La hemopexisis es el proceso dinámico de formación de células sanguíneas a partir de células madre pluripotenciales en la médula ósea. Las células madre se diferencian en progenitores y precursores que maduran en células sanguíneas funcionales como eritrocitos, leucocitos y plaquetas. Estas células pasan a la circulación sanguínea donde cumplen funciones específicas. La hemopexisis está regulada por citoquinas y factores de crecimiento que controlan la prolifer

1. FISIOLOGIA DE LA
SANGRE

3. HEMOPOYESIS
DEFINICION:
Proceso dinámico
células stem
microambiente definido
por medio de citoquinas
inducidas a proliferar y diferenciarse
dando lugar a progenies maduras y células terminales
que pasarán a la circulación sanguínea
con funciones específicas.
En otras palabras. Definición: “es la formación de sangre que
suple lo que falta (en condiciones basales) o también,
puede responder a una mayor demanda (ante un Stress)”

4. HEMOPOYESIS
CARACTERITICAS:
Sistema complejo de organización jerárquica
Interactúan células y moléculas.
Migraciones celulares
Las células stem circulan en pequeña cantidad en la sangre
Stem Cell y progenitores anidan en médula ósea, ganglios y bazo.
Condiciones de hipoxia (similar a la etapa fetal)
“Nichos” donde anidan las células stem.
El comisionamiento, la maduración y proliferación están
coordinadas por productos de regulación génica.

5. CELULAS STEM HEMOPOYETICAS
Renovación constante
Propiedades de Stem ó célula fuente:
1) Autorreplicación, pluripotencialidad y capacidad proliferativa.
2) La retención de aspectos embrionarios (pequeño tamaño, cromatina difusa,
citoplasma pobre en organelas y abundancia de ribosomas libres).
3) Célula totipotente.
4) Son identificadas en médula ósea fetal y postnatal, hígado fetal, cordón umbilical
y sangre periférica
5) El término “Stem cell” quizá no deba ser usado para referirse a una entidad celular
sino a una función biológica que puede ser inducida en muchos tipos
celulares diferentes. Algunas células funcionarían de una forma más plástica
y dinámica.

6. Médula Osea Normal

7. Hematopoiesis in the red bone
marrow

8. MEDULA OSEA NORMAL
Tejido especializado que se encuentra en la cavidad medular de los
huesos, sobre todo planos y en algunos huesos largos en los niños.
Constitución
Componente vascular: células endoteliales especializadas de los
sinusoides medulares.
Componente no vascular: se divide en 2 fracciones:
a)Celular: -células hemopoyéticas propiamente dichas.
-estroma constituído por macrófagos, adipocitos, fibroblastos
y linfocitos T.
b)Acelular ó matriz extracelular(MEC):
constituído por proteínas adhesivas y de sostén: colágeno,
laminina, fibronectina, hemonectina y proteoglicanos.

9. MICROAMBIENTE MEDULAR
El estroma de la médula ósea está formado por células y una matriz extracelular.
Las células reticulares: macrófagos y fibroblastos, adipocitos y células endoteliales
configuran la matriz extracelular. Las distintas series celulares se adhieren a la Matriz
Extracelular.
Está integrada por:
La fibronectina relacionada con progenitores y precursores de la serie roja
que se adhieren por medio de las integrinas
La Hemonectina que tiene afinidad la serie granulocítica;
Los proteoglicanos que concentran citoquinas
El colágeno que interviene en la organización supramolecular del estroma.
La adhesión de las células hemopoyéticas al microambiente está mediada
por moléculas de adhesión moduladas por el Stem Cell Factor.
El microambiente medular retiene células y regulación de las células hemopoyéticas.
Endotelio
Sangre
Stem Cell
Fibroblasto
Progenitor Mieloide
Progenitor linfoide
Macrófago
adipocito
Fibras de
Matriz extracelular
Citoquinas
Interacción
Célula a célula

10. CELULAS HEMOPOYETICAS
Célula Madre Pluripotencial
Células Progenitoras
Células precursoras
Células maduras con tiempo
de vida limitado

