Biopatología tumoral

BIOPATOLOGÍA
ESTRUCTURAL GENERAL
LECCIÓN 8
(1ª parte)
Mª Esther Sagredo García

LECCIÓN 8
ASPECTOS BIOLÓGICOS Y
MORFOLÓGICOS DE LAS
NEOPLASIAS

I. CONCEPTO DE NEOPLASIA
II. CARACTERÍSTICAS DE LAS CÉLULAS TUMORALES
1. CAMBIOS ESTRUCTURALES
2. CAMBIOS BIOQUÍMICOS
3. CAMBIOS EN EL COMPORTAMIENTO
a. proliferación celular incontrolada
b. competencia metastásica
c. inmunogenicidad
d. sensibilidad terapéutica
III. CARCINOGÉNESIS
Iniciadores y promotores
1. QUÍMICA
a. carcinógenos inmediatos
b. procarcinógenos
2. FÍSICA
a. radiaciones ultravioleta
b. radiaciones ionizantes
3. BIOLÓGICA
a. virus ADN
b. virus ARN
IV. BASES MOLECULARES DE LA TRANSFORMACIÓN CANCEROSA
1. TEORÍA DEL ONCOGÉN
2. ACTIVACIÓN ONCOGÉNICA
3. PROTEÍNAS DE ONCOGENES
4. GENES SUPRESORES TUMORALES
5. FACTORES EPIGENÉTICOS
6. REQUISITOS PARA EL DESARROLLO DE UN CÁNCER. PROGRESIÓN TUMORAL
V. PARÉNQUIMA Y ESTROMA TUMORAL
VI. NOMENCLATURA Y CLASIFICACIÓN HISTOGÉNICA
VII. MARCADORES TUMORALES

• Crecimiento celular: proceso cuidadosamente regulado que
responde a las necesidades específicas del organismo.
• Ocasionalmente, los controles que regulan la proliferación celular
no funcionan adecuadamente y una célula comienza a multiplicarse
aunque el organismo no necesite células de ese tipo.
• Cuando sus descendientes heredan esa propensión a proliferar sin
responder a la regulación: clon de células que se extienden
considerablemente hasta formar una masa denominada tumor o,
más exactamente, neoplasia.
• NEOPLASIA: desorden en el comportamiento social de
un clon de células en un organismo pluricelular.

• Las neoplasias pueden ser benignas y malignas. CÁNCER es el
nombre común para todos los tumores malignos.
 Criterio clínico de benignidad: no pone en peligro la vida del
paciente.
 Criterio microscópico de benignidad:
 las células proliferadas muestran rasgos similares a los de
las normales
 no tienen capacidad para infiltrar y destruir otros tejidos.

LA METÁFORA DEL CANGREJO
Cancer en latín significa 'cangrejo'. El término griego equivalente es karkínos que, además de
'cangrejo', significaba 'úlcera maligna', 'cáncer', como documenta Hipócrates. El latín calcó este
nuevo significado del griego y por eso cancer incorporó también en latín el significado de 'úlcera
maligna' y 'cáncer'. El español desdobló cancer del latín en dos palabras, por un parte, cangrejo a
partir de una forma derivada de cancer con sufijación de diminutivo y por otra como cultismo latino
cáncer.
La cuestión que se han planteado muchos médicos y lingüistas es qué relación establecieron los
griegos entre el cáncer y los cangrejos. Françoise Skoda ha intentado responder a este problema a
partir de comentarios que hacen autores médicos griegos:
1) El tumor canceroso es duro como el caparazón de un cangrejo. Esa es una de las explicaciones del propio Hipócrates (ss.
V-IV a.C.), de Areteo de Capadocia, (s. II d.C.) y de Pablo de Egina (s. VII d.C.).
2) Para los médicos antiguos era un mal incurable, tenaz, que cambiaba de localización y afectaba a otras partes distintas del
organismo por las metástasis. El cangrejo cuando engancha algo con sus pinzas es también tenaz y no suelta su presa. Pablo
de Egina transmite esta explicación, al igual que Hipócrates.
3) Algunos tumores cancerosos que afectan a las mamas adoptan la forma de un cangrejo.
¿Qué enfermedad era exactamente lo que designaban los médicos griegos como karkínos o, en una
forma derivada, karkínōma? Probablemente designaban así algunas úlceras de difícil curación que
hoy no se consideran formas de cáncer; pero, está claro que también empleaban karkínos o
karkínōma para tumores cancerosos, concretamente los de mama, que están perfectamente
documentados desde Hipócrates quien afirma en su De mulierum affectibus 133.20:
« ... en las mamas se producen unas tumoraciones duras, de tamaño mayor o menor, que no supuran y que se van haciendo
cada vez más duras; después crecen a partir de ellas unos cánceres (cangrejos), primero ocultos, los cuales por el hecho de que
van a desarrollarse como cánceres (cangrejos), tienen una boca rabiosa y todo lo comen con rabia.»
Concepción Vázquez, profesora de árabe de la Universidad de Salamanca, llama la atención sobre el
término español zaratán 'cáncer de mama', procedente de ár. saratān donde tiene el doble significado
de 'cangrejo' y 'tumor canceroso‘. El árabe reprodujo por calco del griego, como el latín, la metáfora
del cangrejo.
Francisco Cortés

• CÁNCER = proliferación incontrolada de células que:
 tienen su composición genética alterada
 han perdido sus rasgos diferenciados
 tienden a separarse del sitio de proliferación
primario para alojarse, siguiendo varias vías, en otras
partes del organismo: metástasis  tumores
secundarios en un lugar distante.

METÁSTASIS: DE HIPÓCRATES A VIRCHOW
El estudio de este término y los cambios de significado que se han ido produciendo en su uso, debe
hacerse teniendo en cuenta los valores del sustantivo metástasis y del verbo methístēmi. El
significado de estos compuestos consiste en la suma de sus elementos etimológicos, por un lado metá
que a partir de su valor temporal de ‘después de’ adopta en compuestos el significado de ‘cambio’;
por otra parte, stasis ‘colocación’ o histemi ‘colocar’; en definitiva, ‘cambio de colocación’. El verbo
significa de hecho ‘transformar(se)’ y ‘cambiar de lugar’.
En Erasistrato (s. III a.C.) encontramos el concepto del cambio de asiento de la enfermedad mediante
el término metástasis. Erasístrato está contando el caso de un paciente con una enfermedad que en
época medieval se denominaba esquinancia, por adaptación de griego kynánkhē, traducido
literalmente, ‘ahogo de perro’, es decir, amigdalitis. Pues bien, el mal cambió de asiento y pasó de la
garganta a los pulmones y al hígado y, después de unos días, pasó a la cabeza por lo que tuvo fuerte
fiebre.
En latín se usó metastasis pero nunca en sentido médico, sólo como término retórico.
El término lo volvemos a encontrar en el renacimiento en contexto hipocrático.
En 1675 en un diccionario etimológico inglés se define así la metástasis:
«es cuando la enfermedad se desplaza de un lugar a otro, como ocurre con los que sufren de apoplejía, cuando la materia que
afecta al cerebro se traslada a los nervios»
La metástasis sigue asociada a la teoría humoral a lo largo del s. XVIII.
En el s. XIX Rudolf Virchow fue determinante para la vinculación entre cáncer y metástasis, ya que
explica en su muy influyente tratado de Patología Celular (1858), cómo el cáncer cambia de
localización a través de los vasos linfáticos y de los ganglios.
Francisco Cortés

1. CAMBIOS ESTRUCTURALES (anaplasia) (1)
• Poco diferenciadas: escasas estructuras especializadas.
• Pleomorfismo: no exhiben iguales alteraciones uniformemente.
• Orientación: masas anárquicas desorganizadas
• Discariosis: alteración de la relación núcleo/citoplasma a favor
del primero.
• Núcleos: hipercromáticos, grandes e irregulares; uno o más.
• Nucleolos: manifiestos; formas abigarradas; únicos o múltiples.
• Cromosomas: alteraciones estructurales y/o numéricas.
• Genes: mutaciones y epimutaciones; ampliación.

