Se analizan las modificaciones de las actividades básicas de las células y de las respuestas tisulares en las alteraciones del estado normal, las enfermedades o las afecciones causadas sin intención por los fármacos y los medicamentos. Dicho de otra manera, se interpretan las conocidas como Reacciones Adversas a los Medicamentos (RAM) desde el punto de vista de la Biopatología Estructural. 5.- Lesiones del sistema nervioso, óseas y musculares.

1. BIOPATOLOGÍA ESTRUCTURAL
DE LAS REACCIONES ADVERSAS
A LOS MEDICAMENTOS (RAM) 5
Mª Esther Sagredo García

2. I. LESIONES CUTÁNEAS
II. LESIONES HEPÁTICAS
III. LESIONES RENALES
IV. LESIONES DIGESTIVAS
V. LESIONES DEL SISTEMA NERVIOSO
VI. LESIONES OSEAS Y MUSCULARES
VII. LESIONES en HEMATOLOGÍA
VIII. LESIONES PULMONARES
IX. LESIONES CARDIOVASCULARES
X. LESIONES ENDOCRINAS Y ALTERACIONES DEL
METABOLISMO

3. V. LESIONES DEL SISTEMA NERVIOSO
1. ACCIDENTES CEREBROVASCULARES
2. OTOTOXICIDAD
3. OCULOTOXICIDAD
4. NEUROPATÍA PERIFÉRICA

4. V. LESIONES DEL SISTEMA NERVIOSO
1. ACCIDENTES CEREBROVASCULARES
• TROMBOSIS
 anticonceptivos orales; estrógenos
 esteroides anabolizantes; eritropoyetina (EPO)
 estreptoquinasa (microémbolos de colesterol).
• HEMORRAGIAS CEREBRALES:
 anticoagulantes; anfetaminas; descongestionantes nasales
con fenilpropanolamina o pseudoefedrina.
• INFARTOS:
 antihipertensivos; ergotamina; sumatriptán; cisplatino.

5. TROMBOSIS en la arteria basilar (a, flecha negra) e INFARTO del territorio
dependiente (b) en un deportista consumidor de esteroides anabolizantes. El
EDEMA resultante afecta a la substancia blanca, al cuarto ventrículo y a la
periferia del encéfalo; adviértase la dilatación del cuerno temporal (c, flecha
blanca).

6. LESIONES DEL SISTEMA NERVIOSO. La falta de aporte
sanguíneo a una determinada zona del cerebro tiene como
consecuencia la muerte de las células de esa región por hipoxia; la
lesión producida es un INFARTO.

7. LESIONES DEL SISTEMA NERVIOSO. Esta HEMORRAGIA
masiva se asoció con el consumo de anfetaminas. El manejo
inadecuado de anticoagulantes también incrementa el riesgo de
hemorragia cerebral.

8. V. LESIONES DEL SISTEMA NERVIOSO
2. OTOTOXICIDAD
• Los fármacos implicados con mayor frecuencia son los
aminoglucósidos (estreptomicina, kanamicina), que producen
lesiones generalmente irreversibles.
• También provocn lesiones óticas la eritromicina, furosemida,
salicilatos, antipalúdicos (quinina, cloroquina y quinidina),
minociclina y ciertos antineoplásicos (cisplatino, vincristina,
bleomicina).
• La afectación implica tanto a la parte vestibular (alteraciones del
equilibrio) como a la coclear (tinnitus y pérdida de audición)
debido a la ATROFIA del VIII par craneal.

9. Imagen de microscopía electrónica de barrido del órgano de Corti en el oído
interno. A la izquierda, tomada en condiciones normales; a la derecha, en un caso
de OTOTOXICIDAD por fármacos, donde se aprecia claramente una pérdida de
elementos ciliados en los polos apicales de las células neurosensoriales.