11. STEM CELL FACTOR: PROPIEDADES Y FUNCIONES
Citoquina dimérica glicosilada con 2 formas funcionales: la transmembrana y la soluble
(activas).
ORIGEN: células endoteliales y fibroblastos estromales. Otros: queratinocitos, células epitelia-
les intestinales y stem cells.
ESTIMULOS PARA SU SINTESIS: IL-1 y TNF-alfa. Lo inhibe el beta 1 TGF
Stem Cell
Homing
MIGRACION
CFU-GM
TNF-alfa y GM-CSF
CELULA FOLICULAR DENDRITICA
Sobrevida y crecimiento
CFU-Meg
BFU-E
+ IL-3 y GM-CSF
Sobrevida y crecimiento
+ IL-9 y EPO
+ IL-6 sin EPO
CFU-E
+ EPO
Crecimiento
+IL-7
PROMASTOCITO MASTOCITO Proliferación, sobrevida y liberación granular
TIMOCITOS TRIPLE NEG Proliferación y maduración
LINFOCITOS PRE-B LINFOCITOS B VIRGENES
PRECURSORES NK LINFOCITO NK Estimula respuesta a IL-2 sin aumentar citotoxicidad
CFU-GEMM

12. CELULAS PROGENITORAS
Los progenitores hemopoyéticos se caracterizan por producir colonias in
vitro en presencia de factores estimulantes de colonias (CSFs),
generando un solo tipo de células maduras o combinaciones limitadas
de las mismas.
Se caracterizan por:
1) El número de líneas celulares que genera
2)Su especificidad de línea
3)Su respuesta a una ó más citoquinas para las cuales tiene
receptores.
Hay diferentes tipos de progenitores de acuerdo a las líneas celulares que
origina:
a)Pluripotenciales: CFU-GEMM
b)Bipotenciales: CFU-GM, CFU-E/MK, CFU-M/DL
c)Monopotenciales: CFU-M, CFU-DL, CFU-G, BFU-E, CFU-E,
BFU-MK, CFU-MK, CFU-Eo, CFU-Ba y CFU-Mast.

13. ESQUEMA GENERAL DE LA ERITROPOYESIS
Stem cell Progenitores Precursores
Eritropoyesis acelerada
Eritropoyesis ineficaz
BFU-E CFU-E
12 mitosis 2 a 3 mitosis
GM-CSF
IL-3 EPO
Proeritroblasto
Eritroblastos
basófilos
Eritroblastos
policromáticos
s
Eritroblastos
policromatófilos
Eritroblastos
ortocromáticos
Reticulocitos
Glóbulos rojos

14. MECANISMOS DE REGULACION DE LA ERITROPOYESIS
CMP BFU-E CFU-E PRECURSORES
ERITROPOYETINA MASA ROJA CIRCULANTE
P02 atmosférica
Función cardiopulmonar
Volumen sanguíneo
Hemoglobinemia
Afinidad de Hb por O2
PRODUCCION DE ERITROPOYETINA
Riñón: células peritubulares Hígado: hepatocitos
Estímulos: flujo sanguíneo renal y consumo de oxígeno renal

15. GRANULOPOYESIS NEUTROFILA
COMPARTIMIENTO DE CELULAS MADRE
Stem cell CFU-GEMM CFU-GM CFU-G G y GM-CSF
COMPARTIMIENTO
PROLIFERATIVO Mieloblasto
GM-CSF
G-CSF
Promielocito
Mielocito
COMPARTIMIENTO NO
PROLIFERATIVO O
DE RESERVA A circulación
G y GM-CSF Metamielocito C.en cayado Neutrófilo maduro G-CSF
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16. EPO 2
 EPO release into blood is increased 1-2 h after
kidney hypoxia and is disrupted when hypoxia is
removed. It is an example of typical negative
feedback loop regulation
 Activation of EPO gene in response to hypoxia
goes through special transcription factor HIF-
1alpha (hypoxia induced factor) which amount goes
up by hypoxia.

17. Negative feedback model by Erslev
and Gabuzda (1985)
O2 detection
in kidneys
EPO
RBCs in blood
Erythropoiesis
in bone marrow

18. EPO 4
 EPO’s influence on erythropoiesis in based on its
antiapoptotic effect in respective cell types (CFU-E,
normoblasts)
 According to new data EPO wide spectrum of other
biological effects outside of hematopoiesis. EPO is able
to stimulate angiogenesis ja neurogenesis, also
proliferation different cell types (e.g. myosytes) and
antihypoxic effects in several experimental conditions.