• Mitosis: frecuentes, más largas, atípicas (tripolares, tetrapolares,
explosivas, etc.).
• Huso acromático: puede estar fragmentado o no existir.
• Citoplasma:
 aumento o disminución de la densidad, tamaño y contornos
 aumento o disminución del número de orgánulos
 cúmulos intracelulares de diversas sustancias
 gránulos de secreción (tumores “funcionantes”)
 citoesqueleto alterado  cambios de la forma celular.

• Membrana: suele conservar las diferenciaciones de unión y
comunicación, aunque disminuyen en número o desaparecen por
zonas.
• Lámina basal / externa: puede aparecer interrumpida.

ALTERACIONES NUMÉRICAS Y ESTRUCTURALES DE LOS CROMOSOMAS

ALTERACIONES ESTRUCTURALES DE LOS CROMOSOMAS: translocación 9/4 y 4/22

2. CAMBIOS BIOQUÍMICOS
• Moléculas extracelulares: factores de crecimiento, moléculas para la
adhesión celular.
• Membrana plasmática: composición, mecanismos de intercambio y
receptores.
• Proteínas del citoesqueleto: cambios cualitativos y cuantitativos.
• Otras proteínas y enzimas:
 productos de oncogenes
 proteínas antigénicas
 enzimas proteolíticas
 enzimas reparadoras del ADN
 moléculas implicadas en la apoptosis
• Ácidos nucleicos, segundos mensajeros, iones, metabolismo
energético, etc.

3. CAMBIOS DEL COMPORTAMIENTO BIOLÓGICO
a) PROLIFERACIÓN CELULAR INCONTROLADA
• Las células cancerosas son inmortales: su número de
generaciones es ilimitado.
• En la mayoría de las células somáticas, la enzima telomerasa se
encuentra inactiva, por lo que los telómeros se acortan en cada
ciclo celular, hasta que llega un momento en que la célula no
puede replicar más su ADN: “senescencia replicativa”.
• Las células neoplásicas reactivan la enzima telomerasa,
superando esta limitación.
 La mayoría de los tratamientos antitumorales actúan sobre las células
en proliferación, por lo que reviste gran interés conocer la “fracción de
crecimiento”.

PROLIFERACIÓN CELULAR INCONTROLADA

En un tumor clínicamente detectable, las células madre tumorales representan entre el 0,1
y el 2 %; su velocidad de replicación es muy baja. En consecuencia, los tratamientos que
destruyen de un modo eficiente la progenie en replicación rápida, podrían no afectar a las
células madre que son plenamente capaces de regenerar la totalidad del tumor.

b) COMPETENCIA METASTÁSICA
• La pérdida del control posicional se manifiesta por la capacidad
de invasión y metástasis.
• METÁSTASIS: sucesión de fenómenos biológicos que llevan a
la producción de colonias en tejidos alejados del lugar de origen de
las células tumorales.
• Etapas de la metástasis:
 desprendimiento de las células del tumor primario
 circulación siguiendo diversas vías
 implantación en el órgano diana.

• Las células tumorales apenas establecen entre ellas o con la MEC
dispositivos de unión.
• En muchos tumores, se ha comprobado la inhibición de
moléculas de adhesión celular, tipo cadherinas, y la disminución
de moléculas de anclaje a la MEC, por ejemplo, fibronectina, y de
sus receptores (integrinas) en las células tumorales.
• Las células tumorales son capaces de segregar enzimas
proteolíticas que degradan la MEC* (colagenasas –Matrix
MetalloProteinases–, catepsina D, urocinasa, etc.).
• A través de las vías de paso abiertas por la degradación de la
MEC, las células tumorales migran por la ruta de diseminación
elegida ayudadas por factores autocrinos de movilidad.
* Ver notas del orador

• Las neoplasias malignas crecen infiltrando y destruyendo los
tejidos vecinos. La invasión sigue las zonas de menor resistencia.
 En los tumores epiteliales, cuando la progresión del tumor
aún no ha sobrepasado la lámina basal se habla de carcinoma in
situ, preinvasor o intraepitelial. Si apenas rebasa la lámina basal,
se denomina microinvasor.
 Los tumores mesenquimatosos se consideran infiltrantes
desde su inicio.

VEJIGA URINARIA: CARCINOMA IN SITU. Células pleomórficas con abundante
citoplasma, núcleo oval o irregular conteniendo uno o más nucleolos y actividad mitótica
incrementada. Las células aparecen desordenadas y no rebasan la lámina basal. H/E

CUELLO UTERINO: CARCINOMA MICROINVASOR. Las células tumorales apenas
rebasan la lámina basal (flechas). Se detecta en el estroma un intenso infiltrado inflamatorio
mononuclear (estroma-reacción).

CARCINOMA
METASTÁSICO
PULMÓN
HÍGADO
CM
CM

METÁSTASIS VÍA LINFÁTICA
• Las células tumorales pueden atravesar la pared de los vasos
linfáticos y crecer formando pequeños nódulos.
• Lo más frecuente es que las células tumorales emigren desde los
vasos linfáticos a los ganglios regionales, desde donde pueden
extenderse por embolismo a la siguiente cadena ganglionar y al
conducto torácico, para alcanzar la circulación sanguínea y pasar a
los pulmones.
• Seguida preferentemente por los tumores de origen epitelial,
melanomas y linfomas; rara vez por los sarcomas.
 La infiltración perineural es la invasión de los capilares linfáticos de las
vainas conjuntivas que rodean a los nervios.

GANGLIO LINFÁTICO: metástasis de un melanoma cutáneo. Las
áreas pigmentadas corresponden a las zonas del ganglio invadidas.

N
CARCINOMA DE PRÓSTATA: INFILTRACIÓN PERINEURAL

• El modo más común de alcanzar la circulación sanguínea es por
invasión de capilares y vénulas intratumorales. Los émbolos
tumorales terminan deteniéndose en el lecho capilar próximo.
 Los tumores cuyas células alcanzan las venas sistémicas se
siembran en los pulmones, mientras que los del territorio de la porta lo
hacen en el hígado.
 Los tumores de pulmón que alcanzan las venas pulmonares pueden
metastatizar en casi cualquier órgano, con preferencia por el cerebro,
los riñones, las suprarrenales y los huesos.
• Los émbolos tumorales pueden permanecer anclados durante largo
tiempo: aparición de metástasis al cabo de varios años después de
extirpado el tumor primario.
• Sarcomas y carcinomas utilizan este camino.
METÁSTASIS VÍA SANGUÍNEA

HÍGADO: metástasis de un adenocarcinoma pancreático que ha
alcanzado esa víscera por el territorio porta.

