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Biológicos en la era de las
enfermedades alérgicas
19 de Mayo de 2021
Dra. Alejandra Canel Paredes
Residente 2º año de Alergia e Inmunología Clínica
Profesor Asesor: Dra. Gabriela Galindo Rodríguez
Villaescusa https://botplusweb.portalfarma.com/documentos/2017/12/13/120423.pdf
Introducción
Los anticuerpos monoclonales (mAbs) son
inmunoglobulinas modificadas, diseñadas para actuar
frente a dianas específicas, para
interrumpir un proceso patológico concreto
Laurie A. Manka & Michael E. Wechsler (2018) New biologics for allergic diseases, Expert Review of Clinical Immunology,
* Son producidos en un organismo vivo
Dra. Canel
CRAIC Mty
Villaescusa https://botplusweb.portalfarma.com/documentos/2017/12/13/120423.pdf
“Hibridoma” o células de fusión
→ Anti CD3
Pacientes postrasplantados
* Pero varios efectos adversos limitaron su uso.
Dra. Canel
CRAIC Mty
Davis Clinical Microbiology Reviews Jun 2020, 33 (3) e00035-19
Tipos de mAbs
100% ratón 33% ratón 10% ratón 100% humano
Dra. Canel
CRAIC Mty
Davis Clinical Microbiology Reviews Jun 2020, 33 (3) e00035-19
Mecanismo de Acción de los mAbs
Dra. Canel
CRAIC Mty
mAbs vs Moléculas pequeñas
Davis Clinical Microbiology Reviews Jun 2020, 33 (3) e00035-19
Características Biológicos (mAbs)
Tamaño Grandes, complejas
Sitio de acción Citocinas solubles o recep.
de membrana
Administración IV o SC
Vida media Días a semanas
Producción Líneas celulares o animales
Especificidad Muy alta
Interacciones Raras
Dra. Canel
CRAIC Mty
mAbs vs Moléculas pequeñas
Características Moléculas pequeñas
Tamaño Pequeñas, simples
Sitio de acción Mensajeros secundarios intracelulares
Administración VO
Vida media Horas
Producción Sintetizadas químicamente
Especificidad Varias acciones difíciles de predecir
Interacciones Comunes
Davis Clinical Microbiology Reviews Jun 2020, 33 (3) e00035-19
Dra. Canel
CRAIC Mty
Davis Clinical Microbiology Reviews Jun 2020, 33 (3) e00035-19
mAbs en la Actualidad
1986 1997 2001 2003
Muromonab Rituximab Omalizumab
Imatinib
Autoinmunes Oncológicas
Crónicas Alérgicas
Enfermedades
De 2008 a 2013, hay >70 mAbs y el mercado
de los biológicos aumentó:
De 39 a 75 billones de dólares por año.
Con un valor en el mercado de 125 billones de dólares.
Dra. Canel
CRAIC Mty
Tipos de Inflamación
Ibon Eguiluz-Gracia et al. Recent developments and highlights in biomarkers in allergic diseases and asthma. Allergy. 2018;73:2290–2305.
Th1 Th2 Th17
IL-13
IL-4 IL-5
IL-12 IFN-g Il-17 IL-23
Dra. Canel
CRAIC Mty
Inflamación Th2
Ibon Eguiluz-Gracia et al. Recent developments and highlights in biomarkers in allergic diseases and asthma. Allergy. 2018;73:2290–2305.
Alex KleinJan et al. Airway inflammation in asthma: key players beyond the Th2 pathway. Curr Opin Pulm Med 2016, 22:46 – 52
Inflamación Th2 Inflamación no Th2
Dra. Canel
CRAIC Mty
¿Qué es la Inflamación Tipo 2?
GINA. Diagnosis and management of difficult-to-treat and severe asthma in adolescent and adult patients. 2020
• Citocinas características: IL-4, IL-5 e IL-13.
• Presente en ~50-70 % de personas con asma grave.
- Sistema inmune adaptativo: reconocimiento a alérgenos
- Sistema immune innato: virus, bacterias e irritantes
→ IL-33, IL-25 y TSLP
La inflamación Tipo 2 se caracteriza frecuentemente por:
- Eosinofilia - Síntomas más graves
- FeNO Elevado - Buena respuesta a gcc
- Atopia - Y a inhib. de la inflamación T2
IL-13
IL-5
IL-4 IL-4
IL-13
IL-5
IL-4
IL-13
IL-5
IL-4
IL-13
Célula
Tfh
Linfocito
Th2
Célula
ILC2
Mastocito Basófilo
ADAPTIVE1,2 INNATE1-3
Adaptativo Innato
Dra. Canel
CRAIC Mty
GINA. Diagnosis and management of difficult-to-treat and severe asthma in adolescent and adult patients. 2020
EOS séricos
≥150 cél/µL
FeNO
≥20 ppb
y/o EOS en esputo
≥2%
y/o Alergia mediada
por un alérgeno
y/o Necesidad de
mantenimiento
con Gcc VO
y/o
Criterios de la Inflamación Tipo 2
(1 o más de los sig)
Se caracteriza por elevación de sus Biomarcadores Tipo 2:
EOS FeNO IgE * Medir hasta 3 veces a
la dosis más baja
posible de gcc VO.
Dra. Canel
CRAIC Mty
Urticaria Crónica Idiopática
Rinosinusitis Crónica con Pólipos Nasales
(RSCcPN)
Dermatitis Atópica (DA)
Condiciones con Inflamación Tipo 2
Asma
Ibon Eguiluz-Gracia et al. Recent developments and highlights in biomarkers in allergic diseases and asthma. Allergy. 2018;73:2290–2305.
Dra. Canel
CRAIC Mty
Biológicos
Ioana Agache, MD et al. Critical Points on the Use of Biologicals in Allergic Diseases and Asthma. Allergy Asthma Immunol Res. 2020 Jan;12(1):24-41
Dra. Canel
CRAIC Mty
Endotipo y Fenotipo
Claus Bachert, MD, PhD. Biologics for chronic rhinosinusitis with nasal polyps. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology.2020
Mecanismo fisiológico y los
biomarcadores asociados de una
enfermedad en particular.
ENDOTIPO
Presentación clínica del endotipo.
FENOTIPO
Dra. Canel
CRAIC Mty
IgE
La sensibilización de IgE se asocia con:
• Frecuencia
• Persistencia
• Gravedad de los sx alérgicos.
Tara Vinyette Saco, Amber Pepper, Thomas B. Casale, Uses of biologics in allergic diseases: what to choose and when, Annals of Allergy, Asthma & Immunology (2018)
Dra. Canel
CRAIC Mty
Omalizumab
Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76:14–44
Tara Vinyette Saco, Amber Pepper, Thomas B. Casale, Uses of biologics in allergic diseases: what to choose and when, Annals of Allergy, Asthma & Immunology (2018)
✓ Asma alérgica mod-grave: ≥ 6 años
✓ Urticaria crónica: ≥ 12 años
✓ RSCcPN: ≥ 18 años
Rinitis alérgica y Alergia alimentaria
INDICACIONES
• Respuesta: IgE no influye, PERO altos niveles de biomarcadores tipo 2 (eosinófilos y FeNO) sí (en exacerbaciones)
• Reduce las exacerbaciones inducidas por virus.
• Tiene buen perfil de seguridad a largo plazo (> 10 años).
Se recomienda 60 min de vigilancia en las 3 primeras administraciones por riesgo de anafilaxia.
