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ENDOMETRIOSIS
 Presencia de tejido endometrial en lugares distintos
al endometrio.
2 tipos de
endometriosis
Adenomiosis Endometriosis
ADENOMIOSIS
 Proliferación de la capa basal del endometrio y
penetración en el espesor del miometrio.
 Engrosamiento de la zona de unión
endometriomiometrial
 La penetración se da:
 Intersticios musculares
 Vía hemática
 Vía linfática
TEORÍA METAPLÁSICA
 Los focos de endometriosis se producirán por
metaplasia a partir de tejido muscular o conjuntivo.
Inflamación
Multipariedad
Legrados repetidos
Traumas quirúrgicos
Tumores uterinos
Factores hereditarios
Edad avanzada
ENDOMETRIOSIS
Teoría metaplásica
 Meyer 1930, Novak y cols 1948
 Los focos de endometriosis se originan
por metaplasia a partir de epitelio
peritoneal
Producción
del epitelio y
estroma
endometrial
Adquieren
propiedades
semejantes a
las células
primitivas del
celoma
Se pone en
marcha
proliferación
de células de
la serosa
peritoneal
Estímulos
Teoría implantativa
 Sampson 1921
 Masas de cel. endometriales
desprendidas en la
menstruación
 Pasan por la trompa hacia
cavidad peritoneal
 Se anclan
1. Menstruación retrograda
2. Que las células conserven su vitalidad
3. Células que sean trasplantables y con
capacidad de crecimiento
4. Que la distribución anatómica se adecua a
los principios de trasplante biológico
 Deberá existir:
Propagación linfática
 Transporte de células endometriales por la vía
linfática para su implantación en lugares alejados.
Propagación hemática
 Transporte de células endometriales por vía
sanguínea para implantarse en lugares muy
distantes
Teoría inmunitaria
 Alteración que impedirá la destrucción y
desaparición de las partículas del endometrio
menstrual que llegan a la cavidad peritoneal
CT y NK acaban
con el
endometrio
ectópico
Los macrófagos
poseen Ag
endometriales
que estimulan la
actividad
citotoxica de cel.
T
El endometrio
ectópico es
fagocitado por
macrófagos
 Al no eliminarse el endometrio ectópico la
inflamación persiste y origina:
 Factores de crecimiento
 Citosinas
Que facilitan la implantación y crecimiento del
endometrio.
 Penetra el peritoneo
 Se adhiere
 TNF- α
 Crece y se desarrolla
 Produce endometriosis
Enfermedad autoinmune
 Expresión de HLA – DR
 Aumento de Ac tumorales
 Aumento de Ig y complemento C3
Factores estimulantes
 Hormonas sexuales
 Receptores de hormonas sexuales en tejido
endometrio
 Factores de crecimiento
 EGF, TGF, FGF, IGF, PDGF
Acción frenadora
 Anti estrógenos
 Análogos de GnRH
Localización
Aparato genital
Fuera del aparato
genital
Lugares muy alejados
del aparato genital
LOCALIZACIÓN UTERINA (ADENOMIOSIS)
 Útero aumenta de tamaño
 Mas pesado
 A corte podemos ver 3
formas
 Engrosamiento difuso de la
pared
 Localizado, semejando un
mioma
 Masa polipode que hace
relieve en la cavidad uterina
ENDOMETRIOSIS OVÁRICA
 Bilateral
 Quiste de diámetro 1 – 6cm
 “quistes de Chocolate”
OTRAS LOCALIZACIONES
 Quistes pequeños
 Diam. 1cm
 Varia el color
 Rojo,
 azul,
 negro,
 blanco
 Forma nodular
 Proliferación de tejidos circundantes, fibras conjuntivas
y musculares.
 Presencia de endometrio con sus 2 componentes
 Adenomiosis:
 Zonas de endometrio se localizan en la profundidad del
endometrio
 Endometriosis:
 Localización en los lugares ya expuestos.
 Epitelio que reviste las glándulas sufre alteraciones
 Semeja el epitelio de la trompa
 Se encuentra muy aplanado
 Hiperplasia glandular del endometrio
 Malformaciones uterinas y tuberculosis genital
 Transformación maligna.