METÁSTASIS MÚLTIPLES: fosa nasal (1), pulmones (2) ganglios
mediastínicos (3), hígado (4), cavidad peritoneal (5) y columna
lumbar (6).

• Los tumores de los órganos torácicos o abdominales alcanzan con
facilidad las superficies serosas: carcinomatosis pleural, peritoneal o
pericárdica (rara).
• En estas cavidades suelen producirse derrames, con frecuencia
hemorrágicos, que contienen células tumorales.
• Ejemplo curioso: adenocarcinomas gástricos que, en su evolución,
pueden comprometer todo el espesor de la pared del estómago,
dando lugar a un "goteo" intraperitoneal. Este sería el origen del
tumor de Krükemberg del ovario.
METÁSTASIS VÍA SEROSA

METÁSTASIS o “siembra” en el peritoneo de un adenocarcinoma gástrico
(carcinomatosis peritoneal), y, por “goteo”, afectación de ambos ovarios (tumor de
Krükemberg).

Los tumores cerebrales malignos, primarios o secundarios, pueden
alcanzar las envolturas meníngeas o las cavidades encéfalo-
espinales y, siguiendo la circulación del LCR, diseminarse.
METÁSTASIS POR CAVIDADES ENCÉFALOESPINALES

GLIOBLASTOMA METASTÁSICO. A: Corte sagital que demuestra nódulos
metastásicos subependimarios en el ventrículo lateral, 3º y 4º ventrículos (flechas),
y nódulo leptomeníngeo en la unión pontobulbar (flecha curva). B: Corte sagital
que muestra realce leptomeníngeo continuo a lo largo de la médula espinal y cola
de caballo, más realce nodular leptomeníngeo (flechas). Compromiso metastásico
de los cuerpos vertebrales, con fractura patológica (flecha blanca).

c) INMUNOGENICIDAD
• Puede ser insuficiente porque:
 los antígenos se expresan poco o en exceso
 se desprenden
 permanecen enmascarados
 se expresan solo en algunas células.
 las células tumorales ponen en marcha estrategias destinadas a suprimir
las reacciones inmunitarias; p. ej.: producción de proteínas inhibidoras de
los puntos de control inmunitario de los linfocitos T (PD-1 y CLTA-4)
• Se han detectado numerosos antígenos propios de determinados
tumores y anticuerpos frente a estos antígenos.
• Hay evidencias de citotoxicidad frente a células tumorales
mediada por linfocitos T, células NK o macrófagos.

La teoría de la INMUNOEDICIÓN sugiere la existencia de un conflicto natural entre el cáncer y el sistema inmunológico
que da lugar a tres posibles resultados: 1) El sistema inmunitario puede eliminar el cáncer destruyéndolo. 2) El sistema
inmunitario alcanza un equilibrio con el cáncer, frenando su crecimiento pero sin destruirlo. 3) El cáncer escapa al
sistema inmunitario, probablemente consiguiendo mayor malignidad en el proceso.
El objetivo de la INMUNOTERAPIA para el cáncer es superar estas barreras a fin de permitir una defensa eficaz.

CANCER IMMUNOTHERAPY (Science 20 december 2013)
Jennifer Couzin-Frankel
This year marks a turning point in cancer, as long-sought efforts to unleash the
immune system against tumors are paying off—even if the future remains a question
mark.
History's path is unchartable when it's not yet past but present, when we are still
standing in the middle of it. That's what made Science's selection of this year's
Breakthrough of the Year such a topic of internal debate, even anxiety. In
celebrating cancer immunotherapy—harnessing the immune system to battle
tumors—did we risk hyping an approach whose ultimate impact remains unknown?
Were we irresponsible to label as a breakthrough a strategy that has touched a tiny
fraction of cancer patients and helped only some of them? What do we mean when
we call something a breakthrough, anyway?
Ultimately, we concluded, cancer immunotherapy passes the test. It does so
because this year, clinical trials have cemented its potential in patients and swayed
even the skeptics. The field hums with stories of lives extended: the woman with a
grapefruit-size tumor in her lung from melanoma, alive and healthy 13 years later;
the 6-year-old near death from leukemia, now in third grade and in remission; the
man with metastatic kidney cancer whose disease continued fading away even after
treatment stopped.
As the anecdotes coalesce into data, there's another layer, too, a sense of paradigms
shifting. Immunotherapy marks an entirely different way of treating cancer—by
targeting the immune system, not the tumor itself. Oncologists, a grounded-in-
reality bunch, say a corner has been turned and we won't be going back.
With much pressure these days to transform biological insights into lifesaving drugs,
there's a lesson to be learned from immunotherapy's successes: They emerged from
a careful decoding of basic biology that spanned many years. The early steps were
taken by cancer immunologist James Allison, now at the University of Texas MD
Anderson Cancer Center in Houston. In the late 1980s, French researchers who
weren't thinking about cancer at all identified a new protein receptor on the surface
of T cells, called cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, or CTLA-4. Allison found that
CTLA-4 puts the brakes on T cells, preventing them from launching full-out immune
attacks. He wondered whether blocking the blocker—the CTLA-4 molecule—would
set the immune system free to destroy cancer.
Allison's rationale was untested. He and his colleagues changed the conversation, in
the words of one cancer researcher, "to consider immunosuppression as the focal
point, and manipulation of immunosuppression as the target."
Doing so took time. CTLA-4 was discovered in 1987. In 1996, Allison published a
paper in Science showing that antibodies against CTLA-4 erased tumors in mice.
Pharmaceutical companies shied away from cancer immunotherapy, wary of past
flops but also of a strategy very unlike the standard zapping of a tumor. So the job
of getting anti–CTLA-4 into people fell to a small biotechnology company, Medarex,
in Princeton, New Jersey. In 1999, it acquired rights to the antibody, taking the leap
from biology to drug.

• La inmunoterapia es un parte de la TERAPIA BIOLÓGICA: que
usa organismos vivos, substancias procedentes de organismos
vivos o versiones de estas substancias producidas en el
laboratorio, para tratar enfermedades, en particular el cáncer.
 En algunos casos, estas terapias van destinadas a estimular
el sistema inmunitario del paciente para que actúe frente a las
células que se quiere eliminar: terapias modificadoras de la
respuesta biológica.
 En otros, se apunta directamente a las dianas terapéuticas:
terapias dirigidas.

