayoría de los estudios sugieren que menos del 10 % de los pacientes con
DLBCL que surge por transformación de FL se curan con esta intervención, con una mediana de
supervivencia de 6 a 20 meses en la mayoría de las series. 92,93 Debido al mal resultado del
tratamiento con quimioterapia R-CHOP sola en pacientes con LF transformado que han recibido un
tratamiento previo intenso, muchas autoridades recomiendan una terapia de dosis alta con trasplante
autólogo o alogénico de células madre después de la inducción de la remisión con R-CHOP. Series
seleccionadas sugieren que la supervivencia libre de enfermedad a largo plazo se logra en
aproximadamente el 20% al 30% de los pacientes que se someten a un trasplante de FL transformado.
94,95 Los pacientes que presenten una transformación de novo de FL y no hayan recibido quimioterapia
previa pueden ser tratados con R CHOP solo, con el trasplante diferido hasta el momento de la
recaída. Además, una publicación reciente sugiere que la supervivencia de FL transformado puede
estar mejorando, en la era moderna con una mediana de supervivencia informada de 50 meses
después de R-CHOP, con una supervivencia particularmente buena en pacientes que experimentan tran

99
El rituximab fue aprobado inicialmente por la FDA para el tratamiento del LF recidivante y refractario y del LNH de
bajo grado según los resultados de un ensayo fundamental que evaluó a 166 pacientes en los que había fracasado
el tratamiento anterior. Se administraron cuatro infusiones semanales de rituximab a una dosis de 375 mg/m2 . La
tasa de respuesta fue del 46 %, incluida una tasa de respuesta completa del 8 % y una mediana de tiempo hasta
la progresión de aproximadamente 1 año. Las mejores respuestas a rituximab ocurrieron en pacientes con LF.
Solo el 12 % de los pacientes con linfoma linfocítico pequeño respondieron a un ciclo de inducción de 4 semanas
en el ensayo pivotal inicial. No hay una clara ventaja con ocho infusiones semanales en comparación con las
cuatro infusiones estándar. Se puede lograr una segunda respuesta a rituximab en el 40 % de los pacientes que
tienen una recaída después de una respuesta inicial al anticuerpo que dura al menos 6 meses. El mantenimiento
con rituximab también prolonga la duración de la remisión en pacientes tratados con una variedad de regímenes
de quimioterapia. 83,102 Se están evaluando varios anticuerpos monoclonales anti-CD20 humanizados o
completamente humanos para el LNH indolente recidivante y refractario, incluido el obinutuzumab, que se aprobó
recientemente para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC)/LLS.
El tratamiento con anticuerpos monoclonales marcados con isótopos, como el yodo-131 ( 131 I) y el itrio-90 ( 90Y),
ha proporcionado resultados prometedores. La FDA aprobó el 90Y-ibritumomab tiuxetan (anti-CD20) para el
tratamiento de LF recidivante y refractario y LNH de bajo grado, LNH transformado, enfermedad que no ha
respondido a rituximab y como consolidación para pacientes después de la quimioterapia inicial. Se lograron tasas
de respuesta de más del 80 %, con una tasa de respuesta completa del 26 %, para pacientes con LNH indolente
refractario y en recaída. 103 En un estudio aleatorizado, las tasas de respuesta completa y general fueron más
altas con 90Y-ibritumomab que con rituximab, pero no hubo diferencia en el tiempo hasta la progresión. En
Los pacientes con LNH indolente en etapa avanzada generalmente recaen después de las terapias convencionales
a pesar de las remisiones que pueden durar muchos años. La elección de la terapia de rescate depende de una
serie de factores, incluido el régimen de tratamiento inicial y la calidad de la respuesta a ese régimen, así como
factores del paciente, como el estado funcional, la función de los órganos y el grado de afectación de la médula
ósea. Rituximab (cuando se agrega a la quimioterapia de inducción y mantenimiento) ha demostrado en varios
ensayos clínicos aleatorizados que prolonga la SLP. Aunque la mayoría de los pacientes tienen recurrencia con
el mismo subtipo histológico que en el momento del diagnóstico inicial, existe un riesgo constante de transformació
a un subtipo agresivo de NHL. Se han utilizado una variedad de regímenes de inmunoquimioterapia para tratar la
enfermedad refractaria o en recaída (p. ej., R-bendamustina, R-CVP, R-CHOP), pero no hay evidencia que indique
una ventaja importante para ningún enfoque específico. Los nuevos agentes con actividad prometedora incluyen
lenalidomida, 97,98 ibrutinib, idelalisib, 100 y venetoclax (ABT-199). 101 Otros enfoques para la enfermedad
recidivante o refractaria incluyen anticuerpos monoclonales, radioinmunoterapia, terapias biológicas y trasplante
de células madre.
