Acromegalia

Dra. Ana Gabriela Souza Suárez Medrano
Médico Residente 2° Año Medicina Interna
Hospital Regional Tlalnepantla ISSEMYM

• ACROMEGALIA, MEDICINA INTERNA DE MÉXICO VOLUMEN 25, NÚM. 6, NOVIEMBRE-DICIEMBRE 2009
• LONGO, FAUCI. HARRISON PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA. MCGRAW HILL. 19VA EDICIÓN. 2015.
• FARRERAS, ROZMAN. COMPENDIO DE MEDICINA INTERNA. ELSEVIER. ED 17VA. ESPAÑA, 2012
• GUIDELINES FOR ACROMEGALY MANAGEMENT: AN UPDATE , J. CLIN. ENDOCRINOL. METAB. 2009 94:1509-
1517
• ACROMEGALY. SHLOMO MELMED. N ENGL J MED 2006;355:2558-73.
• MELMED SHLOMO. NEW THERAPEUTIC AGENTS FOR ACROMEGALY. NATURE REVIEW. 2015
• APPROACH TO THE PATIENT WITH PERSISTENT ACROMEGALY AFTER PITUITARY SURGERY
J. CLIN. ENDOCRINOL. METAB. 2010 95: 4114-4123
• ACROMEGALY:AN ENDOCRINE SOCIETY CLINICAL PRACTICE GUIDELINE
J CLIN ENDOCRINOL METAB, NOVEMBER 2014, 99(11):3933–3951
• MEDICAL GUIDELINES FOR CLINICAL PRACTICE FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ACROMEGALY.
AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS. ENDOCRINE PRACTICE VOL 17
JULIO/AGOSTO 2011
• PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA, 18ª, ED. VOLUMEN 2, DAN L LONGO, ET AL. CAPITULO 339
TRASTORNOS DE LA ADENOHIPÓFISIS Y EL HIPOTÁLAMO.
• MICHAEL BUCHFELDER1 , JULIAN FEULNER NEUROSURGICAL TREATMENT OF ACROMEGALY DEPARTMENT
OF NEUROSURGERY, UNIVERSITY OF ERLANGEN-NU¨RNBERG, ERLANGEN, GERMANY.
• LAURENCE KATZNELSON, MD; JOHN L. D. ATKINSON, MD. ACE GUIDELINES FOR CLINICAL PRACTICE FOR
THE DIAGNOSIS AND TRETAMENT OF ACROMEGALY. 2011-

Se caracteriza por el crecimiento desproporcionado del
esqueleto, tejidos blandos, y órganos itnernos.
Crecimiento somático exagerado debido a hipersecreción
de GH y de IGF tipo 1 y su acción sobre los tejidos
La síntesis y liberación de GH está bajo el control de la
hormona liberadora de GH (GHRH), somatostatina, grelina,
IGF tipo 1 (IGF-1), hormonas tiroideas y glucocorticoides.
Acromegalia, medicina interna de méxico volumen 25, núm. 6, noviembre-diciembre 2009

La incidencia es de 3-4 casos por millón de habitantes
por año
La prevalencia es 53 a 69 casos por millón de habitantes
No hay predilección de genero
La edad de manifestación es alrededor de los 45 años
México SIN informes oficiales acerca de la incidencia y
prevalencia de esta enfermedad
Acromegaly:an endocrine society clinical practice guideline, J clin endocrinol metab, november 2014, 99(11):3933–3951

Reducción de la
esperanza de vida
10 años.
Mortalidad 2-3
veces mayor que
la población
general
Enfermedades
cardiovasculares,
cerebrovasculares
y respiratorias
Retraso Dx, de
cuatro a diez años,
contribuye a
mayor morbilidad
y mortalidad.

Síntesis en Céls Somatotrópicas
• (35-45% de células de hipófisis)
Genes encargados
• cromosoma 17q22-24.8
Hormona Polipeptídica
• cadena de 191 aminoacidos, circula en forma de 20 y 22 kd.
El 22 kd es el principal componente fisiológico 
• 75% de la secreción.