2003
* Asma alérgica: IgE 30-700 UI/ml (EUA) y 30-1500 UI/mL (UE) ± un aeroalérgeno.
Dra. Canel
CRAIC Mty
Tara Vinyette Saco, Amber Pepper, Thomas B. Casale, Uses of biologics in allergic diseases: what to choose and when, Annals of Allergy, Asthma & Immunology (2018)
DOSIS: 75 a 375 mg sc cada 2-4 sem.
* Basado en el nivel de IgE total y peso corporal.
Dra. Canel
CRAIC Mty
Ligelizumab
Marcus Maurer, M.D. et al. Ligelizumab for Chronic Spontaneous Urticaria. N Engl J Med 2019; 381:1321-1332
INDICACIONES
- Enero 2021
* 50x + afinidad por IgE*
Dra. Canel
CRAIC Mty
IL-5
IL-5
Reclutamiento de eosinófilos hacia los sitios de inflamación
Diferenciación, proliferación y supervivencia de eosinófilos
Laurie A. Manka & Michael E. Wechsler (2018) New biologics for allergic diseases, Expert Review of Clinical Immunology,
Su 1al fuente son : ILC2, Linf Th2, mastocitos y eosinófilos.
Su objetivo es: mastocitos, basófilos y eosinófilos (IL-5Rα)
o Proteína catiónica eosinofílica
o Proteína básica mayor
o Neurotoxina derivada del eosinófilo
o Peroxidasa del eosinófilo
o Factor de crecimiento fibroblástico
o Citocinas como IL-4, -13, -6, -11 y 17
→ Producen HRB y remodelamiento de la vía aérea
HRB: Hiperreactividad bronquial
Dra. Canel
CRAIC Mty
mAbs Anti IL-5
Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76:14–44
Macrófago
Dra. Canel
CRAIC Mty
Mepolizumab
Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76:14–44
Tara Vinyette Saco, Amber Pepper, Thomas B. Casale, Uses of biologics in allergic diseases: what to choose and when, Annals of Allergy, Asthma & Immunology (2018)
✓ Asma eosinofílica grave: Px ≥ 6 años.
✓ Con o sin RSCcPN
✓ Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis y SHE *
DOSIS: 100 mg sc cada 4 sem (12 años)
40 mg sc cada 4 sem (6-11 años)
INDICACIONES
• Respuesta: a mayor # eos, mayor respuesta (≥300 células/μL).
• Opción para pacientes resistentes a Omalizumab.
• Mejora de la obstrucción de las vías respiratorias pequeñas
Se recomienda descartar regularmente infecciones parasitarias.
Riesgo de infección por virus herpes zóster
SHE: Síndrome Hipereosinofílico
2015
* Asma eosinofílica: Eos esputo >1% o séricos >300 células/μL (o 150 si OCS dep)
Dra. Canel
CRAIC Mty
Reslizumab
Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76:14–44
Tara Vinyette Saco, Amber Pepper, Thomas B. Casale, Uses of biologics in allergic diseases: what to choose and when, Annals of Allergy, Asthma & Immunology (2018)
✓ Asma eosinofílica grave: Px ≥ 18 años.
✓ Con o sin RSCcPN
DOSIS: 3 mg/kg IV* cada 4 sem
INDICACIONES
• Respuesta: a mayor # eos, mayor respuesta (≥300 células/μL).
• Versión SC en desarrollo
• Opción para pacientes resistentes a Omalizumab
• Mejora de la obstrucción de las vías respiratorias pequeñas
Se recomienda descartar regularmente infecciones parasitarias y
Monitorizar 30 min después de la aplicación por riesgo de anafilaxia.
2016
Dra. Canel
CRAIC Mty
Benralizumab
Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76:14–44
Tara Vinyette Saco, Amber Pepper, Thomas B. Casale, Uses of biologics in allergic diseases: what to choose and when, Annals of Allergy, Asthma & Immunology (2018)
• Respuesta: a mayor # eos, mayor respuesta (≥300 células/μL)
• Mejora de la obstrucción de las vías respiratorias pequeñas.
Se recomienda descartar regularmente
infecciones parasitarias.
✓ Asma eosinofílica grave: Px ≥ 12 años
✓ Con o sin RSCcPN
DOSIS
30 mg sc cada 4 sem por 3 dosis y luego cada 8 sem*
INDICACIONES
2017
Dra. Canel
CRAIC Mty
IL-4 IL-13
Sobreproducción de moco
Hiperplasia de células caliciformes
Proliferación muscular de vía aérea
Incremento contractilidad
Hiperreactividad bronquial
Diferenciación de linfocito Th2
Remodelación y fibrosis de la vía aérea
Cambio de isotipo del linfocito B para producir IgE
Disfunción de la barrera epitelial
IL-4 e IL-13
Quimiotaxis de eosinófilos hacia los tejidos
Tara Vinyette Saco, Amber Pepper, Thomas B. Casale, Uses of biologics in allergic diseases: what to choose and when, Annals of Allergy, Asthma & Immunology (2018)
Dra. Canel
CRAIC Mty
BACHERT ET AL J Allergy Clin Immunol March 2020;145:725-39
Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—dupilumab for children and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. Allergy. 2020;00:1–20.
Dupilumab
• Respuesta: a mayor # eos, mayor respuesta (≥300 células/μL)
Se recomienda descartar regularmente infecciones
parasitarias.
✓ Asma eosinofílica, asma alérgica grave y asma dependiente
de OCS: Px ≥ 12 años
✓ RSCcPN: Px ≥ 18 años
✓ Dermatitis atópica mod-grave: Px ≥ 6 años
Esofagitis eosinofílica
DOSIS: Asma: 400→ 200mg sc cada 2 sem, domicilial*
DA / asma-OCS / RSCcPN: 600→ 300mg
INDICACIONES
2017
Dra. Canel
CRAIC Mty
Lebrikizumab y Tralokinumab
Laurie A. Manka & Michael E. Wechsler (2018) New biologics for allergic diseases, Expert Review of Clinical Immunology,
Lebrikizumab Tralokinumab
Dupilumab
Dermatitis atópica
INDICACIONES
Dra. Canel
CRAIC Mty
Alarminas
Secretadas por cél endoteliales, CD, macófagos, neutrófilos.
En respuesta a daño o a un patógeno, para aumentar la
respuesta inmunitaria innata
TSLP, IL-25 e IL-33
*Se expresan en altos niveles en asma T2, DA, RSCcPN y EoE
Dra. Canel
CRAIC Mty
Tezepelumab Etokimab
Laurie A. Manka & Michael E. Wechsler (2018) New biologics for allergic diseases, Expert Review of Clinical Immunology,
Dra. Canel
CRAIC Mty
Urticaria
Dra. Canel
CRAIC Mty
Urticaria Crónica Espontánea
MAURER ET AL. Biologics for the Use in Chronic Spontaneous Urticaria: When and Which. J ALLERGY CLIN IMMUNOL PRACT MARCH 2021
Etiología Autoinmune
• IgE anti-TPO: 70%
• IgE anti-IL-24: 70-80%
• ANA’s (patron moteado): 30%
• IgG anti FcεR1: 30-45%
• IgG anti IgE: 5-10%
• IgG por C5a
La acción del Omalizumab puede tardar días si es contra
la pura IgE o hasta 12 sem si es para disminuir el FcεRI.