Anticuerpos monoclonicos
Radioinmunoterapia (RIT)
LINFOMA FOLICULAR Y DE BAJO GRADO EN RECAÍDA Y REFRACTARIO

114 La supervivencia pareció ser más larga entre los pacientes que recibieron el
trasplante en la segunda remisión en comparación con los pacientes que se sometieron al trasplante más
tarde en el curso de su enfermedad. Este enfoque también se probó en un ensayo aleatorio que involucró
a 89 pacientes. Los investigadores observaron una marcada ventaja en la SLP y una ventaja marginal en
la SG para el ASCT en comparación con la quimioterapia convencional de rescate.
106
104
115 Cuando se usa
como parte de la terapia inicial para pacientes con enfermedad de alto riesgo, los estudios aleatorizados
demuestran una prolongación de la SLP pero no un aumento de la supervivencia. 116,117 Las
complicaciones a corto y largo plazo del TACM incluyen mortalidad relacionada con el tratamiento, anemia
prolongada o trombocitopenia, y un aumento sustancial en la incidencia de mielodisplasia secundaria y
LMA, que oscila entre el 7 % y el 19 %.
El 131 I-tositumomab (anti-CD20) también fue aprobado por la FDA, con tasas de respuesta para
pacientes con LF recidivante o refractario o LNH de bajo grado del 50 % al 80 %, con una tasa de respuesta
completa aproximada del 30 %, con una duración de un mediana de 9 meses. 105 En una serie de 76
pacientes que recibieron 131 I-tositumomab como terapia inicial, el 95 % tuvo una respuesta de la
enfermedad, con una tasa de remisión completa del 75 %, y casi el 60 % de los pacientes estaban libres de
progresión de la enfermedad a los 5 años.
Sin embargo, el 131 I-tositumomab ya no está disponible comercialmente.
Otras terapias
biológicas Los nuevos enfoques biológicos prometedores incluyen los inhibidores de la PI3-quinasa delta
(idelalisib) 100,107 y la tirosina quinasa de Bruton (ibrutinib). 100,108 El idelalisib recibió la aprobación de la
FDA en 2014 para el LF recidivante y refractario en función de una tasa de respuesta general del 57 % con
una mediana de duración de la respuesta de 12,5 meses. 110 Los efectos secundarios adversos graves más
frecuentes del idelalisib fueron neutropenia, transaminitis, diarrea y neumonitis. Agentes interesantes en
investigación que aún no han sido aprobados por la FDA para su uso fuera del ámbito de los ensayos clínicos
incluyen inhibidores de la tirosina quinasa del bazo (fostamatinib disódico), 110 inhibidores de las vías
apoptóticas (p. ej., venetoclax), 111 conjugados de anticuerpo y fármaco (p. ej., polatuzumab vedotina), 112 e
inmunoterapia adoptiva con células T modificadas con receptor de
antígeno quimérico. 113
La aplicación del trasplante alogénico mieloablativo de médula ósea o de células madre para el tratamiento
del LNH indolente se ha visto limitada por las altas tasas de morbilidad y mortalidad y la edad avanzada de
muchos pacientes con LNH indolente. Aunque el alotrasplante mieloablativo puede permitir una supervivencia
libre de enfermedad a largo plazo para aproximadamente el 40% al 50% de los
Los efectos tóxicos asociados con el 90Y-ibritumomab tiuxetan son principalmente de naturaleza
mielosupresora, con mínimos que ocurren de 6 a 8 semanas después de la terapia. Pueden presentarse
leucemia mieloide aguda (LMA) secundaria y síndrome mielodisplásico.
Trasplante de células madre El
uso de ASCT para el tratamiento del LNH indolente en recaída o refractario está respaldado principalmente
por estudios no aleatorios con seguimiento a largo plazo. En un estudio colaborativo de 126 pacientes adultos
realizado por el St. Bartholomew's Hospital y el Dana-Farber Cancer Institute, hubo una meseta aparente en la
curva de duración de la remisión del 48 % en una mediana de seguimiento de 13,5 años.
Además, un ensayo aleatorizado reciente mostró una SSP notablemente más prolongada en pacientes con
LNH indolente que recibieron terapia de consolidación con 90Y-ibritumomab tiuxetan después de la
quimioterapia de primera línea.

118
121
Los linfomas de la zona marginal se derivan de la transformación maligna de los linfocitos de la “zona marginal”
del bazo o de los ganglios linfáticos. Se han definido varios subtipos de linfomas de la zona marginal, incluidos
el linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT), el linfoma de la zona marginal ganglionar y el linfoma
primario de la zona marginal del bazo.