19. Generalidades de la Sangre

20. VOLEMIA
Es el volumen sanguíneo total de un individuo. Representa la suma del
volumen que ocupan las células(VGT) y del volumen que ocupa el
plasma(VPT).
Valores normales
VOLUMEN VOLUMEN DE VOLUMEN
SANGUINEO GLOBULOS ROJOS PLASMATICO
ml/kg ml/kg ml/kg
_____________________________________________________________________
HOMBRES 61.5+/-8 28.2+/-4 34.5+/-5
_____________________________________________________________________
MUJERES 59.0 +/-5 24.2+/-2 36.0+/-3
_____________________________________________________________________

21. VISCOSIDAD DE LA SANGRE
Se define como la resistencia al flujo dependiente de la resistencia
interna del líquido.
-Se manifiesta por la velocidad de salida de un líquido a través de un
tubo capilar.
-La sangre es un fluído no homogéneo, que depende de la temperatura,
de la velocidad de desplazamiento, del hematocrito y del diámetro
del capilar.
-Para su medición se utiliza el viscosímetro de Oswald. El principio
del método consiste en determinar la viscosidad relativa comparando
los tiempos de flujo requeridos por una cantidad conocida de suero y
agua destilada a través de un tubo capilar.
-El plasma normal a 25ºC tiene una viscosidad relativa de 1.61
centipoise y la sangre total 3.5 a 4.5.
-La viscosidad se halla aumentada en la macroglobulinemia, el
mieloma múltiple, la eritrocitosis y la hiperleucocitosis

22. ERITROSEDIMENTACION
Es la velocidad con que sedimentan los glóbulos rojos
suspendidos en una columna de sangre incoagulable. Su
determinación se realiza en una pipeta de Westergreen
graduada que se coloca verticalmente en un soporte. La
lectura se hace a la primera hora en mm.
VALORES NORMALES DE LA ERITROSEDIMENTACION
UNIDADES CONVENCIONALES(Método de Wintrobe)
Mujer: 0-19+/-1.5 mm/h
Hombre: 0-15 +/-1.5 mm/h
Niños: 0-13 +/-1.5 mm/h
UNIDADES SISTEMA INTERNACIONAL(Método de Westergreen)
Varones menores de 50 años <15 mm/h
Varones mayores de 50 años <20 mm/h
Mujeres menores de 50 años <20 mm/h
Mujeres mayores de 50 años <30 mm/h

23. COMPOSICION DE LA SANGRE
La sangre está constituída por:
1)Una suspensión celular ó elementos formes: glóbulos rojos, leuco-
citos y plaquetas.
2)Un fluído llamado plasma.
Componentes inorgánicos
Electrolitos g/l meq/l
Cationes
sodio 3.28 143
potasio 0.18 3.5 a 5
calcio 0.10 5
magnesio 0.02 2
Aniones
cloruros 3.65 103
bicarbonatos 0.61 27
fosfatos 0.04 2
sulfatos 0.02 1
ácidos orgánicos 6
proteínas 65-80 16
Glucosa 0,9 g/l Urea 0.40 g/l

24. Plasma

25.  Ocupa el 46-63% del volumen de la sangre
completa
 92% del plasma es agua
 Posee una mayor concentración de oxigeno disuelto y
proteínas disueltas que el liquido intersticial
Plasma

26.  Mas del 90% son sintetizadas en el hígado
 Albúminas
 60% de las proteínas del plasma
 Responsable por la viscosidad y presión osmótica de la
sangre
Proteínas plasmáticas

27.  Globulinas
 ~35% de las proteínas del plasma
 Incluyen a las inmunoglobulinas (atacan proteínas
extrañas y patógenos)
 Incluyen las globulinas que transportan iones,
hormonas y otros componentes
 Fibrinogenos
 Se convierte en fibrina durante la coagulación
 Remoción del fibrinogeno deja el suero
Otras proteínas plasmáticas

28. Fórmula del Hemograma normal
 Hematocrito H:47% M:42%
 Hemoglobina H:16g% M:14 g%
 Eritrocitos H:5x106 M: 4,5x106
 Leucocitos H y M: 5.000-10.000
 Plaquetas H y M:150.000-300.000

29. Hematocrito y Hemoglobina
 Sus valores se relacionan al número y cantidad de Hb
de los eritrocitos.
 Cuando estos valores se encuentran disminuidos en
más de 2 DS respecto al promedio, según la edad, se
habla de Anemia.
 Si están significativamente aumentados, se habla de
Policitemia.

