1. Hiperbilirrubinemia Neonatal
Antecedentes
La concentración sérica en el adulto normal de bilirrubina es inferior a 1mg/100ml. Los adultos aparecen
ictéricos cuando la bilirrubina sérica es superior a 2mg/100ml, y los neonatos aparecen ictéricos cuando
la bilirrubina sérica es superior a 7mg/100ml. Entre 25 y 50% de todos los neonatos a término, y un
porcentaje mayor de neonatos prematuros, desarrollan una ictericia clínica.
Origen de la Bilirrubina
La bilirrubina se produce a partir de la degradación de las proteínas que contienen hem. El
neonato normal produce 6-10mg de bilirrubina/kg/día, en contraposición a la producción de 3-
4mg/kg/día en el adulto. EL neonato tiene mayor masa eritrocitaria por kilogramo que el adulto, posee
eritrocitos con un periodo vital de 80-90 días, y tiene una mayor producción de bilirrubina de origen
distinto a los eritrocitos senescentes.
1. La principal proteína que contiene hem es la hemoglobina eritrocitaria, que es el origen del 75% de
la producción de bilirrubina. La hemolisis eritrocitaria hace que esta proteína esté disponible para el
catabolismo. La protoporfirina del hem se oxida a biliverdina con producción de anhídrido carbónico
(CO2) (que se excreta por el pulmón) y hierro (que se reutiliza). Esta reacción se cataliza mediante la
hemoxigenasa microsómica. El catabolismo de 1gr de hemoglobina produce 34mg de bilirrubina.
La liberación acelerada de hemoglobina desde los eritrocitos constituye la causa de la
hiperbilirrubina que aparece en la isoinmunización (p. ej., incompatibilidad Rh y ABO), en las
anomalías bioquímicas de los hematíes (p. ej., déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa [G6PD] y
de piruvatocinasa), en los proceso con morfología anómala de los hematíes (p. ej., esferocitosis
hereditaria), cuando se produce un secuestro (p. ej., equimosis y cefalohematona) y en la
policitemia.
2. El otro 25% de la bilirrubina se denomina bilirrubina marcada precoz y proviene de:
a) La degradación del hemo libre y de otras proteínas que contiene el grupo hemo, (p. ej.,
mioglobina, citocromos, catalasa y peroxidasa)
b) La eritropoyesis ineficaz con destrucción de los precursores eritrocitarios no senescentes en
la medula ósea.
Metabolismo de la Bilirrubina
1. Transporte. La bilirrubina se liga a la albumina para el transporte en la sangre al hígado. La fortaleza
del enlace albumina-bilirrubina es de importancia en la toxicidad bilirrubínica. La bilirrubina ligada a
la albumina no penetra, por lo general en el SNC y no es toxica.

2. 2. Captación. La bilirrubina se transporta a la célula hepática, pero no la albumina, probablemente por
una proteína de fijación de la bilirrubina en la superficie de la célula hepática. Una vez en la célula
hepática, la bilirrubina se fija a la ligandina (proteína-Y, glutatión-S-transferasa B), proteína Z y otras
glutatión-S-transferasas para su transporte al retículo endoplásmico (RE) liso para la conjugación.
3. Conjugación. La bilirrubina no conjugada (indirecta) que es liposoluble, se convierte en bilirrubina
hidrosoluble (directa) mediante conjugación en la célula hepática.
a) La bilirrubin uridin-difosfato glucoronil transferasa (UDPG-T) es inducible por el fenobarbital
y cataliza la formación de monoglucurónido de bilirrubina en el RE.
b) El monoglucuronido de bilirrubina puede ser excretado como tal, almacenado o convertido
en diglucuronido de bilirrubina en la membrana plasmática de la célula hepática.
4. Excreción. Tras la conjugación, la bilirrubina se excreta hacia la bilis a través de la membrana
canalicular. En presencia de bacterias, particularmente Clostridium perfringens y Escherichia coli, la
mayor parte de la bilirrubina conjugada se reduce a estercobilina y no se reabsorbe. Dado que el
intestino es estéril en el neonato, esta reducción no tiene lugar. El intestino neonatal contiene β-
glucuronidasa que hidroliza el glucuronido de bilirrubina, produciendo bilirrubina no conjugada,
reabsorbible.
5. Metabolismo Fetal de la Bilirrubina
a) La mayor parte de la bilirrubina no conjugada formada por el feto se elimina por la placenta
hacia la circulación materna.
b) La conjugación de la bilirrubina en el feto está limitada debido al menor flujo sanguíneo
hepático fetal, la menor ligandina hepática y la menor actividad de la UDPG-T. La bilirrubina
conjugada se excreta al intestino fetal y por lo general se hidroliza y reabsorbe. Los RN
afectos de una enfermedad hemolítica pueden presentar mayores concentraciones de
bilirrubina conjugada en el nacimiento.
c) La bilirrubina se encuentra normalmente en el líquido amniótico a las 12 semanas y por lo
general desaparece a las 37 semanas de gestación. Se encuentra una mayor cantidad de
bilirrubina en el líquido amniótico en la enfermedad hemolítica del neonato y en la
obstrucción intestinal fetal por debajo de los conductos biliares.
Hiperbilirrubinemia Fisiológica
La mayoría de los neonatos desarrollan una bilirrubina no conjugada sérica superior a 2mg/100
ml durante la primera semana de vida. La concentración aumenta por lo general en los RN a término
hasta un máximo de 6-8mg/100ml a los 3 días de vida y luego disminuye. Un aumento a 12mg/100 ml
está en el rango fisiológico. EN los RN prematuros, el máximo puede ser de 10-12 mg/100 ml al quinto
día de vida, aumentando posiblemente a más de 15 mg/100 ml sin anormalidad especifica alguna del