IAPI2 pertenece a la familia de los inhibidores de la apoptosis (IAP) y MALT1 es una proteasa similar a la
procaspasa. BCL10 también puede unirse a MALT1, lo que da como resultado un aumento en la translocación
del factor nuclear kappa B al núcleo, lo que afecta la apoptosis y conduce a la elaboración de una serie de
citocinas que favorecen la proliferación y longevidad de las células malignas.
Los linfomas de la zona marginal extraganglionar (MALT) afectan los tractos gastrointestinal y respiratorio,
los anexos oculares, las glándulas salivales, los riñones, la próstata y otros órganos. Muchos pacientes tienen
una enfermedad autoinmune asociada, como el síndrome de Sjögren o la tiroiditis
de Hashimoto. A diferencia de la mayoría de los demás LNH indolentes, la mayoría de los pacientes con linfoma
MALT presentan enfermedad en estadio I o II, aunque la diseminación, a menudo a otros sitios extraganglionares
ocurre en más
El ASCT se asocia con una mayor probabilidad de morir por enfermedad recurrente, mientras que el trasplante
alogénico de células madre da como resultado una mayor frecuencia de muerte por enfermedad de injerto
contra huésped (EICH) e infección. En la última década, se desarrollaron regímenes de acondicionamiento para
trasplantes alogénicos de intensidad reducida y no mieloablativos para aprovechar el beneficio del efecto injerto
versus linfoma y minimizar la morbilidad y mortalidad relacionadas con el trasplante. Los resultados preliminares
de este enfoque son muy prometedores. 94,119 En un estudio, 62 pacientes con LNH indolente o transformado
fueron tratados con trasplante alogénico de donantes relacionados (34 pacientes) o no relacionados (28
pacientes) después de acondicionamiento con 2 Gy de irradiación corporal total con o sin fludarabina. 120
Veinte pacientes (32%) tenían enfermedad progresiva después de un TACM previo. Las tasas estimadas de
SG y SLP a los 3 años fueron 52 % y 43 %,
respectivamente, para pacientes con enfermedad indolente, y 18 % y 21 %, respectivamente, para pacientes
con enfermedad transformada. Los pacientes con enfermedad indolente y donantes relacionados (26 pacientes)
tuvieron tasas de SG y SLP estimadas a 3 años de 67 % y 54 %, respectivamente. Las incidencias de EICH
aguda de grados 2 a 4, EICH aguda de grados 3 y 4 y EICH crónica extensa fueron del 63 %, 18 % y 47 %,
respectivamente. Este estudio y otros similares demuestran que el trasplante alogénico no mieloablativo puede
producir una supervivencia duradera sin enfermedad en pacientes con LNH indolente en recaída o refractario y
que los resultados son particularmente buenos en pacientes con enfermedad no transformada y donantes
relacionados.
LINFOMAS DE ZONA MARGINAL
El inmunofenotipo de los linfocitos malignos es típicamente CD20 positivo, CD5 negativo, CD10 negativo y
CD23 negativo. Se han notificado trisomía 3 y t(11;18) en el 60 % de los casos extraganglionares. Otras
anomalías citogenéticas incluyen translocaciones y anomalías de 1p o 7. La translocación t(11;18)(q21;q21) es
la más común de las anomalías estructurales y produce una fusión entre API2 en 11q21 y la translocación
asociada al linfoma MALT (MLT ) en el cromosoma 18q21, también conocido como MALT1.
En los pacientes cuya enfermedad no responde a la quimioterapia previa, las tasas de mortalidad relacionadas
con el trasplante oscilan entre el 20 % y el 40 % en la mayoría de los estudios. 118 Cuando se comparan los
trasplantes de células madre alogénicos y autólogos, las tasas de supervivencia a largo plazo son comparables.

122 Los casos asociados con la translocación t(11;18)(q21;q21) parecen ser
resistentes a la terapia con antibióticos. Para los pacientes en quienes la terapia con antibióticos no tiene
éxito, los enfoques de tratamiento alternativos incluyen radioterapia local, rituximab como agente único y
quimioterapia
combinada más rituximab. El seguimiento histológico de los linfomas MALT gástricos parece ser superior
al uso del análisis de reacción en cadena de la polimerasa en términos de identificación de pacientes que
requieren terapia adicional.
121
123 En otros casos, la esplenectomía por lo general da como
resultado una remisión clínica prolongada con corrección de las citopenias y el dolor esplénico que con
frecuencia motivan el tratamiento. 123,124 El rituximab como agente único y los regímenes de
quimioterapia combinada también son medidas provisionales eficaces.