 Según grupos de mujeres estudiadas
 Población en general 10%
 Edad reproductiva 3-10%
 Estériles 25-50%
 Mujeres con dolor pelvico
 Tercer lugar de problemas
ginecológicos
 Edad
 Raza
 Nivel socioeconómico
 Estado civil
 Anomalías congénitas del tracto genital
 Patología del ovario
 Paridad
 Menstruación
 Factores genéticos
 15 -19 años es muy baja
 40-44 años prevalencia muy alta
 Comienzo de menopausia existe
descenso de prevalencia 45-49
años
 Mujeres blancas
 Endometriosis alta en mujeres orientales
 Particularmente japonesas
 Alto nivel socioeconómico
 Elevada frecuencia en solteras
 Ausencia de embarazo y coito
 Anomalías obstructivas de cuello uterino
predispone y exacerbar la menstruación retrograda
 Tabique vaginal transversal e himen imperforado
 Sindrome del folículo no roto y luteinizado
 Defectos en la fase lútea
 Niveles de hormonas sexuales alterados
facilitarían la implantación.
 Falta de hijos por deseo de evitarlo
 Por estimulación permanente de
hormonas ováricas no interrumpida
por las gestaciones.
 Menarquía
 Antes de los 12 años
 Ciclos cortos de 27 días o menos
 Flujo menstrual largo mas de 7 días
 Dolor menstrual
 Herencia 7% familiares de primer grado
 Esto sugiere un patrón multifactorial
 Herencia del 2% familiares de segundo grado
 Tabaco y ejercicio descienden nivel de estradiol teniendo
efecto protector contra endometriosis
 Dolor pélvico no cíclico
 Esterilidad
 Dismenorrea
 Dispareunia
 Disuria
 Dolor durante la defecación
 DOLOR PELVICO característico y esterilidad
 el 32% lo cursa crónico
 Intenso, profundo, constante y localizado a los
lados de la pelvis
 Origina por cambios secretorios y descamación
menstrual
 Aparece entre las 24 y 48 horas antes de la
menstruación
 Tiene mala respuesta ante AINES
 Ibuprofeno , naproxeno
 Anticonceptivos orales combinados.
 Por endometriosis casi siempre causada por un
tabique recto vaginal
 Problema de ligamentos uterosacros algunas veces
acompañada de trastornos ováricos
 Durante el coito la distención de los ligamentos
uterosacros enfermos desencadena el dolor
 Endometriosis de la vejiga
 Disuria y polaquiuria
 Tenesmmo vesical y hematuria
 Cuando se trata de urocultivo negativo se
sospecha endometriosis
 Proctalgia y tenesmo rectal
 Menos frecuentes que el dolor pélvico y refleja un
problema recto sigmoideo
 Puede cursar crónico
 Acompañar de estreñimiento diarrea o
hematoquezia
 Se asocia en un 30% de los casos
 Las que padecen endometriosis graves
 lesiones anatómicas importantes
 Extensas adherencias
 Alteran la movilidad de la trompa o bloquear el ovario e
impedir que el ovocito se transporte
 Rara obstrucción tubarica en 7%
 Trompa no es normal y esta edematizada
 Endometriosis leve sin distorsión de órganos genitales
internos
 Prevalencia elevada de ciclos anovulatorios
 Desarrollo folicular anormal con descenso de la
esteroidogenesis por parte de las células de la granulosa
 Sindrome de folículo luteinizado no roto.
 Inspección simple
 Observan formas de endometriosis como nódulos
de color azul. (vulva, perineo, cicatrices de
laparotomía, ombligo)
 Con especulo se observan los nódulos en cuello
uterino y la vagina
 Si se ulceran o biopsian su salida de sangre será
obscura
 SENSIBILIDAD DEL 75-80%
 ESPECIFIDAD DE 89-99%
 Útil para el tamaño y localización
 Método mas valioso
 Permite hacer tomas de biopsias de zonas
sospechosas
 Lesiones típicas: nódulos pardos , negros, quistes
pequeños con hemorragia rodeado por grado
variable de fibrosis.
 Util en ciertos casos para el diagnostico de
adenomiosis y endometriosis tubarica
 Muy util en casos concretos
 Endometriosis intestinal
 Endometriosis del tracto urinario
 De focos accesibles. Como vulva, fondo de saco
vaginal, cuellos uterino, cicatriz laparotomíca y
ombligo.
 El CA-125 elevado en endometriosis y guarda
relación con la gravedad
 Síntomas
 Localización lesiones y
extensión
 Edad
 Descendencia
 Tratamientos previos
-Quirúrgico
-Hormonal
 Laparoscopia (estandar de oro)
- primera opción terapéutica (conservadora)
- objetivos: curar dolor y/o esterilidad
 Tratamiento comprende:
- ablación con laser en implantes
endometriales en peritoneo
- extirpación de endometriomas + 2 cm
- resección de nódulos recto vaginales
- resección de adherencias
- interrupción vías nerviosas
 Mínima o moderada
- ablación de las lesiones
y nervios uteresacros
- alivio dolor en 6 meses
siguientes
 Nodulos profundo
- extirpación total de
peritoneo fibrotico
adyacente
 Supresión hormonal
- 6 a 8 semanas antes
12 a 24 semanas después
 histerectomía total con ooforectomía bilateral, y
con especial dedicación a la resección de todos los
nódulos profundos, suele ser el tratamiento de
elección
 Mínima o leve
- ablación de lesiones
endometriales y
liberación de
adherencias
- mejora fertilidad 1
año
 Moderada o grave
- no existe estudios
que demuestren la
mejoría de fertilidad
con la extirpación de
focos.