¨Principios de Medicina Interna, 18ª, ed. Volumen 2, Dan L Longo, et al. Capitulo 339 Trastornos de la adenohipófisis y el hipotálamo.

SECRECION PULSATIL/ NO CONSTANTE/ SOMATOSTATINA/GRHELINA
2.- Melmed Shlomo. Acromegaly. The New England Journal of Medicine. E.U.A 2006.

Adenoma hipofisario
• 95% (60-70% son macroadenomas).
• Alrededor de 25 a 30% secretan además prolactina
• Muy raramente secretan ACTH, FSH o LH.
Extremadamente raros  carcinomas de
hipófisis

Secresión extrahipofisaria
 Ca de islotes
pancreaticos.
Hipersecreción de GHRH
en hipotálamo o por
tumores neuroendocrinos
(secreción ectópica)

EXPANSION MONOCLONAL
DE CELULAS PITUITARIAS
CELULAS DEL SOMATOTROPO
PROLIFERAN
PRODUCEN HORMONA DEL
CRECIMIENTO.
ESCAPAN DE LA
REGULACION
HORMONAL POR
RETROALIMENTACION
2.- Melmed Shlomo. Acromegaly. The New England Journal of Medicine. E.U.A 2006.

PROLIFERACION
DE CELULAS DEL
SOMATOTROPO

IGF-1
PROLIFERACION DE
CELULAS EPITELIALES
POLIPOS COLONICOS
PROLIFERECION DE
CELULAS MUSCULARES LISAS
EFECTOS
CONTRAREGULADORES
HIPERGLUCEMIA
DIABETES
ATEROSCLEROSIS
HIPERTENSION
GH CELULAS SOMATOTROPAS
HIPERPLASIA
SX QUISMATICO
PROLIFERACION DE
PARTES BLANDAS
OBSTRUCCION DE LA
VIA AEREA
SAOS

Alteración en el metabolismo de 50% y 25%
de los pacientes padece acromegalia
Las concentraciones de IGF tipo 1 , se
encuentran disminuidas en 40-50%
El incremento en la secreción de GH se
relaciona directamente con intolerancia a la
glucosa, que induce resistencia a la insulina

Sutil y aparece insidiosamente
Fatiga, artralgias y el acrocrecimiento al envejecimiento
Los cambios en la apariencia derivan del crecimiento
esquelético y tejidos blandos
Aparecen en estadios tempranos de la enfermedad

Crecimiento de:
• Labios
• Nariz
• Región frontal
• Diastema
• Lengua
• Mandibular
Prognatismo
Mala oclusión

Artropatía de grandes articulaciones (70% de casos)
• Dolor
• Tumefacción articular
• Hipomovilidad
• Engrosamiento del cartílago
• Disminución de los espacios articulares
• Osteofitos
• Rigidez articular
• Deformidad
Resultado de fibrosis periarticular y cartilaginosa que causa:

• Ensanchamiento del espacio
discal
• Formación de osteofitos
• Xifosis cervical o rectificación
lumbar
• Aumento en la longitud
anteroposterior de las vertebras
• Hiperostosis idiopática difusa en
20% de casos con enfermedad
activa
Esqueleto
axial
afectado
(60% de
casos)

Acumulación de
glicosaminoglicanos
Hipersecreción de
las glándulas
sebáceas y
sudoríparas
Hipertricosis Hiperpigmentación

Hasta en 35% de los
pacientes(18-60%)
Existe pérdida de la
variación circadiana
de la presión arterial,
tanto sistólica como
diastólica
Meta del
tratamiento <
120/80 mmHg

El mecanismo responsable incluye:
• Expansión del volumen plasmático de 10- 40%
• Aumento de la reabsorción de sodio en el
túbulo contorneado distal (mediada por IGF-
1)
• Disfunción endotelial
• Resistencia a la insulina
• SAHOS

Apnea obstructiva por macroglosia
Prognatismo
Hipertrofia del cartílago mucoso-laríngeo
Xifoescoliosis
Pulmones con capacidad de difusión normal con incremento de la distensibilidad y del
número y tamaño de los alvéolos
Voz ronca relacionada con hipertrofia de la laringe y crecimiento de los senos paranasales