3. metabolismo de la bilirrubina. Pueden no observarse concentraciones inferiores a 2mg/100ml hasta un
mes de vida tanto en los RN a término como en los pretérmino. Esta es la denominada ictericia
fisiológica. Es causada por una mayor carga de bilirrubina presentada a las células hepáticas, por la
dificultad de eliminación de la bilirrubina del plasma y por la alterada conjugación y excreción de la
bilirrubina.
Todos estos problemas son transitorios en la hiperbilirrubinemia fisiológica; sin embargo,
existen ciertas alteraciones en las que las concentraciones de bilirrubina consideradas normalmente en
el rango fisiológico pueden ser patológicas. La ictericia fisiológica se atribuye a los siguientes
mecanismos:
 Mayor producción de bilirrubina debido a:
1. Mayor volumen eritrocitario/kg y menor vida media de los eritrocitos (90 días, en
comparación con los 120 días) en el recién nacido comparado con el adultos.
2. Mayor eritropoyesis ineficaz y mayor recambio de las proteínas que contienen el grupo
hemo diferentes de la hemoglobina.
 Mayor circulación enterohepática
1. Debido a la mayor concentración de β-glucuronidasa en el intestino. El predomino de
monoglucuronido de bilirrubina frente al diglucoronido, a la menor flora intestinal y a la
menor motilidad intestinal con evacuación lenta del meconio, rico en bilirrubina.
 Defectuosa captación de bilirrubina del plasma, como consecuencia de:
1. Menor concentración de ligandina
2. La unión de la ligandina con otros aniones.
3. Menor ingesta calórica durante las primeras 24-72 horas.
 Conjugación defectuosa debida a:
1. Menor actividad UDPG-T.
2. Menor actividad de la UDP-glucosa-deshidrogenasa.
 Menor excreción hepática de bilirrubina.
Hiperbilirrubinemia No Fisiológica
Puede ser fácil distinguir la hiperbilirrubinemia no fisiológica de la fisiológica. En los recién
nacidos prematuros pequeños enfermos, incluso una concentración de bilirrubina en el rango fisiológico
puede causar quernictero. Las siguientes situaciones sugieren una hiperbilirrubinemia no fisiológica y
requieren investigación.
Situaciones Generales
1. Ictericia clínica antes de las 24 horas de edad.

4. 2. Cualquier elevación de la concentración sérica de bilirrubina que necesite fototerapia.
3. Aumento de la concentración de bilirrubina sérica superior a 0.5mg/dl/h
4. Signos de enfermedad subyacente (vomito, letargia, problemas de alimentación, pérdida de
peso excesivo, apnea, taquipnea o labilidad térmica)
5. Ictericia persistente después de 8 días en el recién nacido a términos o de 14 días en el
prematuro.
Historia
La historia puede sugerir una causa no fisiológica de la ictericia.
1. Una historia familiar de ictericia, anemia, esplenectomía o enfermedad precoz de la vesícula biliar
sugiere anemia hemolítica hereditaria, como la esferocitosis o déficit de G6PD.
2. Un hermano anterior afecto de la ictericia o anemia sugiere incompatibilidad de grupo sanguíneo,
ictericia por leche materna o Síndrome de Lucey-Driscoll.
3. Orígenes étnicos o geográficos asociados a hiperbilirrubinemia (este de Asia, griegos e indios
norteamericanos).
4. Una historia de enfermedad hepática en la familia o en un hermano puede sugerir galactosemia,
deficiencia de α-1-antitripsina, tirosinosis, hipermetioninemia, enfermedad de Gilbert, síndrome de
Crigler-Najjar tipos I y II o la fibrosis quística.
5. La enfermedad materna durante la gestación puede sugerir una infección vírica congénita o
toxoplasmotica. Los hijos de madre diabética tienden a desarrollar hiperbilirrubinemia.
6. El uso materno de algunos fármacos puede interferir con la unión de la bilirrubina a la albumina, lo
que produce un aumento de su toxicidad con concentraciones relativamente bajas (las
sulfonamidas) o bien pueden causar hemolisis en un recién nacido deficitario en G-6-PD
(sulfonamidas, nitrofurantoina y antimaláricos).
7. La historia del trabajo de parto y del parto puede demostrar un traumatismo que puede asociarse a
hemorragia extravascular y hemolisis. El empleo de oxitocina o bupivacaina durante el trabajo de
parto puede asociarse a hiperbilirrubinemia neonatal. Los recién nacidos asfícticos pueden
presentar bilirrubinas altas debido a la incapacidad del hígado para procesar bilirrubina o a la
hemorragia intracraneal. El pinzamiento tardío del cordón puede asociarse a policitemia neonatal
e ictericia. La prematuridad se asocia a una exageración de la hiperbilirrubinemia fisiológica.
8. La historia del recién nacido puede demostrar una escasa ingesta calórica, lo que disminuye la
movilidad intestinal y aumenta la resorción de bilirrubina desde el intestino. La escasa ingesta
calórica también puede disminuir la captación de bilirrubina por el hígado. Los vómitos pueden
asociarse a la sepsis, estenosis pilórica o galactosemia. Las deposiciones tardías o infrecuentes