10. Ludwig van BEETHOVEN falleció
en 1827 a los 56 años de edad,
completamente sordo; los primeros
síntomas de la pérdida de audición
habían aparecido en 1796. Desde muy
joven padeció cólicos intestinales
acompañados de diarrea, alternando con
estreñimiento. Fue propenso a las
cefaleas y a las infecciones respiratorias.
A lo largo de su vida, sufrió varios
episodios depresivos y, con la edad, se
le fueron manifestando problemas
reumáticos y oculares. Murió por causa
de un fallo multisistémico ocasionado
por una insuficiencia hepática con
hipertensión portal derivada de una
cirrosis macronodular. Conoció y fue
tratado por los mejores médicos de la
época, prescribiéndosele los remedios al
uso, algunos de los cuales (quinina,
salicilatos, plomo…) podrían haber
agravado sus dolencias y precipitado su
muerte. (Véase PATOBIOGRAFÍA )
Retrato por J.STIELER (1819-20)

11. V. LESIONES DEL SISTEMA NERVIOSO
3. OCULOTOXICIDAD
• Los tejidos periorbitales pueden padecer las mismas
REACCIONES TÓXICAS Y ALÉRGICAS que el resto de la piel.
• La disminución de la secreción lacrimal (antidepresivos
heterocíclicos –efecto anticolinérgico–) puede originar LESIONES
en la CÓRNEA y la CONJUNTIVA.
• Algunos fármacos, como las hidantoínas, favorecen la aparición
de CATARATAS. Otros, como el topiramato, alteran la PRESIÓN
INTRAOCULAR.
• La cloroquina puede estimular el DEPÓSITO DE MELANINA
en los fotorreceptores de la retina, produciendo ceguera.
• La isoniacida y el etambutol se han relacionado con una
NEUROPATÍA del nervio óptico.

12. V. LESIONES DEL SISTEMA NERVIOSO
3. OCULOTOXICIDAD
• Fármacos que pueden alterar la AGUDEZA VISUAL:
 ALOPURINOL
 IBUPROFRENO
 CLORAMBUCILO
 INDOMETACINA
 CLORAMFENICOL
 INHIBIDORES DE LA MAO
 ANTIPALÚDICOS
 ISONIACIDA
 CORTICOESTEROIDES
 ÁC. NICOTÍNICO
 DIGITÁLICOS
 PIPERACINA
 TETRACICLINA
 ETAMBUTOL
 TIORIDACINA
 ETCLORVINOL
 TRIPARSAMIDA
 ETIONAMIDA

13. OCULOTOXICIDAD. ALERGIA a pomada oftálmica con neomicina.

14. OCULOTOXICIDAD. Las hidantoínas facilitan el desarrollo de
CATARATAS (opacidad del cristalino).

15. Examen del fondo de ojo en
un paciente que había sido
tratado con quinina y que
presenta síntomas compatibles
con GLAUCOMA de ángulo
abierto.
A) ojo derecho; B) ojo izquierdo:
-Atenuación severa de la vasculatura
retiniana.
-“Drusas” en la periferia y en la
parte media.
-En ambas papilas del nervio óptico
se aprecia una pequeña depresión.

16. OCULOTOXICIDAD. Inmunocitoquímica de una DRUSA empleando
anticuerpos anti factor H y anti complejo de ataque a la membrana del Sistema
del Complemento. En el centro de la drusa (D) el factor H (verde) se localiza
junto con el complejo de ataque a la membrana C5b-9 (CAM) (naranja). En
azul se tiñen gránulos de lipofuscina autofluorescentes. L = luz de capilares; BM
= membrana de Bruch; RPE = epitelio pigmentario de la retina.
CAM

17. Acumulación de cuerpos residuales (flechas) y de autofagosomas parcialmente
degradados (lipofuscina) () en el epitelio pigmentario de la RETINA de una rata
tratada con cloroquina intraperitoneal a lo largo de 6 semanas.
POS = fotorreceptores.



18. V. LESIONES DEL SISTEMA NERVIOSO
4. NEUROPATÍA PERIFÉRICA
• Ciertos agentes antineoplásicos, por ejemplo, los alcaloides de la vinca
o los taxanos, y la colchicina, inducen una DEGENERACIÓN
AXÓNICA DISTAL. El mecanismo involucrado tiene que ver con la
alteración de los microtúbulos, lo que imposibilita el transporte, tanto
anterógrado como retrógrado. La mielina se desintegra alrededor del
segmento axónico comprometido. Otros fármacos que no alteran los
microtúbulos (isoniacida, nitrofurantoína, cloranfenicol, amiodarona,
cisplatino, cloroquina...) también pueden ser neurotóxicos.
• Un pequeño porcentaje de las neuropatías periféricas causadas por
fármacos derivan de la DESMIELINIZACIÓN SEGMENTARIA de las
fibras nerviosas afectadas. Inhibidores del TNF-a pueden dar lugar a
eventos desmielinizantes.