1. ANTICUERPOS MONOCLONALES
a. Dirigidos contra moléculas marcadoras del tipo CD. Su acoplamiento interfiere con
la actividad de la célula cancerosa. Ejemplos: rituximab que se une a CD20 y se
utiliza en el tratamiento de linfomas no Hodgkin, y alentuzumab que se acopla a
CD52 en las células de la leucemia linfocítica crónica.
b. Contra inhibidores de los puntos de control inmunitario (PD-1 y CLTA-4). Cuando
PD-1 de los linfocitos se une a su complementario PD-L1 situado en la superficie de
la célula cancerosa, se produce una cascada de reacciones que termina inhabilitando
a los linfocitos T para ejercer su cometido. CLTA-4 normalmente actúa como un
freno que previene la activación de células T. Ejemplos: lambrolizumab dirigido
contra PD-1; ipilimumab dirigido contra CTLA-4. Con ambos se han obtenido muy
buenos resultados en el tratamiento del melanoma metastásico; se están ensayando
con otros cánceres.
c. Que interfieren con proteínas necesarias para el crecimiento tumoral. Ejemplos:
bevacizumab que se acopla con el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
impidiendo el desarrollo de vasos sanguíneos necesarios para la supervivencia del
tumor; trastuzumab que se acopla al receptor del factor de crecimiento epidérmico
humano 2 (HER-2)
d. Inmunoconjugados: anticuerpos combinados con tóxicos, bacterias, fármacos o
moléculas radiactivas. Ejemplo: I-tositumomab que se acopla a anti-CD20 para
depositar iodo radiactivo (I131).

2. CITOCINAS
a. Interferón-a: activa células NK y células dendríticas (presentadoras de
antígeno -CPA-); inhibe el crecimiento tumoral y promueve la apoptosis.
b. IL-2: facilita la producción de anticuerpos y propicia la proliferación de
linfocitos T citotóxicos y de células NK.
c. EPO, GM-CSF, IL-11: se utilizan para paliar los efectos indeseables de la
quimioterapia antitumoral y de la radioterapia, pues activan la producción
de eritrocitos, granulocitos y macrófagos, y plaquetas, respectivamente. El
factor estimulante de colonias, además, favorece la formación de linfocitos
T citotóxicos.

3. TRANSFERENCIA DE LINFOCITOS
a. Consiste en el cultivo de linfocitos T citotóxicos provenientes del tumor del
paciente. De entre ellos se seleccionan los que tienen mayor actividad
antitumoral y se vuelven a cultivar en presencia de IL-2. Luego se inyectan
al paciente.
b. Otra posibilidad es la infusión de linfocitos de un donante, previo
alotransplante de células madre de “intensidad reducida”.
4. VACUNAS
• Contienen antígenos asociados con el cáncer que pueden estimular a
linfocitos B o T citotóxicos. Ejemplo: sipuleucel-T

5. TERAPIA CON BCG (bacilo de Colmette – Guérin)
- No se entiende bien cómo y porqué el bacilo ejerce efecto anticanceroso; pero,
lo cierto es que su infusión local consigue la remisión del cáncer incipiente de
vejiga urinaria en un 70 % de los casos tratados.
6. TERAPIA VÍRICA ONCOCÍTICA
- Virus que infectan células normales y cancerosas, pero que se multiplican en
las cancerosas. Como pueden manipularse genéticamente, su eficacia se puede
mejorar.

7. TERAPIA GÉNICA
Trata de introducir material genético en células vivas. Por ejemplo, para:
- reemplazar genes supresores mutados
- bloquear la expresión de oncogenes
- activar genes productores de citocinas
- hacer a las células más sensibles a la terapia
- habilitar genes “suicidas” cuyo producto active un profármaco tóxico
- etc.

d) SENSIBILIDAD TERAPÉUTICA (1)
MECANISMOS DE RESISTENCIAA LA QUIMIOTERAPIA:
1.  DE LA CONCENTRACIÓN INTRACELULAR DEL FÁRMACO
2. ALTERACIÓN DE LA DIANA MOLECULAR
3. PROMOCIÓN DE FACTORES QUE EVITAN LA MUERTE CELULAR
4. OTROS
MÁS INFORMACIÓN EN:
http://www.sc.ehu.es/scrwwwsr/kirurgia/20052/Revision.htm

1.  CONCENTRACIÓN INTRACELULAR DEL FÁRMACO:
a. Expulsión a través de la membrana mediante proteínas transportadoras
que se comportan como bombas de flujo iónico ATP-dependientes para los
compuestos hidrofóbicos.
 Destacan la glucoproteína P-170 (P de permeabilidad; 170 Kd); la
Mrap (Multidrug resistance associated protein) y la Bcrp (Breast
cancer resistance protein).
 Este mecanismo de resistencia se ha constatado para drogas
hidrofóbicas como alcaloides de la vinca, adriamicina, actinomicina D,
glucósidos del podofilino, etc.
 En las células normales del riñón, hígado e intestino, y en las
endoteliales de los vasos del SNC, la glucoproteína P-170 se encarga
de expulsar fuera de la célula componentes hidrofóbicos perjudiciales
procedentes de la ingesta.

1.  CONCENTRACIÓN INTRACELULAR DEL FÁRMACO:
b. Secuestro de la droga en vesículas citoplásmicas y/o desviaciones en el
transporte desde el citoplasma hasta el núcleo. Este fenómeno se ha
observado en líneas celulares resistentes a la doxorrubicina o al cisplatino.
c. Alteración del metabolismo intracelular del fármaco. Una vez en el interior
de la célula, las drogas pueden ser inactivadas por oxidación y/o por
conjugación con glutatión (GSH). Muchas células tumorales desarrollan
tolerancia a antineoplásicos como el cisplatino, las antraciclinas, el
melfalán, la ciclofosfamida o la carmusina, mediante la sobrexpresión de
glutatión.

2. ALTERACIÓN DE LA DIANA MOLECULAR:
• Los fármacos inhibidores de las topoisomerasas* (topotecán e iridotecán,
VP16 -etopósido-, antraciclinas), se unen a ellas y al ADN estabilizando las
rupturas de este durante la transcripción y la traducción; al impedirse el
restablecimiento de la integridad del ADN, se pone en marcha la apoptosis.
Alteraciones cualitativas o cuantitativas de las topoisomerasas contribuirían a la
diferente sensibilidad de ciertas líneas tumorales.
* Con la finalidad de solventar los problemas causados por la configuración en doble hélice,
las topoisomerasas son capaces de cortar y pegar ya sea una o dos de las hebras de azúcar
fosfato que forman el armazón o esqueleto del ADN. Esta rotura selectiva permite al ADN
desenmarañarse y desenrollarse para facilitar el acceso de otras enzimas a la información
contenida en su interior. Al final del proceso, el ADN es restaurado a su configuración inicial.

3. PROMOCIÓN DE FACTORES QUE EVITAN LA MUERTE
CELULAR:
a. Una vez alcanzada la diana molecular, la célula cancerosa aún puede
defenderse frente al fármaco mediante mutaciones del “guardián del
genoma” (p53), con lo cual, pese a las alteraciones causadas por la droga
en el ADN, no se detiene el ciclo celular ni la célula entra en apoptosis. De
modo análogo, pueden sobrexpresarse genes que codifican factores
antiapoptóticos, como el Bcl-2.
b. Mediante el aumento de la capacidad de reparación del ADN vía
sobrexpresión de enzimas reparadoras específicas, se logran efectos
similares frente a drogas genotóxicas (por ejemplo, agentes alquilantes).