5. pueden ser causadas por una obstrucción intestinal, pudiendo estar incrementada la resorción de
bilirrubina.
9. Lactancia materna. Debe distinguirse entre ictérica por leche materna e ictericia asociada a la
lactancia materna.
 La Ictericia por Leche Materna aparece en alrededor de un 2-4% de los recién nacidos
alimentados naturalmente. La ictericia es de aparición tardía. Tras el tercer día, en lugar del
usual descenso de la bilirrubina sérica, la bilirrubina continua aumentando y puede alcanzar
concentraciones de 10-30mg/10ml a los 14 días de edad. si se continúa la lactancia materna,
las concentraciones seguirán elevadas y luego descenderán lentamente a las 2 semanas de
edad, regresando a la normalidad a las 4-12 semanas de edad. si se interrumpe la lactancia
materna, la bilirrubina disminuirá rápidamente al cabo de 48 horas. si se reinicia la crianza,
la bilirrubina puede aumentar 2-4 mg/ml, pero generalmente no alcanzara el valor previo.
Estos recién nacidos muestran una buena ganancia ponderal tienen unas pruebas de la
función hepática normales y no dan pruebas de hemolisis.
Las madres de niños con síndrome de ictericia por leche materna tienen una tasa de recidiva
del 70% en futuros embarazos. Se desconoce el mecanismo, pero se considera que la causa
es la presencia de un factor (o factores) no identificados en la leche materna que interfiere
con el metabolismo de bilirrubina. Por otra parte, en comparación con lactantes
alimentados con formula, es más probables que los niños alimentados con formula, es mas
probable que los niños alimentados al pecho presentan una disminución de la circulación
enterohepática debido a que ingiere la β-glucuronidasa presente en la leche materna;
además, la colonización por bacterias intestinales que transforman la BC en urobilinoides es
más lenta y eliminan un menor volumen de heces. Se han publicado algunos casos de
kernicterus en recién nacidos a términos, por lo demás sanos, alimentados sanos.
 Ictericia por Lactancia Materna. Los recién nacidos alimentados naturalmente, es probable
que presenten concentraciones de bilirrubina ligeramente superiores a 1os recién nacidos
alimentados con formula. Las diferencias en las concentraciones de bilirrubina no son
clínicamente significativas. En recién nacidos alimentados al pecho la incidencia de valores
máximos de bilirrubina superiores a 12mg/dl es del 12-13%. Se considera que el principal
factor responsable de esta ictericia es la menos ingesta de leche, lo que produce un
aumento de la circulación enterohepática.
Exploración
La ictericia se detecta ejerciendo presión con el dedo y observando el color de la piel y del tejido
subcutáneo. La ictericia progresa en dirección cefalocaudal. Los valores más elevados de bilirrubina se
asocian a ictericia por debajo de las rodillas y en las manos. No obstante, la inspección ocular no es un
indicador fiable de la concentración sérica de bilirrubina

6. Existen patologías que están relacionadas a la producción de ictericia no fisiológica en recién
nacido, por lo tanto, en el examen físico pueden sugerir la causa de la ictericia no fisiológica. Debe
examinarse al niño acerca de:
1. Prematuridad
2. Pruebas de bajo peso para la edad gestacional (BPEG), que puede asociarse a policitemia e
infección in útero.
3. Microcefalia, que puede asociarse a infecciones intrauterinas
4. Sangre extravascular: hematomas, cefalohematomas u otras hemorragias encapsuladas.
5. Palidez asociada a anemia hemolítica o pérdida de sangre extravascular.
6. Petequias asociadas a infección congénita, sepsis o eritroblastosis
7. Hepatoesplenomegalia asociada a anemia hemolítica, infección congénita o enfermedad
hepática
8. Onfalitis.
9. Coriorretinitis asociada a infección congénita
10. Hipotiroidismo