Dra. Canel
CRAIC Mty
MAURER ET AL. Biologics for the Use in Chronic Spontaneous Urticaria: When and Which. J ALLERGY CLIN IMMUNOL PRACT MARCH 2021
Tara Vinyette Saco, Amber Pepper, Thomas B. Casale, Uses of biologics in allergic diseases: what to choose and when, Annals of Allergy, Asthma & Immunology (2018)
Omalizumab
Px >12 años con UCE refractaria a antiH1.
2014
✓ También mejora el angioedema (aislado o no).
✓ UCI: dermografismo sintomático, urticaria por
frío, solar y colinérgica*.
Px: Paciente
UCI: urticaria crónica inducible
Predictores de mala
respuesta (o lenta):
* Eosinopenia y basopenia
* BAT y PSA +
* ANA’s (+)
Dra. Canel
CRAIC Mty
Uysal, Pinar et al. An algorithm for treating chronic urticaria with omalizumab. Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 133, Issue 3, 914-915.e2
Dosis
Dosis
150-300 mg SC cada 4 semanas
• Subir hasta 450-600 mg
• O 150 mg cada 2 semanas.
Duración óptima: ?(24-48 sem)
→ Al suspenderlo 50% recurre.
Dra. Canel
CRAIC Mty
MAURER ET AL. Biologics for the Use in Chronic Spontaneous Urticaria: When and Which. J ALLERGY CLIN IMMUNOL PRACT MARCH 2021
Otros biológicos para UCE
Dra. Canel
CRAIC Mty
Dermatitis Atópica
Dra. Canel
CRAIC Mty
Dupilumab
Dosis
>60 kg: 600 mg inicial → 300 mg SC cada 2 semanas
<60 kg: 400 mg inicial → 200 mg SC cada 2 semanas
DA mod-grave ≥ 6 años.
2017
✓ Mejora el SCORAD, EASI y puntuaciones de prurito.
✓ Mejoría en ansiedad, depresión y calidad de vida.
✓ Disminuye la necesidad de tx tópico y sistémico.
✓ Duración estudiada: 52 semanas.
2019
EA: Conjuntivitis alérgica
* No para las otras enfermedades
Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—dupilumab for children and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. Allergy. 2020;00:1–20.
Dra. Canel
CRAIC Mty
- Redujo gcc sistémicos
- Cirugía, sinusitis, tamaño del pólipo
- Mejoró carga de sx y calidad de vida
- Redujo exacerbaciones - Uso de gcc VO
- Mejoró la función pulmonar - Calidad de vida
- Mejora el EASI, puntuaciones de prurito
- Ansiedad, depresión y calidad de vida
Dupilumab: Optimiza las comorbilidades tipo 2
Simplifica el tratamiento con el uso de 1sólo medicamento
que puede tratar eficazmente
múltiples enfermedades inflamatorias tipo 2 al mismo tiempo.
BOGUNIEWICZ ET AL. Dupilumab Improves Asthma and Sinonasal Outcomes in Adults with Moderate to Severe Atopic Dermatitis J ALLERGY CLIN IMMUNOL PRACT MARCH 2021
Dra. Canel
CRAIC Mty
Otros biológicos para DA
Lebrikizumab
IL-13
Tralokinumab
IL-13
Tezepelumab
TSLP
Secukinumab
IL-17
Fase
II
IL-31Rα
Kenji Kabashima, M.D et al. Trial of Nemolizumab and Topical Agents for Atopic Dermatitis with Pruritus N Engl J Med 2020; 383:141-150
Benjamin Ungar et al. Phase 2 randomized, double-blind study of IL-17 targeting with secukinumab in atopic dermatitis. JACI. JANUARY 01, 2021
Fase
III
Nemolizumab
IL-31Ra
Dra. Canel
CRAIC Mty
Rinosinusitis Crónica con
Pólipos Nasales
Dra. Canel
CRAIC Mty
EUFOREA consensus on biologics for CRSxNP with or without asthma. Allergy, 2019;74:2312-2319
Indicación del uso de Biológico en RSCcPN
Sin antecedente de Cirugía
Presencia de poliposis nasal bilateral
Antecedente de Cirugía
• Evidencia de inflamación tipo 2
• Necesidad de uso de gcc sistémicos
• Afectación importante de la calidad de vida
• Hiposmia significativa
• Dx de asma comórbida
(≥2 cursos en el úlitmo años)
Dra. Canel
CRAIC Mty
Ioana Agache, MD et al. Critical Points on the Use of Biologicals in Allergic Diseases and Asthma. Allergy Asthma Immunol Res. 2020 Jan;12(1):24-41
Dupilumab
Dosis
Px ≥ 18 años: 300 mg SC cada 2 semanas
2017
✓ Reducción de la puntuación total de pólipos endoscópicos nasales
✓ Opacificación en TAC
✓ Biomarcadores T2
✓ Gravedad de la enfermedad
✓ Mejoró flujo de aire nasal, sentido del olfato, calidad de vida y productividad
→ Seguro y bien tolerado.
* La RSCcPN ocurre frecuentemente en pacientes con asma y DA*
Th2
Dra. Canel
CRAIC Mty
Omalizumab
2020
Gevaert P, et al. Efficacy and safety of omalizumab in nasal polyposis: two randomized phase III trials, Journal of Allergy and Clinical Immunology (2020)
Dosis
Basado en peso y nivel de IgE total
>18 años
Dra. Canel
CRAIC Mty
Tara Vinyette Saco, Amber Pepper, Thomas B. Casale, Uses of biologics in allergic diseases: what to choose and when, Annals of Allergy, Asthma & Immunology (2018)
Laurie A. Manka & Michael E. Wechsler (2018) New biologics for allergic diseases, Expert Review of Clinical Immunology.
Otros biológicos para RSCcPN
Etokimab
IL-33
Benralizumab
IL-5Ra
Mepolizumab
IL-5
Reslizumab
IL-5
Tezepelumab
TSLP
Fase
III
En
investi-
gación
Dra. Canel
CRAIC Mty
Asma
Dra. Canel
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Asma grave
Laurie A. Manka & Michael E. Wechsler (2018) New biologics for allergic diseases, Expert Review of Clinical Immunology,
Normal
airway
Lumen
Mucus
production
Fibrocyte
proliferation
Smooth muscle
hypertrophy
Smooth muscle
constriction
Smooth muscle
hyperresponsiveness
Collagen
deposition
Hiperreactividad
bronquial
Broncoconstricción
Hipersecreción
de moco
Remodelamiento
de la vía aérea
Asma Grave
Controlada
Dosis altas de
ICS-LABA
Se descontrola
al bajar dosis
No Controlada
A pesar de dosis
altas ICS-LABA
BIOLÓGICOS
Subconjunto de asma difícil de tratar, que afecta al 5-10% de la población con asma.
Dra. Canel
CRAIC Mty
Asma tipo-2 y tipo tipo no-2
Tara Vinyette Saco, Amber Pepper, Thomas B. Casale, Uses of biologics in allergic diseases: what to choose and when, Annals of Allergy, Asthma & Immunology (2018)
Dra. Canel
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Biológicos para Asma
Biológico Criterios de
Elegibilidad
Factores que predicen
buena respuesta
Efectos
adversos
Costo anual
(Dólares)
Anti IgE Asma alérgica grave
• Prick test o sIgE (+)
• IgE Total sérica y peso dentro del
rango (30-150 kg)
• Exacerbaciones en el año previo
o Eosinófilos séricos ≥ 260/μL.
o FeNo ≥ 20 ppm
o Síntomas mediados por alérgenos
o Asma de inicio en la infancia
Reacción en el sitio
de inyección.