Los pacientes con linfoma de la zona marginal del bazo suelen tener afectación de la sangre periférica y
la médula ósea, así como un bazo enormemente agrandado, pero los ganglios linfáticos generalmente son
normales o solo un poco agrandados. En algunos casos, los linfocitos malignos circulantes pueden tener
una apariencia histológica distinta con proyecciones citoplásmicas "vellosas", lo que puede causar confusión
con las células de leucemia de células pilosas. Los linfomas esplénicos de la zona marginal a menudo se
relacionan con la infección por hepatitis C, y cuando este es el caso, la terapia antiviral eficaz (p. ej.,
peginterferón alfa y ribavirina) se puede asociar con una remisión clínica sostenida del linfoma en el 75 %
de los casos.
LINFOMAS LINFOPLASMACITICOS
126 Esta
mutación desencadena la señalización de NF-kappaB mediada por IRAK, lo que conduce a una ventaja de
supervivencia para las células transformadas. Además, el 50 % de las LPL se asocian con la translocación
y el reordenamiento at(9;14)(p13;q32) del gen PAX-5 que codifica la proteína activadora específica de
células B. Se ha documentado una asociación de LPL con hepatitis C, especialmente para pacientes con
crioglobulinemia mixta. El tratamiento de la LPL está indicado para la hiperviscosidad sintomática como
resultado de niveles séricos elevados de IgM, aumento de la organomegalia u otros síntomas relacionados
con la enfermedad. La plasmaféresis puede proporcionar un alivio sintomático agudo para
Los NHL de la zona marginal ganglionar representan la contraparte de los linfomas MALT basados en
los ganglios linfáticos. Los pacientes con esta enfermedad generalmente se tratan con los mismos
regímenes que se usan para FL. Sin embargo, el resultado después de la terapia es inferior al del linfoma
de la zona marginal extraganglionar.
Los linfomas linfoplasmocitarios (LPL) incluyen inmunocitomas y macroglobulinemia de Waldenström. Estos
linfomas tienden a presentarse en personas de edad avanzada (mediana de edad, 63 años) y representan
el 1,5 % de los LNH. La mayoría de los pacientes presentan un pico de inmunoglobulina M monoclonal
(IgM), con síndrome de hiperviscosidad que ocurre en aproximadamente el 30% de los pacientes. La
enfermedad también puede complicarse con neuropatía, amiloidosis, crioglobulinemia y enfermedad de las
aglutininas frías. 125 La secuenciación del genoma completo ha revelado que el 91% de las LPL poseen
una mutación puntual que conduce a un cambio de aminoácido (L265P) en la proteína MYD88.
de un tercio de los pacientes en algún momento del curso de la enfermedad. Los linfomas MALT representan
aproximadamente el 80 % de los casos de LNH estomacal indolente, la mayoría de los cuales ocurren en
asociación con la infección por Helicobacter pylori . Los linfomas MALT del estómago responden muy bien
a la terapia antibiótica doble o triple (p. ej., omeprazol más amoxicilina u omeprazol más metronidazol y
claritromicina), y la respuesta es duradera en más del 60 % de los pacientes.

En pacientes seleccionados, el alotrasplante no mieloablativo de células madre puede producir remisiones completas
duraderas y posiblemente curaciones. 125 El pronóstico es peor para los pacientes cuya enfermedad
se transforma en LNH de células grandes (aproximadamente el 24 % de los casos).
ÿ Los linfomas no Hodgkin (LNH) agresivos generalmente crecen rápidamente y casi siempre requieren el inicio
rápido de la terapia poco después de establecer el diagnóstico para mejorar los síntomas, evitar la progresión
rápida de la enfermedad y optimizar la supervivencia. ÿ El cálculo del Índice Pronóstico Internacional para un
paciente en el momento del diagnóstico con LNH agresivo permite estimar la supervivencia proyectada en
función de las características clínicas individuales.
quimioterapia (de tres a cuatro ciclos) seguida de radioterapia de consolidación, mientras que los pacientes
con enfermedad más avanzada (estadios III a IV) generalmente reciben de seis a ocho ciclos de quimioterapia
sin radioterapia.
Los regímenes basados en fludarabina son efectivos, pero han caído en desgracia debido a las citopenias prolongadas,
el daño de las células madre hematopoyéticas y un mayor riesgo de leucemia aguda. La mediana de supervivencia en
muchas series de LPL es de 5 a 10 años desde el diagnóstico. Aunque la enfermedad inicialmente responde a la
terapia, la recaída es inevitable y la mayoría de los pacientes mueren a causa de la enfermedad.