Hipertrofia biventricular
• Se desarrolla tempranamente independiente de la
hipertensión
90% de pacientes con larga evolución y 20%
de pacientes jóvenes llegan a tener
cardiopatía hipertrófica
La frecuencia de insuficiencia cardiaca
congestiva es de 1-10%

Parestesias
Neuropatía periférica simétrica sensitiva y
motora
Miopatía proximal y mialgias
Síndrome del túnel del carpo
Compresión del nervio mediano por edema,
crecimiento tendinoso y de ligamentos

GH estimula la actividad de la enzima 1 alfa
hidroxilasa incrementando las
concentraciones de 1,25 hidroxivitamina D
Mayor absorción de calcio intestinal
Osteoporosis por insuficiencia gonadal
secundaria

4.- Esquenazi, Guinto, Mercado. El incidentaloma Hipofisario. Revisión, Gaceta Medica de
México 2008.

• Efecto mitogénico y antiapoptótico.
No aumenta riesgo
GH
• Colon  45% de los pacientes con
acromegalia
Pólipos adenomatosos o
hiperplásicos
• Cáncer de cualquier tipo
Incremento de 1.8 veces
en el riesgo de
mortalidad
• Incremento de 4.6 vecesPor cáncer de colon

Aumento de 2.9 veces el riesgo de mortalidad
• Cáncer de mama con GH > 10 ng/mL
Tres o más acrocordones en la piel
• Marcador para realizar tamizaje con colonoscopia
• Pacientes mayores de 50 años
• Más de diez años de enfermedad activa

Exoftalmos y glaucoma de ángulo abierto
• Tejido hipertrófico alrededor del canal de Schlemm
• Obstruye la filtración del humor acuoso
Hiperprolactinemia con o sin galactorrea
(30% de pacientes),
• Compresión o por secreción mixta del adenoma

30% de pacientes
presentan
amenorrea y
disfunción eréctil
Relación con
panhipopituitarismo
• X Hipogonadismo
hipogonadotrópico
• Compresión hipofisaria o
hiperprolactinemia)
• Efecto antagónico propio
de la GH

La medición de IGF tipo 1, previa extracción de sus proteínas de
unión
• Mejor estudio de escrutinio
• Refleja la producción de 24 horas
Existen condiciones que deben tenerse en cuenta como:
• Anorexia nerviosa
• Desnutrición
• Diabetes mellitus tipo 1
• Insuficiencia renal o hepática
Disminuyen los niveles de IGF tipo 1
• FALSOS NEGATIVOS

• Una determinación elevada debe repetirse dos o tres
semanas después ya que pueden variar hasta en 30%
• Además de la determinación elevada de IGF tipo 1, es
necesario determinar niveles de GH suprimidas con carga de
glucosa como prueba confirmatoria
• Cuando la glucosa basal en ayuno es > 140 mg/dL no debe
administrarse carga de glucosa, ya que se espera supresión de
GH con estas cifras de glucosa

Demostración de la excesiva producción de GH y/o de las alteraciones en
la dinámica de su secreción.
GH está elevada en condiciones basales en general muy por encima de
valores normales
• Valor limitado
BASAL
• Concentraciones de GH inferiores a 0,4 mg/L con IGF-1 normal excluyen acromegalia
Medición de valores con Prueba de Sobrecarga Oral de Glucosa
• GH de 0.06 – 0.13mcg/L

• GH suprimida de 1 μg/L o menor
(usando radioinmunoensayo policlonal)
o 0.4 μg/L o mENOR (utilizando ensayos
inmunométricos sensibles)
CRITERIO
• Se considera 0.5 μg/L o menor como
diagnóstico.
En el consenso
mexicano
publicado en
el 2007

Constancia de sus concentraciones plasmáticas frente a la
variabilidad de las de GH
Basta con efectuar una medición basal
métodos más habituales se consideran normales
concentraciones séricas entre 70 y 400 mcg/L
Dx
• Valor superior al determinado por lab ajustado a edad y sexo

Administración intravenosa rápida
de 400-500 mcg de TRH
50% y el 70% de los pacientes con
acromegalia activa responde con
una elevación de GH
Los individuos normales no
responden.