Anafilaxia (0.2%)
O: $39,048
Anti Il-5
/IL5R
Asma eosinofílica grave
• Eosinófilos séricos ≥ 300/μL
• Exacerbaciones en el año previo
o Eosinófilos séricos muy altos
o Múltiples exacerbaciones en el año
previo
o Asma de inicio en el adulto.
o Pólipos nasales
Reacción en el sitio
de inyección.
Anafilaxia es rara.
R: $31,637
B: $30,889
M: $37,293
Anti IL-4R Asma eosinofílica y alérgica grave o
que requieren OCS de mantenimiento
• Eosinófilos séricos ≥ 150/μL
• FeNo ≥ 25 ppm
• Exacerbaciones en el año previo
o Eosinófilos séricos muy altos (≥300)
o FeNO alto (≥50 ppb)
DA mod-grave y Poliposis nasal
Reacción en el sitio
de inyección
Eosinofilia sérica
transitoria
D: $38,110
Dra. Canel
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Desenlaces y Efectos Adversos
Sara M. Assaf and Nicola A. Hanania Biological treatments for severe asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2019, 19:379 – 386
EA + comunes: dolor en el sitio de inyección, cefalea, odinofagia, artralgias, fatiga
* No hay estudios sobre su seguridad en embarzadas ni durante la lactancia.
Global Strategy for Asthma Management and Prevention: 2020 Update
Dra. Canel
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Otros biológicos en investigación para Asma grave
Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76:14–44
Etokimab
IL-33
Tezepelumab
TSLP
Fase
III
Fase
II
Asma eosinofílica
Dra. Canel
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¿Cuál elegir?
Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76:14–44
Biomarcadores
Eosinófilos (séricos y en esputo), FeNO, IgE (total y esp)
Desenlaces
Exacerbaciones,
función pulmonar,
uso de meds,
comorbilidades,
QoL, $ y seguridad.
Omalizumab
* Mín por 4 meses
¿Qué edad tiene el paciente?
IgE alta Eosinófilos altos:
≥150 (M y D) a 300/mcL
Eosinófilos
altos
Mepolizumab Dupilumab Benralizumab
Cada 4 semanas Cada 2 semanas Cada 8 semanas
Mepo o Reslizumab
Cada 4 semanas
Cada 2-4 semanas
Dra. Canel
CRAIC Mty
Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76:14–44
Reevaluar a los 4-6 meses
1º gcc vo → add on → dosis
media de ICS.
Reevaluar inflamación de la
vía aérea
Esputo inducido e HRB
Inflamación neutrofílica o
no eosinofílica:
Suspender biológico
• LABA/LAMA/Tiotropio
• Macrólidos
• Termoplastia bronquial
Continua con eosinofilia
pulmonar
• Asegurar adherencia al controlador de base.
• Asegurar dosis correcta
• Cambiar a un biológico con vía diferente.
• Considerar ADA→ cambiar a otro biológico
ADA: anticuerpos neutralizantes anti-fármaco
Respuesta a los Biológicos
Continuarlo por 12 meses
Dra. Canel
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Angioedema
Hereditario
Dra. Canel
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Lanadelumab
✓ Profilaxis de ataques de AEH: Px ≥ 12 años
DOSIS: 300 mg sc cada 2 semanas
*cada 4 sem (a los 6 meses)
INDICACIONES
• mAb humano, que inhibe a la kalicreína plasmática
• T ½ prolongada (2 sem)
• Mejora calidad de vida y riesgo de muerte.
Riedl MA, Maurer M, Bernstein JA, et al; for the HELP Investigators. Lanadelumab demonstrates rapid and sustained prevention of hereditary angioedema attacks. Allergy. 2020;
2018
Dra. Canel
CRAIC Mty
Otras enfermedades alérgicas
con uso de biológicos
-off label
Dra. Canel
CRAIC Mty
J ALLERGY CLIN IMMUNOL VOLUME 139, NUMBER 2 2017. DANTZER AND WOOD.
The use of omalizumab in allergen immunotherapy. Clin Exp Allergy. 2018;48:232–240.
IT
ITSC es eficaz para RA,asma
veneno de himenópteros y
OIT es un tx emergente
para la alergia alimentaria
→ Omalizumab y Dupilumab
• Puede disminuir el tiempo
requerido para llegar al
mantenimiento en la OIT
para alergia alimentaria.
• Aumentar los umbrales de
alérgenos tolerados.
Anafilaxia
IT limitada por
reacciones adversas.
→ Omalizumab
• Menor riesgo de reacciones
sistémicas durante IT para
alimentos (leche, huevo,
cacahuate y trigo) y veneno
de himenópteros.
• Opción prometedora para
prevenir eventos de
anafilaxia y SALMM
EEo
Enfermedad caracterizada
por infiltración de
eosinófilos y una respuesta
mediada por Th2.
→ Mepo/Resli/Benralizumab,
Omalizumab y Dupilumab
• Mejoría en puntuaciones de
disfagia y recuentos de
eosinofílos, puntuaciones
endoscópicas e histológicas.
• Budesonida + efectiva.
OIT: Inmunoterapia oral / SALMM: Síntomas asociados a la liberación de mediadores de mastocitos
Dra. Canel
CRAIC Mty
mAb Target Asma RSCcPN DA UCE Anafilaxia EE AEH AIT
Omalizumab IgE
Mepolizumab Il-5
Reslizumab Il-5
Benralizumab Il-5
Dupilumab Il-4α
Lanadelumab
Lebrikizumab IL-13
Tralokizumab IL-13
Tezepelumab TSLP
Ligelizumab IgE
Nemolizumab IL-31a
Etokimab IL-33
Biológicos: aprobados y en investigación
Biologicals in allergic diseases and asthma: Toward personalized medicine and precision health: Highlights of the 3rd EAACI Master Class on Biologicals. Allergy. 2019;00:1–4.
Dra. Canel
CRAIC Mty
Conclusión
Al elegir productos biológicos, se deben evaluar fenotipos clínicos y biomarcadores (nivel Ej: IgE sérico al
considerar omalizumab o sangre periférica y eosinófilos de esputo al considerar terapias anti-IL-5).
Los biológicos para enfermedades alérgicas graves se han dirigido predominantemente a la vía inflamatoria
Th-2 y los actualmente aprobados son:
● Asma grave → anti-IgE, anti-IL 4/IL-13 y anti-IL 5.
● Rinosinusitis crónica con pólipos nasales → anti-IL 4/IL-13, anti-IgE.
● Dermatitis atópica → anti-IL 4/IL-13.
● Urticaria idiopática crónica → anti-IgE.
Aunque algunos pacientes pueden presentar un cuadro clínico similar, los impulsores de la enfermedad
pueden ser diferentes, y por lo tanto, la respuesta al tratamiento.
Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76:14–44
Dra. Canel
CRAIC Mty
Conclusiones Personales
● El mayor entendimiento de los mecanismos inmunoinflamatorios de las enfermedades alérgicas ha fomentado el
desarrollo de biológicos dirigidos a mecanismos patógenos clave de la respuesta inmune innata y adaptativa.
● El uso de biológicos sigue siendo poco común ya que hay dificultad a su acceso, debido a la necesidad de mayores
ingresos, seguro de gastos médicos y acceso a especialistas.
● Se necesitan comparaciones sobre la rentabilidad de los biológicos en comparación con la atención estándar.
● Todos los biológicos aprobados y en investigación se centran en la vía inflamatoria T2. Esto ha dejado una gran
necesidad para los px con asma grave sin inflamación significativa Th2, es decir, con un endotipo diferente.