ÿ El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL, por sus siglas en inglés) es el LNH agresivo más común y es
PUNTOS CLAVE
síntomas de hiperviscosidad. Las opciones terapéuticas sistémicas más duraderas incluyen rituximab solo o combinado
con ciclofosfamida, bortezomib, talidomida, lenalidomida y dexametasona. 125,127,128 Además, el inhibidor de la
tirosina quinasa de Bruton, ibrutinib, es muy activo en la LPL recidivante y refractaria, con más del 90 % de los
pacientes afectados mostrando un beneficio clínico y el 73 % logrando una remisión objetiva parcial o completa. 129
Las tasas de respuesta son más altas en pacientes con LPL que portan la mutación clásica MYD88 (L265P).
ÿ Los linfomas agresivos en estadios I a II a menudo se tratan con ciclos cortos de
La SLL, el equivalente tisular de la CLL, se caracteriza por una acumulación de linfocitos pequeños de aspecto
maduro en la sangre, la médula ósea y los ganglios linfáticos. El perfil inmunofenotípico clásico de CLL/SLL es la
expresión de CD5, CD19 y CD23, con un bajo nivel de expresión de inmunoglobulina de superficie y CD20. CLL y SLL
generalmente se distinguen arbitrariamente por el número de células B clonales circulantes superior a 5000/mm3
(CLL) o menos (SLL). Por lo tanto, el diagnóstico de SLL se puede hacer en ausencia de compromiso de la sangre o
la médula ósea. Aunque la SLL a menudo se incluye en ensayos clínicos con FL y otros NHL de bajo grado, su biología
y respuesta a diversas terapias difieren lo suficiente de las de otros NHL indolentes que es mejor tratarla como CLL
(consulte el Capítulo 15: Leucemias). 130
ÿ Los regímenes de quimioterapia con múltiples agentes casi siempre se emplean en el tratamiento de
linfomas agresivos. La doxorrubicina parece ser el fármaco crítico en los regímenes curativos.
LINFOMA DE LINFOCITOS PEQUEÑOS

132
ÿ La profilaxis del sistema nervioso central es necesaria para los pacientes con DLBCL que presentan
características de alto riesgo y para todos los pacientes con linfoma de Burkitt, linfoma linfoblástico o
linfomas agresivos asociados con el VIH.
ÿ edad (menores o mayores de 60 años)
ÿ nivel de LDH en suero (normal o aumentado) ÿ
estado funcional (0 a 1 o 2 a 4) ÿ número de sitios
extraganglionares (ninguno o uno comparado con más de uno) ÿ estadio del tumor (I o II en
comparación con III o IV)
LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS B GRANDES
DLBCL es la forma más común de NHL en los Estados Unidos, representa el 30% de todos los casos y representa
el prototipo de NHL agresivo. En hasta el 40 % de los pacientes con DLBCL, la enfermedad se presenta
inicialmente en un sitio extraganglionar, más comúnmente en el tracto gastrointestinal, pero también puede afectar
el sistema nervioso central, los tractos genitourinario o reproductivo, los pulmones u otros sitios. Morfológicamente,
DLBCL típicamente borra la arquitectura normal del ganglio linfático. El inmunofenotipo característico de este
linfoma consiste en expresión de CD19 y CD20 sin expresión de CD5 ni CD23.
Cabe señalar que el IPI se derivó de una base de datos que contenía solo pacientes tratados en la era anterior
al rituximab. Se ha propuesto un esquema revisado para pacientes tratados con rituximab.
Aunque el IPI separa DLBCL en grupos de riesgo clínicamente significativos, existe una
heterogeneidad considerable dentro de esos grupos. Los estudios que utilizan análisis de micromatrices de ADN
sugieren que hay al menos tres subgrupos distintos dentro de DLBCL, a saber, una célula B similar a un centro
germinal, un tipo de célula B activada y un LNH de células B mediastínicas primarias.
BCL2 y BCL6 se expresan de forma variable en muchos casos, pero no en todos. La enfermedad que expresa
CD10 parece tener un origen en el centro germinal. Se han identificado múltiples mutaciones somáticas recurrentes
en los subtipos de células B del centro germinal (GCB; p. ej., en los genes EZH2, TNFRSF14, MEF2B, GNA13 y
SGK1 ) y células B activadas (ABC; PRDM1, A20, CD79b, CARD11, MYD88) de DLBCL, lo que ofrece la
esperanza de que se puedan aplicar terapias dirigidas específicamente para abordar los trastornos moleculares
específicos en el futuro.
generalmente se trata con rituximab más ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona, con
una tasa de curación de aproximadamente 60%.