30. HEMOGRAMA
Constituye el examen básico de toda exploración hematológica, incluye
una parte cuantitativa y otra cualitativa.
VALORES NORMALES DELADULTO
Hematíes/mm3 Hombre 4.500.000 a 5.500.000
Mujer 4.000.000 a 5.000.000
Leucocitos/mm3 4.000 a 10.000
Hemoglobinemia en g% Hombre 13 a 17
Mujer 12 a 16
Hematocrito en % Hombre 47+/-5
Mujer 42+/-5
____________________________________________________________________
No incluídos en el hemograma:
Reticulocitos/mm3 20.000 a 80.000
Plaquetas/mm3 150.000 a 400.000

31. Alteraciones en la
Morfología de los Eritrocitos
 Del tamaño:
 Anisocitosis Diferentes tamaños.
 Microcitosis Menor tamaño.
 Macrocitosis Mayor tamaño.
 Megalocitosis Grandes y ovalados.
 De la coloración:
 Hipocromía C.H.C.M. disminuida  30%
 Hipercromía Esferocito,Hb concentrada

32.  De la forma:
 Poiquilocitosis Distintas formas
 Ovalocitosis Forma ovalada
 Eliptocitosis Forma elíptica
 Esferocitosis Forma esférica
 Esquizocitosis Fragmentos de G.R.

33. Fórmula Leucocitaria Normal
(%)
 Eosinófilos 1-3
 Basófilos 0-1
 Baciliformes 0-4
 Neutrófilos 60-70
 Linfocitos 20-45
 Monocitos 3-7
 Número de leucocitos 5.000-10000 x mm3

34. Alteraciones del nº de leucocitos
1.- Leucocitosis Aumento del nº de leucocitos.
 Infecciones bacterianas piógenas.
 Inflamaciones.
 Cánceres.
 Quemaduras.
 Infarto al miocardio.
2.- Leucopenias Reducción del nº de leucocitos.
 Aplasia medular.
 Enfermedades virales.
 Tuberculosis.
 Fiebre tifoidea.
 SIDA
 Hepatitis.
 Por drogas, como el fenilbutazona (antiinflamatorio).

35. Alteraciones en los Eosinófilos
3.-Eosinofilia Aumento de eosinófilos.
 Infecciones parasitarias.
 Reacciones Alérgicas.
 Triquinosis (parasitosis tisular).
 Drogas.
4.-Eosinopenia Disminución de eosinófilos.
 Infecciones bacterianas.
 Infecciones virales.
 Stress traumático, físico, emotivo.
 Tratamiento con Adrenalina, ACTH, Insulina e Histamina.

36. Alteración de Basófilos y
Monocitos
5.-Basofilia Aumento de basófilos.
 Leucemia.
 Sinusitis crónica.
 Coexiste con eosinofilia en alergias.
6.-Monocitosis Aumento de monocitos.
 TBC caseosa.
 Leucemias.
 Infecciones virales y protozoarias.

37. Alteraciones en el Nº de linfocitos
7.-Linfocitosis Aumento de linfocitos, por:
 Enfermedades virales, como: varicela, mononucleosis infecciosa,
parotiditis, hepatitis, TBC.
 Inflamación.
 Hay de 2 tipos: Relativa y Absoluta.
8.-Linfopenia Disminución de linfocitos, por:
 Anemias aplásicas.
 Terapias esteroidales.
 Quimioterápias.
 Inmudeficiencias (SIDA).
 Hay de 2 tipos: Congénitas y Adquiridas.

38. Alteraciones en el Nº de
Neutrófilos
9.-Neutrofilia Aumento de neutrófilos.
 Infecciones Bacterianas Agudas.
 Comienzo de infecciones virales.
 Quemaduras.
 Drogas (prednisona 40 mg).
10.-Neutropenia Disminución de neutrófilos.
 Pueden darse por menor producción o maduración, ó por
mayor destrucción o secuestro.
 Anemia perniciosa o aplástica.