● Además, desafortunadamente, no han mostrado ser modificadores de la enfermedad y su eficacia generalmente se
pierde al suspenderlos.
Dra. Canel
CRAIC Mty
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Sesión Académica del CRAIC "Biológicos en la era de las enfermedades alérgicas"

  • 1. Biológicos en la era de las enfermedades alérgicas 19 de Mayo de 2021 Dra. Alejandra Canel Paredes Residente 2º año de Alergia e Inmunología Clínica Profesor Asesor: Dra. Gabriela Galindo Rodríguez
  • 2. Villaescusa https://botplusweb.portalfarma.com/documentos/2017/12/13/120423.pdf Introducción Los anticuerpos monoclonales (mAbs) son inmunoglobulinas modificadas, diseñadas para actuar frente a dianas específicas, para interrumpir un proceso patológico concreto Laurie A. Manka & Michael E. Wechsler (2018) New biologics for allergic diseases, Expert Review of Clinical Immunology, * Son producidos en un organismo vivo Dra. Canel CRAIC Mty
  • 3. Villaescusa https://botplusweb.portalfarma.com/documentos/2017/12/13/120423.pdf “Hibridoma” o células de fusión → Anti CD3 Pacientes postrasplantados * Pero varios efectos adversos limitaron su uso. Dra. Canel CRAIC Mty
  • 4. Davis Clinical Microbiology Reviews Jun 2020, 33 (3) e00035-19 Tipos de mAbs 100% ratón 33% ratón 10% ratón 100% humano Dra. Canel CRAIC Mty
  • 5. Davis Clinical Microbiology Reviews Jun 2020, 33 (3) e00035-19 Mecanismo de Acción de los mAbs Dra. Canel CRAIC Mty
  • 6. mAbs vs Moléculas pequeñas Davis Clinical Microbiology Reviews Jun 2020, 33 (3) e00035-19 Características Biológicos (mAbs) Tamaño Grandes, complejas Sitio de acción Citocinas solubles o recep. de membrana Administración IV o SC Vida media Días a semanas Producción Líneas celulares o animales Especificidad Muy alta Interacciones Raras Dra. Canel CRAIC Mty
  • 7. mAbs vs Moléculas pequeñas Características Moléculas pequeñas Tamaño Pequeñas, simples Sitio de acción Mensajeros secundarios intracelulares Administración VO Vida media Horas Producción Sintetizadas químicamente Especificidad Varias acciones difíciles de predecir Interacciones Comunes Davis Clinical Microbiology Reviews Jun 2020, 33 (3) e00035-19 Dra. Canel CRAIC Mty
  • 8. Davis Clinical Microbiology Reviews Jun 2020, 33 (3) e00035-19 mAbs en la Actualidad 1986 1997 2001 2003 Muromonab Rituximab Omalizumab Imatinib Autoinmunes Oncológicas Crónicas Alérgicas Enfermedades De 2008 a 2013, hay >70 mAbs y el mercado de los biológicos aumentó: De 39 a 75 billones de dólares por año. Con un valor en el mercado de 125 billones de dólares. Dra. Canel CRAIC Mty
  • 9. Tipos de Inflamación Ibon Eguiluz-Gracia et al. Recent developments and highlights in biomarkers in allergic diseases and asthma. Allergy. 2018;73:2290–2305. Th1 Th2 Th17 IL-13 IL-4 IL-5 IL-12 IFN-g Il-17 IL-23 Dra. Canel CRAIC Mty
  • 10. Inflamación Th2 Ibon Eguiluz-Gracia et al. Recent developments and highlights in biomarkers in allergic diseases and asthma. Allergy. 2018;73:2290–2305. Alex KleinJan et al. Airway inflammation in asthma: key players beyond the Th2 pathway. Curr Opin Pulm Med 2016, 22:46 – 52 Inflamación Th2 Inflamación no Th2 Dra. Canel CRAIC Mty
  • 11. ¿Qué es la Inflamación Tipo 2? GINA. Diagnosis and management of difficult-to-treat and severe asthma in adolescent and adult patients. 2020 • Citocinas características: IL-4, IL-5 e IL-13. • Presente en ~50-70 % de personas con asma grave. - Sistema inmune adaptativo: reconocimiento a alérgenos - Sistema immune innato: virus, bacterias e irritantes → IL-33, IL-25 y TSLP La inflamación Tipo 2 se caracteriza frecuentemente por: - Eosinofilia - Síntomas más graves - FeNO Elevado - Buena respuesta a gcc - Atopia - Y a inhib. de la inflamación T2 IL-13 IL-5 IL-4 IL-4 IL-13 IL-5 IL-4 IL-13 IL-5 IL-4 IL-13 Célula Tfh Linfocito Th2 Célula ILC2 Mastocito Basófilo ADAPTIVE1,2 INNATE1-3 Adaptativo Innato Dra. Canel CRAIC Mty
  • 12. GINA. Diagnosis and management of difficult-to-treat and severe asthma in adolescent and adult patients. 2020 EOS séricos ≥150 cél/µL FeNO ≥20 ppb y/o EOS en esputo ≥2% y/o Alergia mediada por un alérgeno y/o Necesidad de mantenimiento con Gcc VO y/o Criterios de la Inflamación Tipo 2 (1 o más de los sig) Se caracteriza por elevación de sus Biomarcadores Tipo 2: EOS FeNO IgE * Medir hasta 3 veces a la dosis más baja posible de gcc VO. Dra. Canel CRAIC Mty
  • 13. Urticaria Crónica Idiopática Rinosinusitis Crónica con Pólipos Nasales (RSCcPN) Dermatitis Atópica (DA) Condiciones con Inflamación Tipo 2 Asma Ibon Eguiluz-Gracia et al. Recent developments and highlights in biomarkers in allergic diseases and asthma. Allergy. 2018;73:2290–2305. Dra. Canel CRAIC Mty
  • 14. Biológicos Ioana Agache, MD et al. Critical Points on the Use of Biologicals in Allergic Diseases and Asthma. Allergy Asthma Immunol Res. 2020 Jan;12(1):24-41 Dra. Canel CRAIC Mty
  • 15. Endotipo y Fenotipo Claus Bachert, MD, PhD. Biologics for chronic rhinosinusitis with nasal polyps. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology.2020 Mecanismo fisiológico y los biomarcadores asociados de una enfermedad en particular. ENDOTIPO Presentación clínica del endotipo. FENOTIPO Dra. Canel CRAIC Mty
  • 16. IgE La sensibilización de IgE se asocia con: • Frecuencia • Persistencia • Gravedad de los sx alérgicos. Tara Vinyette Saco, Amber Pepper, Thomas B. Casale, Uses of biologics in allergic diseases: what to choose and when, Annals of Allergy, Asthma & Immunology (2018) Dra. Canel CRAIC Mty
  • 17. Omalizumab Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76:14–44 Tara Vinyette Saco, Amber Pepper, Thomas B. Casale, Uses of biologics in allergic diseases: what to choose and when, Annals of Allergy, Asthma & Immunology (2018) ✓ Asma alérgica mod-grave: ≥ 6 años ✓ Urticaria crónica: ≥ 12 años ✓ RSCcPN: ≥ 18 años Rinitis alérgica y Alergia alimentaria INDICACIONES • Respuesta: IgE no influye, PERO altos niveles de biomarcadores tipo 2 (eosinófilos y FeNO) sí (en exacerbaciones) • Reduce las exacerbaciones inducidas por virus. • Tiene buen perfil de seguridad a largo plazo (> 10 años). Se recomienda 60 min de vigilancia en las 3 primeras administraciones por riesgo de anafilaxia. 2003 * Asma alérgica: IgE 30-700 UI/ml (EUA) y 30-1500 UI/mL (UE) ± un aeroalérgeno. Dra. Canel CRAIC Mty