El tipo de células B activadas se asocia con un peor pronóstico incluso dentro de los subgrupos del IPI. 133 Los
estudios de perfiles de expresión génica también han demostrado que la supervivencia después del tratamiento
de DLBCL está influenciada por las diferencias en las células inmunitarias, la fibrosis y la angiogénesis en el
microambiente tumoral. Una firma estromal-1 pronósticamente favorable refleja extracelular-
El International Prognostic Index (IPI) se usa ampliamente para clasificar a los pacientes con LNH de células B
agresivo en cuatro grupos según el riesgo: bajo, intermedio bajo, intermedio alto y alto (cuadro 16-8). 131 Los
parámetros identificados incluyen:

137
Enfermedad limitada
Enfermedad avanzada
el depósito de matriz y la infiltración histiocítica, mientras que una firma estromal-2 de pronóstico desfavorable
refleja la densidad de los vasos sanguíneos del tumor.
Aproximadamente el 20 % de los pacientes con DLBCL tienen enfermedad limitada (etapa I o etapa II no
voluminosa) en el momento de la presentación. La probabilidad de curación es superior al 80 % para los
pacientes con enfermedad en estadio clínico I cuando se tratan con radioterapia de campo afectado o de campo
extendido. Sin embargo, entre un tercio y la mitad de los pacientes con enfermedad en estadio II tratados con
radioterapia sola experimentan posteriormente una recaída. Un estudio realizado por Southwest Oncology
Group sugirió una ventaja de supervivencia para tres ciclos de CHOP seguidos de radiación del campo
involucrado en comparación con ocho ciclos de CHOP solo; sin embargo, las curvas se fusionan en el año 10.
134 Estudios más recientes de este grupo sugieren que la adición de rituximab a este régimen mejora aún más
el resultado de los pacientes con DLBCL limitado, con una SLP a 4 años del 88 %. 135 Sin embargo, un estudio
del Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte (GELA) ha cuestionado la importancia de la radioterapia en el
tratamiento del linfoma agresivo en etapa temprana. Este estudio comparó cuatro ciclos de CHOP con o sin
radiación del campo afectado para pacientes mayores con LNH agresivo en estadios I a II. El estudio no logró
demostrar un beneficio de la adición de radiación, incluso en pacientes con tumores voluminosos 136 ; sin
embargo, los resultados en ambos brazos de este estudio fueron deficientes en comparación con otros ensayos
clínicos que investigaron DLBCL en etapa temprana, con solo una tasa de supervivencia libre de eventos a 5
años de aproximadamente 60% a 65%. Esto plantea dudas sobre la validez de basar las
recomendaciones de tratamiento en este estudio.
El primer gran avance en el tratamiento del LNH de células B agresivo y avanzado fue el resultado de la adición
de doxorrubicina a la ciclofosfamida, la vincristina y la prednisona para formar el régimen que ahora se conoce
como CHOP. Se logró una respuesta completa en el 50% al 70% de los pacientes, con una meseta en la curva
de supervivencia libre de enfermedad de aproximadamente el 30%. Otros regímenes combinados, incluidas
varias dosis y programas de otros agentes estándar, no lograron demostrar beneficios en comparación con
CHOP y fueron más tóxicos y costosos.
Por lo tanto, CHOP siguió siendo el tratamiento estándar durante más de una década. La actividad del agente
único con rituximab, así como los prometedores datos de fase II para R-CHOP, dieron lugar a estudios
aleatorizados en los que se comparó esta combinación con CHOP solo. GELA asignó al azar a 399 pacientes
(de 60 a 80 años) para recibir CHOP solo o R-CHOP. 136 Las tasas de respuesta completa, el tiempo hasta la
progresión y la SG fueron notablemente mejores para los pacientes tratados con R CHOP (fig. 16-4), aunque
este efecto fue más pronunciado para los pacientes en la categoría de bajo riesgo. Varios ensayos ahora han
confirmado el beneficio de rituximab en el tratamiento de DLBCL. 138,139 Un programa de R-CHOP de 14 días
de dosis intensificada no fue superior al programa convencional de 21 días menos tóxico en tres ensayos
clínicos aleatorizados. 140,141 Wilson, del Instituto Nacional del Cáncer, ha desarrollado un nuevo régimen de
infusión (EPOCH) que implica la administración de etopósido, vincristina y doxorrubicina mediante infusión
continua durante 96 horas con dosis en bolo de ciclofosfamida y prednisona oral.
142 Las dosis de

143 Recientemente se completó un ensayo intergrupal
estadounidense de fase III para determinar si DA EPOCH-R es superior al estándar R-CHOP-21, pero
los resultados aún no están disponibles. El papel de ASCT en la terapia de primera línea de DLBCL
sigue siendo controvertido, 144,145 aunque un ensayo SWOG reciente sugiere que los pacientes con
DLBCL de alto riesgo (IPI de 4 a 5) tienen una mejor supervivencia si se consolidan con ASCT en la
primera remisión completa. 146
Reimpreso con autorización de A Predictive Model for Aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma. El Proyecto Internacional de Factores
Pronósticos del Linfoma No Hodgkin. N Engl J Med. 1993;329:987-994. Copyright © 1993. Sociedad Médica de Massachusetts. Todos los
derechos reservados.