19. Un 10 % de las neuropatías periféricas causadas por fármacos derivan de la
DESMIELINIZACIÓN SEGMENTARIA de las fibras nerviosas afectadas. Inhibidores del
TNF-a (entre ellos, el infliximab) pueden dar lugar a eventos desmielinizantes, o agravar
los preexistentes.
A: desmielinización segmentaria de varias fibras (flechas = nódulos de Ranvier). B: formación de
glóbulos de mielina y desmielinización. C y D: fibras con degeneración axónica.

20. NEUROPATÍA PERIFÉRICA: en este corte semifino se aprecia claramente la práctica
desaparición de las vainas de mielina que debieran envolver individualmente a cada axón.

21. DEGENERACIÓN DE LA MIELINA
A NIVEL DEL NODO DE RANVIER

22. NEUROPATÍA PERIFÉRICA por hidroxicloroquina. El examen
ultraestructural revela la presencia de cuerpos lamelares (*)
citoplásmicos en las células de Schwann. A = axón; M = mielina.
A
*
*
M

23. Experimentalmente, se ha demostrado que el antipsicótico quetiapina protege a la médula espinal frente a
la desmielinización y la pérdida de oligodendrocitos que acontece en las ENFERMEDADES
DESMIELINIZANTES del SNC. (MOG: glucoproteína oligodendrocítica de la mielina; en la esclerosis
múltiple, los linfocitos B generan anticuerpos frente a esta proteína).

24. *SÍNDROME SEROTONINÉRGICO
• Conjunto de síntomas y signos causados por el exceso de serotonina.
• Se produce por la toma de fármacos utilizados para el tratamiento de
enfermedades muy diversas, pero que tienen en común su capacidad para
aumentar la liberación de serotonina (antidepresivos, opiáceos,
antihistamínicos, sumatriptán, ácido valproico, litio…).
• También puede producirse por el abuso de drogas (LSD, éxtasis…) y,
más raramente, extractos de plantas (ginseng, hierba de San Juan) y
suplementos nutricionales (triptófano).
• Frecuentemente aparece cuando se utiliza más de una de esas
substancias al mismo tiempo, especialmente en sujetos metabolizadores
lentos para CYP2D6.
• Se manifiesta con alteraciones mentales, hiperactividad del sistema
nervioso vegetativo y trastornos neuromusculares.
• Constituye un claro ejemplo de interacción farmacológica.

26. I. LESIONES CUTÁNEAS
II. LESIONES HEPÁTICAS
III. LESIONES RENALES
IV. LESIONES DIGESTIVAS
V. LESIONES DEL SISTEMA NERVIOSO
VI. LESIONES ÓSEAS Y MUSCULARES
VII. LESIONES EN HEMATOLOGÍA
VIII. LESIONES PULMONARES
IX. LESIONES CARDIOVASCULARES
X. LESIONES ENDOCRINAS Y ALTERACIONES DEL
METABOLISMO

27. VI. LESIONES ÓSEAS Y MUSCULARES

28. VI. LESIONES ÓSEAS Y MUSCULARES
1. ÓSEAS
• OSTEOMALACIA “reblandecimiento” de los huesos (sales de
aluminio de los antiácidos; orlistat; hidantoínas).
• OSTEOPOROSIS (pérdida de masa ósea) por corticoides.
• OSTEOPATÍA por metotrexato y barbitúricos en ancianos:
dolor óseo, osteoporosis, riesgo de fracturas.
• NECROSIS ISQUÉMICA DE LA CABEZA DEL FÉMUR en
tratamientos prolongados con corticoides o ACTH.

29. OSTEOMALACIA (reblandecimiento de los huesos por disminución del calcio; el
colágeno es normal). Suele obedecer a un déficit de vitamina D, aunque hay ciertos
medicamentos que pueden producirla; por ejemplo, las hidantoínas y, secundariamente, los
que evitan la absorción de grasas: sales de aluminio de antiácidos; orlistat (Xenical®).

30. En la OSTEOMALACIA se observa con el MO gran cantidad de
osteoide (teñido en rojo) frente a la matriz mineralizada (teñida en negro).

31. OSTEOPOROSIS

32. OSTEOPOROSIS: biopsia de cresta ilíaca donde se comprueba con MO la
pérdida de hueso trabecular (teñido en negro).

33. NECROSIS ISQUÉMICA DE LA
CABEZA DEL FÉMUR
La causa principal de la necrosis femoral son
los traumatismos. Los corticoides o el
consumo de alcohol pueden favorecer la
oclusión arterial.