  • 18. Tara Vinyette Saco, Amber Pepper, Thomas B. Casale, Uses of biologics in allergic diseases: what to choose and when, Annals of Allergy, Asthma & Immunology (2018) DOSIS: 75 a 375 mg sc cada 2-4 sem. * Basado en el nivel de IgE total y peso corporal. Dra. Canel CRAIC Mty
  • 19. Ligelizumab Marcus Maurer, M.D. et al. Ligelizumab for Chronic Spontaneous Urticaria. N Engl J Med 2019; 381:1321-1332 INDICACIONES - Enero 2021 * 50x + afinidad por IgE* Dra. Canel CRAIC Mty
  • 20. IL-5 IL-5 Reclutamiento de eosinófilos hacia los sitios de inflamación Diferenciación, proliferación y supervivencia de eosinófilos Laurie A. Manka & Michael E. Wechsler (2018) New biologics for allergic diseases, Expert Review of Clinical Immunology, Su 1al fuente son : ILC2, Linf Th2, mastocitos y eosinófilos. Su objetivo es: mastocitos, basófilos y eosinófilos (IL-5Rα) o Proteína catiónica eosinofílica o Proteína básica mayor o Neurotoxina derivada del eosinófilo o Peroxidasa del eosinófilo o Factor de crecimiento fibroblástico o Citocinas como IL-4, -13, -6, -11 y 17 → Producen HRB y remodelamiento de la vía aérea HRB: Hiperreactividad bronquial Dra. Canel CRAIC Mty
  • 21. mAbs Anti IL-5 Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76:14–44 Macrófago Dra. Canel CRAIC Mty
  • 22. Mepolizumab Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76:14–44 Tara Vinyette Saco, Amber Pepper, Thomas B. Casale, Uses of biologics in allergic diseases: what to choose and when, Annals of Allergy, Asthma & Immunology (2018) ✓ Asma eosinofílica grave: Px ≥ 6 años. ✓ Con o sin RSCcPN ✓ Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis y SHE * DOSIS: 100 mg sc cada 4 sem (12 años) 40 mg sc cada 4 sem (6-11 años) INDICACIONES • Respuesta: a mayor # eos, mayor respuesta (≥300 células/μL). • Opción para pacientes resistentes a Omalizumab. • Mejora de la obstrucción de las vías respiratorias pequeñas Se recomienda descartar regularmente infecciones parasitarias. Riesgo de infección por virus herpes zóster SHE: Síndrome Hipereosinofílico 2015 * Asma eosinofílica: Eos esputo >1% o séricos >300 células/μL (o 150 si OCS dep) Dra. Canel CRAIC Mty
  • 23. Reslizumab Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76:14–44 Tara Vinyette Saco, Amber Pepper, Thomas B. Casale, Uses of biologics in allergic diseases: what to choose and when, Annals of Allergy, Asthma & Immunology (2018) ✓ Asma eosinofílica grave: Px ≥ 18 años. ✓ Con o sin RSCcPN DOSIS: 3 mg/kg IV* cada 4 sem INDICACIONES • Respuesta: a mayor # eos, mayor respuesta (≥300 células/μL). • Versión SC en desarrollo • Opción para pacientes resistentes a Omalizumab • Mejora de la obstrucción de las vías respiratorias pequeñas Se recomienda descartar regularmente infecciones parasitarias y Monitorizar 30 min después de la aplicación por riesgo de anafilaxia. 2016 Dra. Canel CRAIC Mty
  • 24. Benralizumab Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76:14–44 Tara Vinyette Saco, Amber Pepper, Thomas B. Casale, Uses of biologics in allergic diseases: what to choose and when, Annals of Allergy, Asthma & Immunology (2018) • Respuesta: a mayor # eos, mayor respuesta (≥300 células/μL) • Mejora de la obstrucción de las vías respiratorias pequeñas. Se recomienda descartar regularmente infecciones parasitarias. ✓ Asma eosinofílica grave: Px ≥ 12 años ✓ Con o sin RSCcPN DOSIS 30 mg sc cada 4 sem por 3 dosis y luego cada 8 sem* INDICACIONES 2017 Dra. Canel CRAIC Mty
  • 25. IL-4 IL-13 Sobreproducción de moco Hiperplasia de células caliciformes Proliferación muscular de vía aérea Incremento contractilidad Hiperreactividad bronquial Diferenciación de linfocito Th2 Remodelación y fibrosis de la vía aérea Cambio de isotipo del linfocito B para producir IgE Disfunción de la barrera epitelial IL-4 e IL-13 Quimiotaxis de eosinófilos hacia los tejidos Tara Vinyette Saco, Amber Pepper, Thomas B. Casale, Uses of biologics in allergic diseases: what to choose and when, Annals of Allergy, Asthma & Immunology (2018) Dra. Canel CRAIC Mty
  • 26. BACHERT ET AL J Allergy Clin Immunol March 2020;145:725-39 Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—dupilumab for children and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. Allergy. 2020;00:1–20. Dupilumab • Respuesta: a mayor # eos, mayor respuesta (≥300 células/μL) Se recomienda descartar regularmente infecciones parasitarias. ✓ Asma eosinofílica, asma alérgica grave y asma dependiente de OCS: Px ≥ 12 años ✓ RSCcPN: Px ≥ 18 años ✓ Dermatitis atópica mod-grave: Px ≥ 6 años Esofagitis eosinofílica DOSIS: Asma: 400→ 200mg sc cada 2 sem, domicilial* DA / asma-OCS / RSCcPN: 600→ 300mg INDICACIONES 2017 Dra. Canel CRAIC Mty
  • 27. Lebrikizumab y Tralokinumab Laurie A. Manka & Michael E. Wechsler (2018) New biologics for allergic diseases, Expert Review of Clinical Immunology, Lebrikizumab Tralokinumab Dupilumab Dermatitis atópica INDICACIONES Dra. Canel CRAIC Mty
  • 28. Alarminas Secretadas por cél endoteliales, CD, macófagos, neutrófilos. En respuesta a daño o a un patógeno, para aumentar la respuesta inmunitaria innata TSLP, IL-25 e IL-33 *Se expresan en altos niveles en asma T2, DA, RSCcPN y EoE Dra. Canel CRAIC Mty
  • 29. Tezepelumab Etokimab Laurie A. Manka & Michael E. Wechsler (2018) New biologics for allergic diseases, Expert Review of Clinical Immunology, Dra. Canel CRAIC Mty
  • 31. Urticaria Crónica Espontánea MAURER ET AL. Biologics for the Use in Chronic Spontaneous Urticaria: When and Which. J ALLERGY CLIN IMMUNOL PRACT MARCH 2021 Etiología Autoinmune • IgE anti-TPO: 70% • IgE anti-IL-24: 70-80% • ANA’s (patron moteado): 30% • IgG anti FcεR1: 30-45% • IgG anti IgE: 5-10% • IgG por C5a La acción del Omalizumab puede tardar días si es contra la pura IgE o hasta 12 sem si es para disminuir el FcεRI. Dra. Canel CRAIC Mty