39. Alteración en el Nº de Plaquetas
11.-Trombocitopenia Disminución de plaquetas.
 Defectos de producción de megacariocitos.
 Destrucción aumentada.
 Alteraciones en la distribución.
 Metástasis de cáncer.
 Drogas.
 Autoinmunidad.
12.-Trombocitosis Aumento de plaquetas.
 Anemia por déficit de fierro.
 Síndrome Nefrótico.
 Generalmente son reactivas

40. Ejemplo de Hemograma
EXAMEN Resultado Unidad Margen
Eritrocito 4,6 x106 mm3 4,2 - 5,4
Hemarocrito 39,0 % 38 – 47
Hemoglobina 12,7 Gr/dl 12 – 16
V.C.M 84,8 Fl 80 – 89
H.C.M. 27,6 Pg 27 – 31
C.H.C.M. 32,6 % 32 – 36
Leucocitos 4,9 x103 mm3 4,8 – 10,8

41. COMPOSICION DE LA SANGRE
Componentes orgánicos: Proteínas del plasma
FRACCION DE Inmunoelectroforesis Concentración
(g/l)
Albúmina Prealbúmina 0.3
Albúmina 4
alfa-1-globulina alfa-1-glicoproteína 0.8
alfa-1-lipoproteína 3.5
alfa 2-globulina ceruloplasmina 0.3
alfa-2-macroglobulina 2.5
haptoglobina 1.0
beta-globulina transferrina 3.0
beta-lipoproteína 5.5
fibrinógeno 3.0
gamma-globulina IgG hasta 1.5
IgA hasta 0.4
IgM hasta 0.2
IgE 0.0003

42. INDICES HEMATIMETRICOS
VCM: es el volumen promedio de cada eritrocito: VN 85-95 m3
HCM: contenido de hemoglobina en cada eritrocito. VN 27-32 pg
CHCM: contenido de hemoglobina en 100 ml de eritrocitos.VN 32 g%
Definición de normocitosis y normocromía y sus variantes:
Microcitosis: presencia de eritrocitos de menor VCM
Macrocitosis: presencia de eritrocitos de mayor VCM.
Anisocitosis: presencia simultánea de eritrocitos de diferentes VCM
Forma eritrocitaria: discocito y alteraciones de la misma:
Esferocitos: formas congénitas y en anemias hemolíticas
Ovalocitos: formas congénitas y hepatopatías
Esquistocitos: hemólisis intravasculares mecánicas
Célula en diana ó target cell: talasemias y hepatopatías
Otras: acantocitos, poiquilocitos, dacriocitos.,etc

43. INDICES HEMATIMETRICOS
Son parámetros de medición del volumen eritrocitario y su contenido en
hemoglobina.
Volumen Corpuscular Medio(VCM): es el volumen promedio de cada eritrocito.
Valores normales 85a 95 m3.
Fórmula: Hematocrito x 10
Hematíes/mm3
Hemoglobina Corpuscular Media(HCM): es la cantidad de hemoglobina por cada
eritrocito. Valores normales: 27 a 32 pg.
Fórmula: hemoglobinemia x 10
hematíes/mm3
Concentración de Hemoglobina Corpuscular Media(CHCM): es la cantidad de
hemoglobina en 100 ml de eritrocitos. Valores normales: 32 a 34 g%
Fórmula: hemoglobinemia x 100
hematocrito

44. GLOBULOS ROJOS
Dimensiones del Eritrocito normal
Espesor 2 m en bordes
1u en el centro
7,5 micrones +/- 0.62
DIAMETRO
SUPERFICIE
135 +/- 16 m2
VOLUMEN
90 +/- 5 m3
PORQUE UN ERITROCITO?
La hemoglobina se transporta en una concentración de 15 g%.
El eritrocito transporta dicha hemoglobina en forma isosmótica
con el plasma.