4. OTROS mecanismos de resistencia son, por ejemplo, los
desarrollados frente al metotrexato, análogo del ácido fólico que
inhibe la enzima DHPR (dihidroxifolato-reductasa) y el fluoruracilo,
antimetabolito que actúa inhibiendo la timidilato sintetasa (TS). En
ambos casos la fosforilación del gen supresor tumoral Rb pone en
marcha dispositivos encaminados a incrementar la producción de las
enzimas inhibidas.

La glucoproteína P 170 (P-gp) codificada por el gen MDR1, expulsa fuera de la célula drogas hidrofóbicas; la MRP,
además, cotransporta substancias con el glutatión, molécula que por sí misma puede hacer resistente a la célula frente
a agentes alquilantes. El p53 actúa cambiando la expresión de moléculas proapoptóticas y antiapoptóticas, como Bcl2,
y regulando la polimerización de los microtúbulos vía MAP4 (microtubule associated protein 4). La fosforilación del
gen supresor tumoral Rb libera la transcripción del factor E2F que regula la sensibilidad frente al metotrexato y al
fluouracilo mediante la producción de DHFR (dihidrofolato reductasa) y TS (timidilato sintetasa), respectivamente.
Mutaciones o cambios cuantitativos de las topoisomerasas influyen en la eficacia terapéutica de sus inhibidores.
NEOPLASIAS: SENSIBILIDAD TERAPÉUTICA

INICIADORES Y PROMOTORES
 INICIADOR: agente físico, químico o biológico que puede
alterar la estructura molecular nativa del ADN (genotóxico).
 El efecto mutagénico producido por un iniciador, puede ser
contrarrestado por la capacidad de reparación del ADN.
 PROMOTOR: no altera la estructura del ADN, sino que afecta
a la expresión de la información genética (epigenético) (ejemplo:
hormonas)
 Los antagonistas de los promotores son los antipromotores
(ejemplo: antioxidantes).
Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer
(International Agency for Research on Cancer, IARC)
http://www.iarc.fr/

1. QUÍMICA (1)
• AGENTES QUÍMICOS MUTAGÉNICOS:
 de acción directa o CARCINÓGENOS INMEDIATOS:
 beta-propionolactona
 etilmetanosulfonato
 dimetilsulfato
 mostazas nitrogenadas
 metilnitrosurea
 indirectos o PROCARCINÓGENOS:
 benzopireno y benzantraceno
 naftilamina
 dimetilnitrosamina
 cloruro de vinilo, acetilaminofluoreno, safrol, aflatoxina B, etc.

1. QUÍMICA (2)
• Los carcinógenos INMEDIATOS son electrófilos reactivos:
 compuestos con avidez por centros cargados negativamente
de otras moléculas que reaccionan con ellos formando uniones
covalentes, especialmente con el ADN, o produciendo
radicales libres.
• La activación metabólica de los PROCARCINÓGENOS sucede
en el hígado por biotransformación:
 la oxidación catalizada por el sistema del citocromo P-450
transforma compuestos relativamente inertes en electrófilos
reactivos.

SOME CANCER-CAUSING CHEMICALS IN TOBACCO SMOKE
http://www.cancer.org/cancer/cancercauses/othercarcinogens/generalinformationaboutcarcinogens/known-and-probable-human-carcinogens

NOMBRE APLICACIONES Y USOS TUMORES
AZATIOPRINA Inmunosupresor. Artritis reumatoide Hematopoyéticos. Hígado
CICLOFOSFAMIDA Quimioterapia antitumoral Vejiga. Leucemias
CICLOSPORINA Antibiótico. Inmunosupresor. Artritis reumatoide Linfomas
CLORAMBUCIL Quimioterapia antitumoral (cánceres hematopoyéticos) Leucemias. Linfosarcomas
CLORNAFACINA Quimioterapia antitumoral Vejiga urinaria
DIETILESTILBESTROL Hipoestrogenismo. (retirado del mercado)
Hígado. Piel. Pulmón (vagina en hijas de tratadas
durante el embarazo).
DIMETANSULFONATO
de 1-4 BUTANODIOL
Quimioterapia antitumoral Leucemias y otros cánceres hematopoyéticos
MELFALÁN Quimioterapia antitumoral (cánceres hematopoyéticos) Leucemias
TAMOXIFENO Quimioterapia antitumoral (cáncer de mama) Útero
TIOTEPA Quimioterapia antitumoral Leucemias
TREOSULFÁN Quimioterapia antitumoral Cánceres hematopoyéticos
ESTRÓGENOS
(solos o en mezclas)
Anticonceptivos. Postmenopausia Hígado. Cérvix. Mama. Útero. Ovario
FENAZETINA
(en mezclas de analgésicos)
Analgésico Vejiga urinaria
MEDICAMENTOS CARCINÓGENOS PARA EL HOMBRE

MEDICAMENTOS PROBABLEMENTE CARCINÓGENOS PARA EL HOMBRE
NOMBRE APLICACIONES Y USOS TUMORES
ADRIAMICINA Quimioterapia antitumoral Hematopoyéticos
AZACITIDINA Quimioterapia antitumoral Hematopoyéticos
BIS - CLOROETINIL NITROSUREA Quimioterapia antitumoral Hematopoyéticos
CISPLATINO Quimioterapia antitumoral Leucemias
CLORAMFENICOL Antibiótico Hematopoyéticos
1-2 CLOROETIL -
3 CICLOHEXIL -
1 NITROSUREA
Quimioterapia antitumoral Leucemias
CLOROZOTOCINA Quimioterapia antitumoral Hematopoyéticos
5 - METILPSORALENO
Psoriasis. Psicotropo.
Agente de pigmentación (componente
de bronceadores).
Antineoplásico con UV
Melanoma
MOSTAZA NITROGENADA Quimioterapia antitumoral Leucemias
PROCARBAZINA
(HIDROCLORURO)
Quimioterapia antitumoral Leucemias

MAÍZ CONTAMINADO CON Aspergillus flavus

2. FÍSICA (1)
• La RADIACIÓN ULTRAVIOLETA de una longitud de onda
apropiada puede ser absorbida por las bases del ADN produciéndose
en estas cambios de tipo químico.
 La lesión más común es la producción de dímeros de timina
que interfieren en la replicación y en la transcripción, porque no
encajan en la doble hélice, quedando aquellas bloqueadas.
 Otros fotoproductos (citosina-timina, citosina-citosina)
pueden estar implicados en la transformación maligna.

2. FÍSICA (2)
• Las RADIACIONES IONIZANTES (rayos X, rayos g y partículas
atómicas):
 causan principalmente roturas en las cadenas del ADN, o
 reaccionan con otras moléculas que, al ionizarse, lesionan el
ADN.
• Las alteraciones causadas por las roturas pueden consistir en:
 mutaciones puntuales
 deleciones
 translocaciones
 inversiones.

Dejamos de temer aquello que se ha aprendido a entender
Marie Curie (1867-1934)

3. BIOLÓGICA: VIRUS ONCOGÉNICOS
• Los virus oncogénicos o tumorales pueden:
 originar mutaciones (interrupción de secuencias codificantes o
reguladoras)
 activar o aumentar la expresión de genes adyacentes a causa
de la actividad potenciadora de los LTR (Long Terminal Repeats)
 introducir en la célula oncogenes.