Abreviaturas: CHOP, ciclofosfamida/doxorrubicina/vincristina/prednisona; R, rituximab.
*El número total de pacientes incluye 1.385 en una muestra de entrenamiento y 646 en una muestra de validación.
Fig. 16-4 Supervivencia general de 399 pacientes, de 60 a 80 años de edad, con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) en estadios
II a IV, tratados con R-CHOP o CHOP, con una mediana de seguimiento de 10 años (p < 0,0001).
Esta investigación se publicó originalmente en Blood. Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, et al. Resultado a largo plazo de los pacientes
en el ensayo LNH-98.5, el primer estudio aleatorizado que compara rituximab-CHOP con la quimioterapia CHOP estándar en pacientes con
DLBCL: un estudio del Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. Sangre. 2010;116(12):2040-2045. © americano
el etopósido, la doxorrubicina y la ciclofosfamida se ajustan en un 20 % en cada ciclo para lograr un recuento
absoluto de neutrófilos nadir por debajo de 0,5 x 10 9 /L. Los ensayos de fase II de EPOCH con dosis
ajustada con rituximab (DA-EPOCH-R) han logrado resultados impresionantes tanto en una sola institución
142 como en entornos de grupos cooperativos.

Profilaxis del Sistema Nervioso Central El
DLBCL se disemina a las leptomeninges y/o al cerebro en 2% a 10% de los casos, generalmente con consecuencias
devastadoras. Se han identificado varios factores de riesgo que predicen la diseminación del sistema nervioso central
(SNC), incluida la presentación inicial de DLBCL en los senos paranasales, los testículos, las mamas, los riñones, las
glándulas suprarrenales o el espacio epidural; afectación de la médula ósea con linfoma de células grandes; positividad
al VIH; linfomas de “doble golpe”; la presencia de dos sitios extraganglionares y una LDH elevada; o pacientes con
cuatro a seis factores de riesgo de acuerdo con un modelo de pronóstico propuesto recientemente, como se enuncia
en las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer de 2016 para DLBCL. El manejo de estos casos es muy
controvertido, aunque las guías nacionales recomiendan la profilaxis del SNC con cuatro a ocho dosis de metotrexato
intratecal o arabinósido de citosina o la administración de dosis altas de metotrexato (3 a 8 g/m2 ). 148 Se ha sugerido
el uso de profilaxis con metotrexato intravenoso para disminuir el riesgo de recaída en el SNC en
pacientes de alto riesgo.
LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO
Enfermedad recidivante o refractaria R-
CHOP cura aproximadamente del 60 % al 65 % de los pacientes con DLBCL avanzado. Debido a que del 10% al 25%
de los pacientes que tienen recurrencia tardía tienen un subtipo histológico indolente (p. ej., FL), es necesario repetir
la biopsia para planificar el tratamiento apropiado. La terapia para pacientes con DLBCL recidivante o refractario sigue
siendo insatisfactoria. Se han estudiado varios regímenes combinados de rescate (p. ej., rituximab más ifosfamida,
carboplatino y etopósido; dexametasona más citarabina en dosis altas y cisplatino; o gemcitabina más dexametasona
y cisplatino). 150,151 Estos regímenes de segunda línea generalmente producen remisiones objetivas en el 50 % al
70 % de los pacientes con DLBCL, incluido el 20 % al 50 % de remisiones completas, pero las remisiones generalmente
son de corta duración y pocos pacientes se curan. 150 La quimioterapia de dosis alta con apoyo de células madre
autólogas da como resultado una supervivencia libre de enfermedad a largo plazo del 20 % al 50 % de los pacientes
con DLBCL recidivante quimiosensible, 152 pero este tratamiento es mucho menos efectivo para pacientes con
enfermedad refractaria primaria o para pacientes cuya la enfermedad recayó después de regímenes de
inducción que contenían rituximab. 150 El pronóstico es desfavorable para los pacientes que experimentan una recaída
después del TACM. El rituximab como agente único induce remisiones objetivas en 30% de los pacientes, pero las
respuestas son de corta duración. Aproximadamente del 20 % al 40 % de los pacientes con DLBCL que recaen
después de un TACM pueden lograr una supervivencia sin enfermedad a largo plazo con un alotrasplante no
mieloablativo, particularmente si el procedimiento se lleva a cabo en un entorno de enfermedad residual mínima. 94,153
El linfoma de células del manto (MCL) comprende aproximadamente el 6% de los NHL. Las células malignas expresan
característicamente CD20 y CD5, características compartidas con la CLL. Sin embargo, MCL no expresa CD23 (una
característica de CLL) o CD10 (que se encuentra en la mayoría de los casos de FL). El linfoma de células del manto
por lo general se asocia con la translocación t(11;14) (q13;q32), lo que resulta en una sobreexpresión de ciclina D1.