45. Figure 19.5
Reciclaje de los glóbulos rojos

47. Son producidas fundamentalmente por
los linfocitos y los macrófagos activados, aunque
también pueden ser producidas por leucocitos
polimorfonucleares (PMN), células endoteliales,
epiteliales, adipocitos y del tejido conjuntivo. Según
la célula que las produzca se
denominan linfocinas (linfocito), monocinas (mono
citos, precursores de los
macrófagos), adipoquinas (células adiposas o
adipocitos) o interleucinas (células
hematopoyéticas). Su acción fundamental es en la
regulación del mecanismo de lainflamación. Hay
citocinas pro-inflamatorias y otras anti-
inflamatorias

48. CITOQUINAS
El término citoquina se aplica a proteínas producidas por diversas
células en respuesta a una variedad de estímulos inductores, que se unen
a receptores específicos de la membrana plasmática de las células
blanco, modificando su actividad biológica.
Características críticas de las citoquinas:
1) Son glucoproteínas de bajo PM
2) Interactúan con receptores de membrana e inducen cambios biológicos por medio de
mecanismos de transducción del ADN.
3) Actúan sobre una ó varias líneas celulares produciendo múltiples efectos
(pleiotropismo) ó un solo efecto para varias de ellas(redundancia)
4) Presentan sinergia estimulante ó inhibitoria cuando son testeadas en combinación.
5) Sus efectos se producen en diferentes estadíos de diferenciación, ej: Stem cell factor
(sobre células stem y progenitores tempranos, y sobre las progenies en estadíos
finales de maduración y proliferación de macrófagos y mastocitos maduros.
6) Pueden actuar sobre células blanco contiguas(acción parácrina), lejanas al sitio de
producción (acción endócrina) ó sobre las células productoras(acción autócrina)

50. CLASIFICACION DE LAS CITOQUINAS
1) Factores de crecimiento
Pequeños polipéptidos que promueven el crecimiento y división de varios tipos
celulares en cultivo de tejidos. No siempre su nombre identifica su especificidad.
Los más importantes son:
Factor de crecimiento epidérmico(EGF)
Factor de crecimiento derivado de plaquetas(PDGF) reparación de tejidos
Factor de crecimiento fibroblástico básico estimulan el crecimiento de
células neuroectodérmicas, endoteliales, vasculares y fibroblastos.
Factor de crecimiento insulina-símil(IGFs) Estimula el crecimiento de la
glándula mamaria y del cartílago esquelético. El tipo II es similar en sus
actividades.
Factor de crecimiento nervioso(NGF) es necesario para la sobrevida y
diferenciación del tejido nervioso.
2) Linfoquinas y monoquinas
Citoquinas producidas por células del sistema inmune.
Las hemopoyéticas son: IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7,IL-9, IL-10, IL-11,
IL-17.

51. RECEPTORES DE CITOQUINAS
Los receptores son estructuras especializadas que informan
a las células de lo que ocurre en el micromedio en que se
encuentran.
Dominio
Extracelular
Dominio
transmembrana
Dominio
intracelular
Sitio de unión de la citoquina
es en general glicosilado
Es hidrofóbico, realiza el anclaje
del receptor en la membrana
Es responsable de la señal de
transducción dentro de la célula

52. TIPOS DE RECEPTORES DE CITOQUINAS
1)Familia asociada a tirosín-kinasas:
Cuatro residuos cisteína y triptofano-Serina-X-triptofano-serina cerca de
región transmembrana del receptor.
Ej: receptores para EPO, G-CSF, c-mpl (homodímeros) y GM-CSF, IL-5,
IL-3, IL-2, IL4, IL5, IL6 e IL7.
Cuando se une al ligando, activa una ó más moléculas de la familia de las
proteínas Janus kinasa que luego fosforila la tirosina de otras proteínas. JAK
activa posteriormente la señal de transducción y el activador de transcripción
(STATs) que se unen al ADN e inician la respuesta biológica.
2)Receptores tipo tirosin-kinasa:
Tienen un dominio extracelular receptor con estructuras con dominios tipo Ig y
su porción intracitoplasmática es una tirosin-kinasa.
Los más importantes de este grupo de receptores son: el c-kit y el c-fms.

53. Las citocinas se caracterizan por su redundancia:
muchas citocinas distintas comparten funciones similares.
Son pleiotropicas: actúan sobre muchos tipos celulares
diferentes y una célula puede expresar receptores para
más de una citocina.
Funciones se clasifican en:
autocrinas, si la citocinas actúa sobre la célula que la
secreta
paracrinas, si la acción se restringe al entorno inmediato
del lugar de secreción
endocrinas, si la citocina llega a regiones distantes del
organismo (mediante sangre o plasma) para actuar sobre
diferentes tejidos
Las citocinas que se unen a anticuerpos tienen un efecto
inmune más fuerte que el que tienen solas