  • 32. MAURER ET AL. Biologics for the Use in Chronic Spontaneous Urticaria: When and Which. J ALLERGY CLIN IMMUNOL PRACT MARCH 2021 Tara Vinyette Saco, Amber Pepper, Thomas B. Casale, Uses of biologics in allergic diseases: what to choose and when, Annals of Allergy, Asthma & Immunology (2018) Omalizumab Px >12 años con UCE refractaria a antiH1. 2014 ✓ También mejora el angioedema (aislado o no). ✓ UCI: dermografismo sintomático, urticaria por frío, solar y colinérgica*. Px: Paciente UCI: urticaria crónica inducible Predictores de mala respuesta (o lenta): * Eosinopenia y basopenia * BAT y PSA + * ANA’s (+) Dra. Canel CRAIC Mty
  • 33. Uysal, Pinar et al. An algorithm for treating chronic urticaria with omalizumab. Journal of Allergy and Clinical Immunology, Volume 133, Issue 3, 914-915.e2 Dosis Dosis 150-300 mg SC cada 4 semanas • Subir hasta 450-600 mg • O 150 mg cada 2 semanas. Duración óptima: ?(24-48 sem) → Al suspenderlo 50% recurre. Dra. Canel CRAIC Mty
  • 34. MAURER ET AL. Biologics for the Use in Chronic Spontaneous Urticaria: When and Which. J ALLERGY CLIN IMMUNOL PRACT MARCH 2021 Otros biológicos para UCE Dra. Canel CRAIC Mty
  • 36. Dupilumab Dosis >60 kg: 600 mg inicial → 300 mg SC cada 2 semanas <60 kg: 400 mg inicial → 200 mg SC cada 2 semanas DA mod-grave ≥ 6 años. 2017 ✓ Mejora el SCORAD, EASI y puntuaciones de prurito. ✓ Mejoría en ansiedad, depresión y calidad de vida. ✓ Disminuye la necesidad de tx tópico y sistémico. ✓ Duración estudiada: 52 semanas. 2019 EA: Conjuntivitis alérgica * No para las otras enfermedades Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—dupilumab for children and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis. Allergy. 2020;00:1–20. Dra. Canel CRAIC Mty
  • 37. - Redujo gcc sistémicos - Cirugía, sinusitis, tamaño del pólipo - Mejoró carga de sx y calidad de vida - Redujo exacerbaciones - Uso de gcc VO - Mejoró la función pulmonar - Calidad de vida - Mejora el EASI, puntuaciones de prurito - Ansiedad, depresión y calidad de vida Dupilumab: Optimiza las comorbilidades tipo 2 Simplifica el tratamiento con el uso de 1sólo medicamento que puede tratar eficazmente múltiples enfermedades inflamatorias tipo 2 al mismo tiempo. BOGUNIEWICZ ET AL. Dupilumab Improves Asthma and Sinonasal Outcomes in Adults with Moderate to Severe Atopic Dermatitis J ALLERGY CLIN IMMUNOL PRACT MARCH 2021 Dra. Canel CRAIC Mty
  • 38. Otros biológicos para DA Lebrikizumab IL-13 Tralokinumab IL-13 Tezepelumab TSLP Secukinumab IL-17 Fase II IL-31Rα Kenji Kabashima, M.D et al. Trial of Nemolizumab and Topical Agents for Atopic Dermatitis with Pruritus N Engl J Med 2020; 383:141-150 Benjamin Ungar et al. Phase 2 randomized, double-blind study of IL-17 targeting with secukinumab in atopic dermatitis. JACI. JANUARY 01, 2021 Fase III Nemolizumab IL-31Ra Dra. Canel CRAIC Mty
  • 39. Rinosinusitis Crónica con Pólipos Nasales Dra. Canel CRAIC Mty
  • 40. EUFOREA consensus on biologics for CRSxNP with or without asthma. Allergy, 2019;74:2312-2319 Indicación del uso de Biológico en RSCcPN Sin antecedente de Cirugía Presencia de poliposis nasal bilateral Antecedente de Cirugía • Evidencia de inflamación tipo 2 • Necesidad de uso de gcc sistémicos • Afectación importante de la calidad de vida • Hiposmia significativa • Dx de asma comórbida (≥2 cursos en el úlitmo años) Dra. Canel CRAIC Mty
  • 41. Ioana Agache, MD et al. Critical Points on the Use of Biologicals in Allergic Diseases and Asthma. Allergy Asthma Immunol Res. 2020 Jan;12(1):24-41 Dupilumab Dosis Px ≥ 18 años: 300 mg SC cada 2 semanas 2017 ✓ Reducción de la puntuación total de pólipos endoscópicos nasales ✓ Opacificación en TAC ✓ Biomarcadores T2 ✓ Gravedad de la enfermedad ✓ Mejoró flujo de aire nasal, sentido del olfato, calidad de vida y productividad → Seguro y bien tolerado. * La RSCcPN ocurre frecuentemente en pacientes con asma y DA* Th2 Dra. Canel CRAIC Mty
  • 42. Omalizumab 2020 Gevaert P, et al. Efficacy and safety of omalizumab in nasal polyposis: two randomized phase III trials, Journal of Allergy and Clinical Immunology (2020) Dosis Basado en peso y nivel de IgE total >18 años Dra. Canel CRAIC Mty
  • 43. Tara Vinyette Saco, Amber Pepper, Thomas B. Casale, Uses of biologics in allergic diseases: what to choose and when, Annals of Allergy, Asthma & Immunology (2018) Laurie A. Manka & Michael E. Wechsler (2018) New biologics for allergic diseases, Expert Review of Clinical Immunology. Otros biológicos para RSCcPN Etokimab IL-33 Benralizumab IL-5Ra Mepolizumab IL-5 Reslizumab IL-5 Tezepelumab TSLP Fase III En investi- gación Dra. Canel CRAIC Mty
  • 45. Asma grave Laurie A. Manka & Michael E. Wechsler (2018) New biologics for allergic diseases, Expert Review of Clinical Immunology, Normal airway Lumen Mucus production Fibrocyte proliferation Smooth muscle hypertrophy Smooth muscle constriction Smooth muscle hyperresponsiveness Collagen deposition Hiperreactividad bronquial Broncoconstricción Hipersecreción de moco Remodelamiento de la vía aérea Asma Grave Controlada Dosis altas de ICS-LABA Se descontrola al bajar dosis No Controlada A pesar de dosis altas ICS-LABA BIOLÓGICOS Subconjunto de asma difícil de tratar, que afecta al 5-10% de la población con asma. Dra. Canel CRAIC Mty
  • 46. Asma tipo-2 y tipo tipo no-2 Tara Vinyette Saco, Amber Pepper, Thomas B. Casale, Uses of biologics in allergic diseases: what to choose and when, Annals of Allergy, Asthma & Immunology (2018) Dra. Canel CRAIC Mty
  • 47. Biológicos para Asma Biológico Criterios de Elegibilidad Factores que predicen buena respuesta Efectos adversos Costo anual (Dólares) Anti IgE Asma alérgica grave • Prick test o sIgE (+) • IgE Total sérica y peso dentro del rango (30-150 kg) • Exacerbaciones en el año previo o Eosinófilos séricos ≥ 260/μL. o FeNo ≥ 20 ppm o Síntomas mediados por alérgenos o Asma de inicio en la infancia Reacción en el sitio de inyección. Anafilaxia (0.2%) O: $39,048 Anti Il-5 /IL5R Asma eosinofílica grave • Eosinófilos séricos ≥ 300/μL • Exacerbaciones en el año previo o Eosinófilos séricos muy altos o Múltiples exacerbaciones en el año previo o Asma de inicio en el adulto. o Pólipos nasales Reacción en el sitio de inyección. Anafilaxia es rara. R: $31,637 B: $30,889 M: $37,293 Anti IL-4R Asma eosinofílica y alérgica grave o que requieren OCS de mantenimiento • Eosinófilos séricos ≥ 150/μL • FeNo ≥ 25 ppm • Exacerbaciones en el año previo o Eosinófilos séricos muy altos (≥300) o FeNO alto (≥50 ppb) DA mod-grave y Poliposis nasal Reacción en el sitio de inyección Eosinofilia sérica transitoria D: $38,110 Dra. Canel CRAIC Mty