3. BIOLÓGICA: VIRUS ONCOGÉNICOS
VIRUS IMPLICADOS EN EL CÁNCER HUMANO:
 Papilomavirus humano (VPH): carcinoma escamoso de cérvix
 Virus de Epstein-Barr (VEB):
 linfoma de Burkitt
 carcinoma nasofaríngeo
 linfoma de células B (inmunodeprimidos)
 algunas formas de linfoma de Hodgkin
 Virus de la hepatitis B (VHB): carcinoma hepático
 Virus herpes del sarcoma de Kaposi (HVSK)
 Virus linfotrópico de células T tipo 1 (HTLV-1) (retrovirus)

IV. BASES MOLECULARES
• Basada en la creencia de que el cáncer es una manifestación de los
genomas víricos que están en el organismo en el momento de la
fecundación, pasando de una a otra generación verticalmente,
integrado el genoma del virus como parte del ADN del ovocito o del
espermatozoide (1969).

• Inicialmente, oncogenes: fracción del genoma que permite a los
virus transformar células en cultivo o producir tumores en animales
recién nacidos.
• Actualmente: todos los oncogenes víricos conocidos (v-onc)
derivan de genes celulares normales (c-onc) que fueron
transducidos o adquiridos, desde las células infectadas, por virus.

• Los genes celulares son designados como PROTONCOGENES:
requieren cambios, tanto cualitativos como cuantitativos, que
afecten su expresión para la transformación maligna de la célula.
• La producción de estos cambios recibe el nombre de
ACTIVACIÓN ONCOGÉNICA.
• La activación oncogénica, apoya la existencia de una VÍA
PATOGÉNICA COMÚN en los efectos producidos por agentes
muy diversos.
• Los oncogenes pueden CLASIFICARSE en base al parentesco de
sus secuencias de nucleótidos o según la actividad de los productos
oncogénicos.

GEN NEOPLASIA ASOCIADA
erb-B2 Carcinomas de ovario y de mama
ras Muchos carcinomas y leucemias
c-sis Gliomas
c-abl Leucemias mieloide crónica y linfoide aguda
c-myc Linfomas
BRCA-1* Carcinomas de ovario y de mama
APC* Adenocarcinoma de colon
NF-1* Neurofibroma y neurofibrosarcoma
Rb*
Retinoblastoma, osteosarcoma, carcinoma pulmonar
de células pequeñas
p53* Muchos carcinomas
bcl-2** Leucemia linfoide crónica, linfomas

1. La ALTERACIÓN de la ESTRUCTURA DEL GEN da lugar a
un cambio en la estructura de las proteínas codificadas por ese gen.
La proteína aberrante, si bien puede tener actividad biológica, no
está sometida a la regulación previa de la proteína producto del
protoncogén.
2. La ALTERACIÓN afecta al control de la expresión de un gen:
radica en las REGIONES REGULADORAS de la transcripción y,
aunque se sintetice una proteína normal, se producirá en cantidades
anormales.

• Las ALTERACIONES pueden consistir en:
a. MUTACIONES PUNTUALES
b. INSERCIONES DE SECUENCIAS
c. DELECIONES
d. AMPLIFICACIÓN GÉNICA
e. TRANSLOCACIONES
f. HIPOMETILACIÓN (EPIMUTACIONES)

DELECIÓN
*HIPOMETILACIÓN
(EPIMUTACIONES)

a. MUTACIONES PUNTUALES
• La sustitución de una base nitrogenada en el ADN de un gen 
cambio en el aminoácido identificado por el codón que presenta la
mutación  cambio estructural en la proteína sintetizada por ese
gen, alterándose su función.
• Ejemplo: el oncogén ras modifica un codón de lectura que
cambia la glicina por valina.

b. INSERCIONES DE SECUENCIAS
• Los virus oncogénicos pueden:
 Introducir en el ADN del huésped oncogenes.
 Insertar LTR adyacentes a las secuencias reguladoras de un
protoncogén  aumento de la expresión de este quedando bajo
el control del promotor vírico.
 Interrumpir secuencias reguladoras o codificantes.

c. DELECIONES
• La pérdida de material genético de un cromosoma puede activar al
protoncogén de varias maneras:
1) La pérdida de una secuencia inhibidora del protoncogén 
sobrexpresión del producto del gen.
2) La pérdida puede acercar el protoncogén a una secuencia
promotora  sobrexpresión.
3) La pérdida de un gen supresor tumoral, si afecta a ambos
alelos, libera a los protoncogenes de su mecanismo de control
negativo.

d. AMPLIFICACIÓN GÉNICA
•  nº de copias en el genoma del mismo protoncogén.
• Los principales protoncogenes amplificados en los tumores
humanos pertenecen, sobre todo, a las familias Erb-B, ras y myc.
• Se relaciona el grado de amplificación con el estadio y el
pronóstico del tumor.
 A veces, como consecuencia de la amplificación, el ADN puede organizarse como
copias extracromosómicas en forma de pequeños fragmentos visibles al MO
denominados “diminutos dobles”.

e. TRANSLOCACIONES
• Una porción cromosómica pasa a otra ubicación distinta, dentro
del mismo cromosoma o de otro.
• Ocurren frecuentemente en linfomas y leucemias; por ejemplo:
 El protoncogén c-myc está situado en el cromosoma 8 y en el
linfoma de Burkitt aparece trasladado al 14; esta nueva posición
provoca una sobrexpresión de la proteína por él codificada.
 El “cromosoma Filadelfia”, característico de la leucemia
mieloide crónica, se forma por translocación recíproca entre los
cromosomas 9 y 22.

f. HIPOMETILACIÓN
• 2 - 7 % de los residuos de citosina están normalmente metilados.
• Cuando los grupos CH3 se localizan en regiones promotoras de
genes, interfieren con el inicio de la transcripción, siendo el grado
de transcripción inversamente proporcional a la metilación.
• La  de grupos CH3 en las bases de citosina de una secuencia
promotora de un protoncogén, activa su transcripción,
transformándolo en oncogén (epimutaciones).

• Los productos de los oncogenes son proteínas (oncoproteínas)
que intervienen en los procesos relacionados con el crecimiento y
la diferenciación celulares:
 FACTORES DE CRECIMIENTO Y SUS RECEPTORES
 CINASAS DE PROTEÍNA no asociadas a receptores:
transmiten señales de control del crecimiento
 TRANSDUCTORES DE SEÑALES
 PROTEÍNAS NUCLEARES (factores de transcripción;
enzimas reparadoras del ADN; para control del ciclo celular)
 PROTEÍNAS que afectan a la APOPTOSIS

PROTEÍNAS DE PROTONCOGENES Y DE GENES SUPRESORES TUMORALES

a. FACTORES DE CRECIMIENTO Y SUS RECEPTORES
• El oncogén sis codifica el factor de crecimiento PDFG (derivado
de las plaquetas).
• El oncogén Erb dirige la formación del receptor (EGFR) para el
EFG (factor de crecimiento epitelial).
• Otros: VEGF (vascular endotelial growth factor); FGF (factor de
crecimiento de los fibroblastos; factores hematopoyéticos, etc.
MÁS INFORMACIÓN EN “NOTAS DEL ORADOR”

b. CINASAS DE PROTEÍNA no asociadas a receptores:
• Raf es una cinasa de serina-treonina que actúa en el inicio de la
cascada del AMPc, vía primaria del control de la proliferación
celular. El oncogén mantiene a Raf en forma activa, evitando que se
desactive la proliferación.
• El gen src codifica una cinasa de la tirosina que produce señales
intracelulares relacionadas con la proliferación celular.

c. TRANSDUCTORES DE SEÑALES
• Muchos oncogenes están asociados a proteínas de membrana; por
ejemplo, los productos de la familia ras unen GTP, se asocian a
GTP-asas y actúan como transductores de señales para receptores de
factores de crecimiento en la superficie celular.
d. PROTEÍNAS NUCLEARES
• myc, myb, fos, jun y erb-A codifican factores de transcripción
nucleares; en su estado de protoncogén modulan la transcripción del
ADN o controlan el ciclo celular. Cuando se convierten en
oncogenes, estimulan la proliferación celular.
e. Productos que inhiben la APOPTOSIS (véase Bcl en lección 4).