34. VI. LESIONES ÓSEAS Y MUSCULARES
2. MUSCULARES
• Las MIOPATÍAS en ocasiones se manifiestan de un modo similar
a la neuropatía periférica, aunque con un componente motor
(corticoides), mientras que en otros casos recuerdan a la miastenia
gravis (estreptomicina, kanamicina, lincomicina, colistina,
AZT).
• Algunos fármacos son capaces de producir, muy raramente,
determinados síndromes miasténicos; entre ellos, la penicilamina
es reconocida como posible causa de una miastenia gravis con
anticuerpos antirreceptor colinérgico detectable.

35. MIASTENIA GRAVIS atribuida a la penicilamina con anticuerpos antirreceptor
colinérgico (flechas). M = miofibrillas. NT = terminación nerviosa. S = c. de Schwann.

36. VI. LESIONES ÓSEAS Y MUSCULARES
2. MUSCULARES
• Se han descrito cuadros de RABDOMIOLISIS (miopatía
necrotizante) asociados al abuso de anfetaminas, estatinas o
colchicina, y a la inyección intramuscular de clorpromazina.
• En la MIOPATÍA por hidroxicloroquina se observan vacuolas
autofágicas con restos membranosos y componentes del
sarcoplasma.
• Anecdótica, pero ilustrativa, es la metaplasia ósea (MIOSITIS
OSIFICANTE) atribuida al metotrexato.
• Incremento de la masa muscular HIPERTROFIA (esteroides
anabolizantes y otras substancias para dopaje).

37. RABDOMIOLISIS (miopatía necrotizante aguda) secundaria a
lovastatina (estatina retirada del mercado). La desestructuración del
material fibrilar induce fenómenos de fagocitosis.

38. MIOPATÍA POR HIDROXICLOROQUINA:
se observan vacuolas autofágicas con restos
membranosos y componentes del sarcoplasma.

39. MIOSITIS OSIFICANTE
POR METOTREXATO

40. ROMEO Y JULIETA
ACTO V, ESCENA 1
Romeo
Sí, Julieta, esta noche descansaremos juntos. ¿Pero cómo? ¡Ah,
infierno, cuán presto vienes en ayuda de un ánimo desesperado!
Ahora me acuerdo que cerca de aquí vive un boticario de torvo ceño y
mala catadura, gran herbolario de yerbas medicinales. El hambre le
ha convertido en esqueleto. Del techo de su lóbrega covacha tiene
colgados una tortuga, un cocodrilo, y varias pieles de fornidos peces; y
en cajas amontonadas, frascos vacíos y verdosos, viejas semillas,
cuerdas de bramante, todo muy separado para aparentar más. Yo, al
ver tal miseria, he pensado que aunque está prohibido so pena de
muerte, el despachar veneno, quizás este infeliz, si se lo pagaran, lo
vendería. Bien lo pensé, y ahora voy a ejecutarlo. Cerrada tiene la
botica, ¡Hola, eh!
Boticario
¿Quién grita?
Romeo
Oye. Tu pobreza es manifiesta. Cuarenta ducados te daré por una
dosis de veneno tan activo que, apenas circule por las venas, extinga
el aliento vital tan rápidamente como una bala de cañón.
Boticario
Tengo esos venenos, pero las leyes de Mantua condenan a muerte al
que los venda.
Romeo
Y en tu pobreza extrema ¿qué te importa la muerte? Bien clara se ve el
hambre en tu rostro, y la tristeza y la desesperación. ¿Tiene el mundo
alguna ley, para hacerte rico? Si quieres salir de pobreza, rompe la ley
y recibe mi dinero.
Boticario
Mi pobreza lo recibe, no mi voluntad.
Romeo
Yo no pago tu voluntad, sino tu pobreza.
Boticario
Este es el ingrediente: desleídlo en agua o en un licor cualquiera,
bebedlo, y caeréis muerto en seguida, aunque tengáis la fuerza de
veinte hombres.
Romeo
Recibe tu dinero. Él es la verdadera ponzoña, engendradora de más
asesinatos que todos los venenos que no debes vender. La venta la he
hecho yo, no tú. Adiós: compra pan, y cúbrete. No un veneno, sino
una bebida consoladora llevo conmigo al sepulcro de Julieta.
William SHAKESPEARE (1564-1616)