Respuesta a Agonistas dopaminérgicos
• Descendo de GH en 60% de pacientes
• Sujeto normal AUMENTA GH
Test de Respuesta a Ocreótido
• Respondedores o No
Concentraciones de PRL basales
• Entre un 20% y un 40% hiperprolactinemia
• Expresión de la cosecreción de esta hormona por el tumor o de
fenómenos locales de compresión del tallo hipofisario

RMN Gold Standart Morfológico
• Localizados o Invasores
• Invasión focal o difusa
• Intraselares o Supraselares
Clasificación

Octreoscan
• Útil para detectar el estado de los receptores de
somatostatina del tumor y su probable respuesta al
tratamiento
• Especial valor en la localización de secreción ectópica de
GH-RH.
Sospecha de tumor ectópico secretor de GH-RH
• TC toracoabdominal, octreoscan, estudio digestivo,
ecoendoscopia y arteriografía abdominal

Objetivos
• 1. Resolver los efectos compresivos del tumor.
• 2. Resolver las manifestaciones clínicas.
• 3. Normalidad bioquímica.
• 4. Preservar la función normal hipofisaria.
• 5. Igualar la tasa de mortalidad con la
población general.
Guidelines for acromegaly management: an update , j. Clin. Endocrinol. Metab. 2009 94:1509-1517

Tratamiento de elección
Los niveles de GH son controlados una hora
después de haber removido el adenoma
Cirugía transesfenoidal mínimamente invasiva
La más usada en microadenomas
Transcraneal se utiliza en tumores grandes e
invasores con fines descompresivos

Manos expertas (definido como realización de
cincuenta cirugías anualmente de manera activa)
• La mayoría de los pacientes (70-80%) que tienen
microadenoma y concentraciones séricas de GH < 40 ng/mL,
tienen criterios de curación y 50% en los macroadenomas
La mortalidad posquirúrgica en el abordaje
transcraneal es hasta 6%

Transitorias
+ FRECUENTE
• diabetes insípida transitoria en 20%
• diabetes insípida permanente, rinorraquia, hemorragia y meningitis en < 5%
• Según el tamaño e invasión del tumor
Hipopituitarimo en 5-10% de pacientes operados
Parálisis oculomotora, deterioro de la visión, lesión de la arteria
carótida y epistaxis en < 1%

Tasa de Recurrencia es del 12 % a diez años
La reintervención quirúrgica sólo tiene una probabilidad
de éxito de 30%
En microadenomas, el tratamiento previo con análogos
de somatostatina reduce los días de estancia hospitalaria

• Agonistas dopaminérgicos
• Análogos de somatostatina
• Antagonistas del receptor de GH
Tres tipos de
fármacos:
• se aconseja suspender la terapia
farmacológica
Mujeres
embarazadas

INHIBIDORES DE LA SECRECIÓN DE GH
La bromocriptina y la cabergolina
• Tratamiento adjunto
La bromocriptina suprime los niveles de GH a < 5 ng/mL en < 15% de los
pacientes a dosis de 20 mg/día
La cabergolina es un agonista dopaminérgico de larga acción, se reporta
disminución de niveles de GH a < 2 ng/mL en 30% de los pacientes

Efectos adversos
• Molestia abdominal
• Nausea, vómitos transitorios
• Congestión nasal, mareo
• Hipotensión postural, cefalea y trastornos de humor
Incremento en la incidencia de enfermedad
valvular cardiaca con altas dosis de cabergolina

• Macroadenoma invasor con muy poco componente
intraselar
• Contraindicaciones cardiopulmonares para
anestesia general.
• Ausencia de un cirujano con experiencia.
• Preferencia del paciente.
Indicaciones para tratamiento primario:

Fármacos de primera línea usados por más de 15 años
Octreótido
• Vida media de 2-3 horas, se administra SC o IV
• La dosis de inicio es de 100-250 μg 3 veces al día; como máximo,
1500 μg/día
Es 22 veces más potente que la somatostatina, en la
inhibición de la secreción de GH, insulina y glucagón
J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009 94:1509-1517