• La mayoría de estos productos de oncogenes se han detectado con
antisueros específicos a diferentes niveles:
 membranas
 citoplasma
 núcleo
 citoesqueleto
 etc.
• Estos hallazgos apoyan el concepto de AUTOESTIMULACIÓN o
estimulación autocrina del desarrollo tumoral.

FACTORES DE
CRECIMIENTO
RECEPTORES DE
FACTORES DE
CRECIMIENTO Y
CINASAS DE
PROTEÍNA
TRANSDUCTORES
DE SEÑALES
(AMPc y GTP)
PROTEÍNAS
NUCLEARES (factores
de transcripción,
ciclinas, enzimas
reparación ADN,
apoptosis)

“ Los protoncogenes podrían ser, de una manera figurativa, como las distintas teclas de
un piano al que diferentes carcinógenos tocan, siendo el teclado el mecanismo común a
todo tipo de desarrollo canceroso”
El Premio Nobel en Fisiología y Medicina de 1989 fue concedido conjuntamente a J. Michael
Bishop y a Harold E. Varmus "for their discovery of the cellular origin of retroviral oncogenes"

• En condiciones normales inhiben la proliferación celular.
• A diferencia de los oncogenes, donde la afectación de un alelo es
suficiente para activar el proceso de transformación neoplásica
(genes dominantes), en los genes supresores tumorales es preciso
que se alteren ambos alelos (genes recesivos).
• Deleciones y mutaciones puntuales son las lesiones más frecuentes
que afectan a estos genes. Ejemplo: la deleción de ambos alelos
desencadena el tumor de Wilms (nefroblasoma) o el retinoblastoma.
• Se han descrito más de una docena específicos de distintos
tumores. Destacan el gen supresor Rb y el gen supresor p53.

• EL GEN SUPRESOR Rb codifica una proteína que se fosforila
durante el ciclo celular; en su forma hipofosforilada bloquea la
transición de G1 a S:  si se fosforila, cesa el bloqueo y el ciclo
avanza.
 El análisis genético del retinoblastoma (tumor que ocurre de forma
esporádica o familiar) suele revelar una deleción en el brazo largo del
cromosoma 13, en donde se encuentra el gen Rb. El retinoblastoma se
desarrolla cuando las dos copias del gen Rb de las células de la retina
son inactivadas por la deleción.
 También hay alteraciones de Rb en cánceres de mama, riñón,
pulmón e hígado.

• El GEN SUPRESOR p53: (1)
 El más frecuentemente alterado en los tumores humanos
 Se ubica en el brazo corto del cromosoma 17.
 Codifica una proteína (53 Kd) que ejerce control negativo
sobre la proliferación celular.
 Cuando se daña el ADN (”estrés genotóxico”):
 la concentración de la proteína de p53 aumenta
 se detiene el ciclo entre G1 y S
 se activan los mecanismos de reparación del ADN
 si el daño es muy importante, se activa el proceso de apoptosis.
 Se conoce como el “ángel guardián del genoma".

• El GEN SUPRESOR p53: (2)
 Cuando se altera, la proteína por él codificada es anómala y
no detiene el ciclo celular ni induce la reparación del ADN
lesionado o la muerte por apoptosis.
 En consecuencia, las células hijas de células dañadas
presentarán anomalías que les permitirán progresar en el
proceso de transformación neoplásica.
 Al igual que sucede con otros genes supresores tumorales, es
necesaria la afectación de ambos alelos.

• BRCA-1 y BRCA-2: sus mutaciones podrían justificar el 80 % de
los cánceres de mama familiares y el 40 % de los de ovario. La
función de estos genes no se conoce bien; sus productos se localizan
en el núcleo y parecen intervenir en la reparación del ADN.

• Los sujetos que nacen con la mutación en un alelo del gen APC
desarrollan pólipos adenomatosos de colon, de los que uno o
varios acaban convirtiéndose en carcinomas. En el 70-80 % de los
cánceres de colon esporádicos, también se encuentran mutaciones
de APC.

• NF-1: regula la transducción de señales vía ras. La pérdida
homocigótica de NF-1 altera la conversión de ras activo, unido a
GTP, en ras inactivo (unido a GDP), por lo que las células continúan
recibiendo estímulos para su división. La transmisión de una línea
germinal con un alelo mutante de NF-1 predispone al desarrollo de
numerosos neurofibromas benignos, algunos de los cuales pueden
progresar hacia la malignidad.
• WT-1: se desconoce su función. La inactivación por mutaciones,
se asocia con el desarrollo del tumor de Wilms (nefroblastoma).

GENES DE SUSCEPTIBILIDAD TUMORAL
• Su ausencia o mutación aumenta la probabilidad de aparición de tumores:
 Genes supresores tumorales cuya deficiencia puede ser la causa del inicio
de la neoplasia: VIGILANTES (gatekeepers).
 Genes encargados de mantener la integridad del genoma y de corregir
errores en la replicación del ADN. Su mutación no es suficiente para el
desarrollo del tumor, pero facilita la aparición de nuevas mutaciones:
CUIDADORES (caretakers). Ejemplo: ATM, mutado en pacientes con
ataxia-telangiectasia que, además, son propensos al desarrollo de linfomas,
leucemias y otros cánceres; esto es debido a que el gen ATM está implicado
en la reparación del ADN, en el mantenimiento de los telómeros y en la
apoptosis.

5. REQUISITOS PARA EL DESARROLLO DE UN CÁNCER.
PROGRESIÓN TUMORAL
• La mayoría de los cánceres son ESPORÁDICOS y surgen como
consecuencia de mutaciones somáticas.
• Los cánceres HEREDITARIOS, mucho más raros, se deben a una
primera mutación en la línea germinal y otra u otras mutaciones
somáticas sucesivas, adquiridas en las células del tejido afectado.
¡EL CÁNCER ES UNA ENFERMEDAD GENÉTICA, NO HEREDITARIA!

PROGRESIÓN TUMORAL
1. La INICIACIÓN es un fenómeno teóricamente irreversible: las
células normales al entrar en contacto con un carcinógeno
resultan alteradas a nivel molecular.
2. Esta alteración permanece latente hasta que otros estímulos
inducen la proliferación de las células iniciadas: PROMOCIÓN.
3. Luego, sucede la PROGRESIÓN de la neoplasia, que va
adquiriendo características cada vez mas agresivas.