154 Los pacientes con LCM pueden presentarse con intestino difuso
150
149
Sociedad de Hematología.

169 Otras terapias
prometedoras incluyen temsirolimus e idelalisib. También se informaron resultados provocativos para el
trasplante alogénico de intensidad reducida para pacientes con MCL recidivante, con 60% a 80% de los
pacientes informados que están vivos y libres de enfermedad 2 años después del trasplante en series
seleccionadas de pacientes. 170,171
162-164
155 Un pequeño subgrupo de pacientes con LCM
tiene un curso clínico indolente y su enfermedad puede manejarse inicialmente solo con observación. 156 La
quimioterapia de corta duración seguida de radioterapia del campo afectado, o radioterapia sola, es eficaz para
el 10 % al 15 % de los pacientes que presentan enfermedad localizada en estadios I a II. 155,157 Los regímenes
de quimioterapia combinada inducen respuestas a la enfermedad en hasta un 80 % a 90 % de los pacientes, con
una respuesta completa en más de la mitad de los pacientes; sin embargo, las respuestas no son duraderas, con
una mediana de supervivencia en la mayoría de las series de 3,5 a 4 años. La adición de rituximab a CHOP para
la terapia inicial mejora las tasas de remisión completa pero claramente no prolonga la supervivencia. 158 Los
estudios en Europa sugieren que los regímenes que alternan R-CHOP con un régimen que contiene citarabina
en dosis altas (p. ej., R DHAP) mejoran la duración de las remisiones, especialmente si se consolidan con ASCT.
159 Un
régimen agresivo similar a la leucemia aguda (ciclofosfamida más vincristina, doxorrubicina y dexametasona
alternando con dosis altas de metotrexato y citarabina en dosis altas (Hyper-CVAD) administrado con rituximab)
parece mejorar las tasas de respuesta completa, la duración de la remisión y la supervivencia. pero no parece
ser curativo. 160 El Nordic Lymphoma Group informó sobre la SG y la duración de la respuesta de más de 10
años con inmunoquimioterapia intensiva para el LCM no tratado seguido de ASCT con regímenes de
acondicionamiento de carmustina más etopósido, citarabina y melfalán (BEAM) o carmustina más etopósido,
citarabina y ciclofosfamida (BEAC) .
afectación (poliposis linfomatosa). Se ha observado afectación del SNC en casi el 20% de los casos en algún
momento del curso de la enfermedad, pero por lo general es una característica tardía. El MCL es un linfoma
incurable con un curso clínico variable.
Bendamustina más rituximab también ha surgido como un régimen de inducción popular y eficaz para el LCM,
particularmente en pacientes de edad avanzada, según un estudio aleatorizado de fase III que demostró al
menos la misma eficacia y menos toxicidad que R-CHOP en este entorno.
161 Varios ensayos recientes sugieren que
el TACM en la primera remisión después de la terapia de inducción con HyperCVAD u otros regímenes que
contienen dosis altas de citarabina pueden producir una supervivencia libre de enfermedad a largo plazo en
muchos pacientes, particularmente si la terapia de mantenimiento con rituximab se administra después del traspla
Para pacientes de edad avanzada que no son candidatos para ASCT, el mantenimiento con rituximab puede
reducir el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte después de la quimioterapia de inducción con R-
CHOP. 165 Para los pacientes que recaen, un régimen de rituximab más fludarabina, ciclofosfamida y
mitoxantrona con mantenimiento con rituximab mejora las tasas de respuesta y produce una aparente
prolongación de la supervivencia. 166 Bortezomib ha sido aprobado para LCM recidivante y refractario, con
varios estudios publicados que han demostrado tasas de respuesta del 30% al 50%. 167 Más recientemente, el
inhibidor oral de la tirosina quinasa de Bruton, ibrutinib, ha demostrado una excelente actividad como agente
único en pacientes con LCM en recaída o refractario, con una tasa de respuesta general del 68 %, una tasa de
respuesta completa del 21 % y una duración media de la respuesta de más de 17 meses. 168 La lenalidomida
es otra opción para el LCM recidivante, ya que induce remisiones en aproximadamente el 28 % de estos
pacientes.

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