  • 48. Desenlaces y Efectos Adversos Sara M. Assaf and Nicola A. Hanania Biological treatments for severe asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2019, 19:379 – 386 EA + comunes: dolor en el sitio de inyección, cefalea, odinofagia, artralgias, fatiga * No hay estudios sobre su seguridad en embarzadas ni durante la lactancia. Global Strategy for Asthma Management and Prevention: 2020 Update Dra. Canel CRAIC Mty
  • 49. Otros biológicos en investigación para Asma grave Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76:14–44 Etokimab IL-33 Tezepelumab TSLP Fase III Fase II Asma eosinofílica Dra. Canel CRAIC Mty
  • 50. ¿Cuál elegir? Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76:14–44 Biomarcadores Eosinófilos (séricos y en esputo), FeNO, IgE (total y esp) Desenlaces Exacerbaciones, función pulmonar, uso de meds, comorbilidades, QoL, $ y seguridad. Omalizumab * Mín por 4 meses ¿Qué edad tiene el paciente? IgE alta Eosinófilos altos: ≥150 (M y D) a 300/mcL Eosinófilos altos Mepolizumab Dupilumab Benralizumab Cada 4 semanas Cada 2 semanas Cada 8 semanas Mepo o Reslizumab Cada 4 semanas Cada 2-4 semanas Dra. Canel CRAIC Mty
  • 51. Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76:14–44 Reevaluar a los 4-6 meses 1º gcc vo → add on → dosis media de ICS. Reevaluar inflamación de la vía aérea Esputo inducido e HRB Inflamación neutrofílica o no eosinofílica: Suspender biológico • LABA/LAMA/Tiotropio • Macrólidos • Termoplastia bronquial Continua con eosinofilia pulmonar • Asegurar adherencia al controlador de base. • Asegurar dosis correcta • Cambiar a un biológico con vía diferente. • Considerar ADA→ cambiar a otro biológico ADA: anticuerpos neutralizantes anti-fármaco Respuesta a los Biológicos Continuarlo por 12 meses Dra. Canel CRAIC Mty
  • 53. Lanadelumab ✓ Profilaxis de ataques de AEH: Px ≥ 12 años DOSIS: 300 mg sc cada 2 semanas *cada 4 sem (a los 6 meses) INDICACIONES • mAb humano, que inhibe a la kalicreína plasmática • T ½ prolongada (2 sem) • Mejora calidad de vida y riesgo de muerte. Riedl MA, Maurer M, Bernstein JA, et al; for the HELP Investigators. Lanadelumab demonstrates rapid and sustained prevention of hereditary angioedema attacks. Allergy. 2020; 2018 Dra. Canel CRAIC Mty
  • 54. Otras enfermedades alérgicas con uso de biológicos -off label Dra. Canel CRAIC Mty
  • 55. J ALLERGY CLIN IMMUNOL VOLUME 139, NUMBER 2 2017. DANTZER AND WOOD. The use of omalizumab in allergen immunotherapy. Clin Exp Allergy. 2018;48:232–240. IT ITSC es eficaz para RA,asma veneno de himenópteros y OIT es un tx emergente para la alergia alimentaria → Omalizumab y Dupilumab • Puede disminuir el tiempo requerido para llegar al mantenimiento en la OIT para alergia alimentaria. • Aumentar los umbrales de alérgenos tolerados. Anafilaxia IT limitada por reacciones adversas. → Omalizumab • Menor riesgo de reacciones sistémicas durante IT para alimentos (leche, huevo, cacahuate y trigo) y veneno de himenópteros. • Opción prometedora para prevenir eventos de anafilaxia y SALMM EEo Enfermedad caracterizada por infiltración de eosinófilos y una respuesta mediada por Th2. → Mepo/Resli/Benralizumab, Omalizumab y Dupilumab • Mejoría en puntuaciones de disfagia y recuentos de eosinofílos, puntuaciones endoscópicas e histológicas. • Budesonida + efectiva. OIT: Inmunoterapia oral / SALMM: Síntomas asociados a la liberación de mediadores de mastocitos Dra. Canel CRAIC Mty
  • 56. mAb Target Asma RSCcPN DA UCE Anafilaxia EE AEH AIT Omalizumab IgE Mepolizumab Il-5 Reslizumab Il-5 Benralizumab Il-5 Dupilumab Il-4α Lanadelumab Lebrikizumab IL-13 Tralokizumab IL-13 Tezepelumab TSLP Ligelizumab IgE Nemolizumab IL-31a Etokimab IL-33 Biológicos: aprobados y en investigación Biologicals in allergic diseases and asthma: Toward personalized medicine and precision health: Highlights of the 3rd EAACI Master Class on Biologicals. Allergy. 2019;00:1–4. Dra. Canel CRAIC Mty
  • 57. Conclusión Al elegir productos biológicos, se deben evaluar fenotipos clínicos y biomarcadores (nivel Ej: IgE sérico al considerar omalizumab o sangre periférica y eosinófilos de esputo al considerar terapias anti-IL-5). Los biológicos para enfermedades alérgicas graves se han dirigido predominantemente a la vía inflamatoria Th-2 y los actualmente aprobados son: ● Asma grave → anti-IgE, anti-IL 4/IL-13 y anti-IL 5. ● Rinosinusitis crónica con pólipos nasales → anti-IL 4/IL-13, anti-IgE. ● Dermatitis atópica → anti-IL 4/IL-13. ● Urticaria idiopática crónica → anti-IgE. Aunque algunos pacientes pueden presentar un cuadro clínico similar, los impulsores de la enfermedad pueden ser diferentes, y por lo tanto, la respuesta al tratamiento. Agache I, Akdis C, Akdis M, et al. EAACI Biologicals Guidelines—Recommendations for severe asthma. Allergy. 2021;76:14–44 Dra. Canel CRAIC Mty
  • 58. Conclusiones Personales ● El mayor entendimiento de los mecanismos inmunoinflamatorios de las enfermedades alérgicas ha fomentado el desarrollo de biológicos dirigidos a mecanismos patógenos clave de la respuesta inmune innata y adaptativa. ● El uso de biológicos sigue siendo poco común ya que hay dificultad a su acceso, debido a la necesidad de mayores ingresos, seguro de gastos médicos y acceso a especialistas. ● Se necesitan comparaciones sobre la rentabilidad de los biológicos en comparación con la atención estándar. ● Todos los biológicos aprobados y en investigación se centran en la vía inflamatoria T2. Esto ha dejado una gran necesidad para los px con asma grave sin inflamación significativa Th2, es decir, con un endotipo diferente. ● Además, desafortunadamente, no han mostrado ser modificadores de la enfermedad y su eficacia generalmente se pierde al suspenderlos. Dra. Canel CRAIC Mty