• Vida media larga, es administrado cada 4 semanas vía IM
• Dosis inicial de 20 mg mensualmente e incrementando
hasta 40 mg dependiendo de la respuesta
• Evaluada con niveles de IGF tipo 1 y GH suprimida
Octreótido LAR
de depósito
• 30 o 60 mg, se administra en inyección intramuscular cada
7-14 díasLanreótido
• Preparación de depósito de administración SC cada 28 días
Lanreótido
autogel 60 mg

Octreótido LAR suprime los niveles de
GH y IGF tipo 1 en 65% y 63%,
respectivamente
Lanreótido 30 mg cada 7-14 días suprime
la GH y el IGF tipo 1 en 55% y 54%,
respectivamente
Lanreótido autogel 60 mg cada 28 días
reduce la GH < 2.5 μg/L en 76% de los
pacientes

Reducción de Tamaño del tumor
• en un 20%, en 70% de tratados con octreótido LAR
• en 50% de los pacientes que reciben lanreótido 60 mg
• en 25% de los que son tratados con lanreótido 30mg
El octreótido LAR y el lanreótido
• Reducen la hipertrofia ventricular mejorando la
disfunción diastólica, apnea obstructiva del sueño y
perfil lipídico, mejoran cefalea, fatiga, síndrome de
túnel del carpo y reducción de tejidos blandos

Primeros dos años de tratamiento
• Molestia abdominal, flatulencia, diarrea o constipación, náusea,
anormalidades en el tracto biliar que incluyen sedimento, microlitiasis y
dilatación
Colelitiasis asintomática en 20-40% de los pacientes
• Aproximadamente 1%, requiere colecistectomía
Bradicardia sinusal en 25% y alteraciones en la conducción en
10% de los pacientes tratados con octreótido subcutáneo

Pegvisomant
•Interfiere con señalización del receptor de GH
•Inhibe consecuentemente la generación de el IGF tipo 1
Es más potente que los análogos de somatostatina en la inhibición de
los niveles de IGF tipo 1
Una dosis diaria de 20 mg normaliza el IGF tipo 1 en 97%
Incrementa sensibilidad a insulina con reducción de insulina sérica y
reducción de niveles de glucosa en ayuno.

Capsulas de
Octreotide
vía oral
ATL1103, bloquea la
síntesis del receptor
de GH
DG3173,
Nuevo
análogo de la
somatostatina
5.- Melmed Shlomo. New Therapeutic agents for acromegaly. Nature Review. 2015

Tercera línea de tratamiento
Persistencia o recurrencia tumoral
• Resistentes o intolerantes al tratamiento farmacológico
Disminución gradual de GH hasta en veinte años
• Los niveles de GH fueron menores a 2.5 μg/L en 22% de
pacientes después de dos años, 60% a los diez años y 77% a
los 20 años
Approach to the patient with persistent acromegaly after pituitary surgery. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010 95: 4114-4123

METAS DE TX que influyen en la mortalidad
• Hormona de crecimiento basal menor a 2ng/mL
• IGF-1 normal para edad y género.
• Control adecuado de comorbilidades
La bioquímica se realiza a los 4 a 6 meses de la Cx. (a veces tarda 1 año en
normalizar)
Realizar estudio de imagen a los 6 meses de cx.
Valorar función de hipófisis a los 3 meses de Qx, sin repetir
Si Radioterapia  Evaluación repetitiva

PACIENTE CURADO
• IGF tipo 1 ajustado para edad y género normal.
• GH suprimida con glucosa a las 2 hrs de
<1ng/mL
• Con ensayo inmunométrico el punto de corte
de supresion es de 0.4 ng/mL
• Si cura bioquimica, estudio de imagen en 2-3
años

El retraso en el diagnostico sigue siendo
importante, contribuyendo a restar años
a la sobrevida del paciente
Las repercusiones psicológicas y sociales
merecen abordaje individual y oportuno
El tratamiento dependerá de los recursos
al alcance y el cumplimiento del paciente

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