• Un tumor clínicamente detectable, aunque de origen monoclonal,
suele estar formado por una población celular fenotípica y
genéticamente heterogénea.
• La HETEROGENEIDAD es consecuencia de la inestabilidad
genética de las células tumorales, que están sometidas a una elevada
tasa de mutaciones aleatorias.
PROGRESIÓN TUMORAL

PROGRESIÓN TUMORAL
 El cáncer es un proceso con múltiples fases en las que participan
factores hereditarios, carcinógenos químicos, físicos o virus, que
condicionan múltiples alteraciones en oncogenes y genes
supresores tumorales. Cabe añadir las mutaciones de los genes que
codifican enzimas reparadoras del ADN (genes de susceptibilidad
tumoral), o que intervienen en la apoptosis, lo que determina un
alto grado de inestabilidad genética, sin olvidar las estrategias que
va desarrollando la neoplasia para escapar de la inmunovigilancia y
para facilitar la invasión y la metástasis, o aquellas que modifican
la sensibilidad terapéutica del tumor original.

• AUTOSUFICIENCIA DE SEÑALES DE CRECIMIENTO
• INSENSIBILIDAD A INHIBIDORES DEL CRECIMIENTO
• EVASIÓN DE LA APOPTOSIS
• EVASIÓN DE LA INMUNOVIGILANCIA
• DEFECTOS EN LA REPARACIÓN DEL ADN
• POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO
• CAPACIDAD DE INVASIÓN Y METÁSTASIS
• ANGIOGÉNESIS MANTENIDA
PROGRESIÓN TUMORAL

NUEVOS FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER

• Se entiende por epigenética cualquier alteración de la expresión
génica, potencialmente hereditaria, que no se acompaña de cambio
alguno en la secuencia de bases del ADN.
• Las modificaciones epigenéticas son diversas y complejas,
constituyendo las “llaves o interruptores” de la actividad de los genes,
ya que provocan su silenciamiento o permiten su actividad.
• Al ser los cambios epigenéticos consecuencia de factores
ambientales, externos o internos, se explica que personas con los
mismos genes desarrollen de forma distinta una enfermedad o un
carácter que de ellos dependa.
• Si comparamos el mapa del genoma humano con las letras de un
libro, la epigenética correspondería a la gramática y la ortografía de
ese texto.
6. FACTORES EPIGENÉTICOS (1)

• MECANISMOS EPIGENÉTICOS PRINCIPALES:
1. METILACIÓN DEL ADN.
2. MODIFICACIÓN DE HISTONAS.
3. INTERFERENCIA DE ARN NO CODIFICANTE.
4. REMODELACIÓN DE LOS NUCLEOSOMAS.

MECANISMOS DE LOS CAMBIOS EPIGENÉTICOS:
1. METILACIÓN DEL ADN
• En el cáncer humano se detectan dos tipos de anomalía: la hipometilación global
y la hipermetilación de las islas CpG* en los genes supresores tumorales.
 La hipometilación fomenta la inestabilidad en los cromosomas, siendo
responsable de roturas que producen deleciones, translocaciones y otras
anomalías estructurales. (Recordar que la hipometilación de regiones promotoras de protoncogenes
constituye un mecanismo de activación).
 Las metilaciones aberrantes en los genes supresores tumorales implican
su silenciamiento y son cáncer-específicas.
*En humanos, la metilación del ADN ocurre en las citosinas que preceden a las guaninas;
estos dinucleótidos se denominan islas CpG y se concentran en los extremos 5’ de las
regiones reguladoras de varios genes; en las células normales, la mayoría de las islas CpG
no están metiladas.

2. MODIFICACIÓN COVALENTE DE LOS EXTREMOS DE LAS HISTONAS
• Las histonas pueden sufrir metilación, desmetilación, acetilación, desacetilación,
fosforilación, etc. Estos cambios afectarán a la transcripción, reparación y
replicación del ADN, y a la organización de los cromosomas.
• En general, la desacetilación de histonas implica activación de la transcripción.

3. INTERFERENCIA DE MOLÉCULAS DE ARN (micro-ARN, miARN, siARN)
• Los miARN son transcritos cortos (18-25 nucleótidos) que no se traducen, sino
que hibridan con ARNm, silenciando su traducción; es decir, regulan
negativamente la expresión de genes a nivel postranscripcional.
• Muchos miARN (oncomir) están implicados en la regulación directa de vías
moleculares controladas por genes supresores tumorales u oncogenes.
• La expresión de los miARN se encuentra alterada en el cáncer, de modo que la
sobrexpresión o la infraexpresión de estas moléculas, se asocia con el desarrollo
de distintas neoplasias.
• Pueden comportarse como oncogenes o como genes supresores tumorales,
según estén infraexpresados o sobrexpresados, y con quien se acoplen: ARNm
para productos que frenan el crecimiento o que lo estimulan.
• Se desconoce el mecanismo molecular que subyace en la expresión alterada de
los miARN.

4. REMODELACIÓN DE LOS NUCLEOSOMAS
• La cromatina está constituida por una unidad básica, el nucleosoma, donde se
enrolla el ADN, conformado por histonas (H2A, H2B, H3 y H4) y proteínas no
histónicas. Mediante modificaciones postraduccionales, se puede cambiar la
configuración de las histonas y, así, remodelar los nucleosomas.

• La metilación del ADN y la modificación de las histonas son
cambios REVERSIBLES.
• Las alteraciones epigenéticas constituyen uno de los puntos más
débiles en la “armadura” de las células cancerosas, pues, con los
tratamientos adecuados, pueden volver a ejercer sus funciones
normales.
• Dos tipos principales de FÁRMACOS “epigenéticos”:
 agentes desmetilantes del ADN
 inhibidores de las histonas desacetilasas.
• Los cambios en los patrones de metilación del ADN y las
modificaciones de las histonas en las células neoplásicas, pueden
utilizarse como BIOMARCADORES de la enfermedad.

 La azacitidina bloquea la metilación del ADN en las células
cancerosas, restableciendo la función normal de los genes
supresores tumorales. Además, este fármaco, por ser un
antimetabolito, ejerce acción citotóxica.
 La decitabina es un análogo del nucleósido 2’-deoxicitidina y
también forma parte del grupo de los fármacos hipometiladores.
 El vorinostat es un potente inhibidor de las histonas desacetilasas,
enzimas que catalizan la eliminación de los grupos acetilo de los
residuos de lisina de las proteínas, incluyendo las histonas y los
factores de transcripción.
FÁRMACOS EPIGENÉTICOS

TRANSKRIP® es el primer agente representativo de la terapia epigenética que combina
individualmente el clorhidrato de hidralazina, un inhibidor de las metiltransferasas de
ADN con el valproato de magnesio, un inhibidor de las desacetilasas de histonas.

Eufrósine, Aglaya y Talía, más conocidas
como Las Tres Gracias, no sólo están obesas
en esta representación de Rubens, sino que
en el pecho izquierdo de la mujer situada
más a la derecha se detecta una tumoración
irregular que correspondería a un cáncer de
mama avanzado.
Las tres gracias (Rubens, 1636)

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