 Con tratamiento hormonal
- 6 a 8 meses antes
sin tratamiento después de laparoscopia
 20 % endometriosis recidiva
 Reintervencion – reproducción asistida
 Tratamiento hormonal sustitutivo
 Objetivos
 supresión de lesiones
- dolor
- infertilidad
prevención de endometriosis
recidiva
 AINES (analgesicos)
- indirectamente
- prostaglandinas producen
dolor
- (COX I – COX II)
- desventaja largo plazo
- ibuprofeno - naproxeno
 Manejo inicial
 Buena efectividad dolor pélvico,
dispareunia, dismenorrea
 regulan y reducen flujo menstrual
- progestina
 Conbinacion estrogenos
progestagenos:
- etinilestradiol 30 Mcg +
progestageno 1 T/D 4 -6 meses
 Efectos secundarios
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- Interrupción:
ovulación
aparece 6-8
semanas
- síntomas
mejoran 75 – 100
%
- Recidiva 25%
 Acetato de medrogiporgesterona
- considerado como primer tratamiento asociado
infertilidad
 Dosis
- 50mg / semana IM
- 30 mg / dia VO
 Efecto secundario ( pocos)
- aumento peso
- depresion
- ovulacion tardia
- hemorragia  estrogenos
9 – 12 meses
 Danazol (pseudomenopausia)
 Considerado estándar de oro
 Depresión hipotalamo-hipofisiaria (FSH - LH)
- descenso estrógenos aumento andrógenos
liberación testosterona
- dosis :
400-800mg diarios por 4 meses
en dosis bajas acompañado de anticonceptivo
 Mejoría 66 – 100 %
 Tazas de embarazo 26 – 76 %
- 6 a 12 meses
 Recidiva 10 – 12 %
 Efecto secundario 75 %
- aumento peso - acné
- aumento apetito - seborrea
- cambios de voz - bochornos
- masculinización feto - hirsutismo
- sudoración - insomnio
- depresión - cefaleas
- mareos - nauseas
 Contraindicaciones
- embarazo
- lactancia
- insuficiencia renal /
hepática
- enf. Cardiovascular
- HTA
-irregularidades menstruales
sin saber etiología
 Tratamiento asociado a dolor, producen amenorrea
- ovariectomia medica
 Actúan en hipófisis:
estimulando secreción y liberación de FSH y LH
 Efecto Paradojico 2 – 4 semanas
semivida + receptores ocupadosdisminucion FSH -
LH
Esteroides ovaricos
 Leuprolide: 1mg subcutáneo diario
 Leuprolide depot: 3.75mg Intramuscular cada
28días.
 Buserelin: 300-400mcg tres veces al día intranasal.
 Goserelin: 3.6mg Subcutaneo cada 28 días.
 Nafarelin: 400-800mcg diarios intranasal
Durante 6 meses
 Ovulación recupera 1-2 meses
 Mejoría síntomas 85 – 90 %
 tratamiento con laparoscopia 80 –
85%
 Embarazos 30 – 52 %
 Efectos secundarios:
- sofocación - sequedad vaginal
- cefalgias - depresión
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- densidad ósea
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  • 2.  Presencia de tejido endometrial en lugares distintos al endometrio. 2 tipos de endometriosis Adenomiosis Endometriosis
  • 3. ADENOMIOSIS  Proliferación de la capa basal del endometrio y penetración en el espesor del miometrio.  Engrosamiento de la zona de unión endometriomiometrial  La penetración se da:  Intersticios musculares  Vía hemática  Vía linfática
  • 4. TEORÍA METAPLÁSICA  Los focos de endometriosis se producirán por metaplasia a partir de tejido muscular o conjuntivo.
  • 6. ENDOMETRIOSIS Teoría metaplásica  Meyer 1930, Novak y cols 1948  Los focos de endometriosis se originan por metaplasia a partir de epitelio peritoneal
  • 7. Producción del epitelio y estroma endometrial Adquieren propiedades semejantes a las células primitivas del celoma Se pone en marcha proliferación de células de la serosa peritoneal Estímulos
  • 8. Teoría implantativa  Sampson 1921  Masas de cel. endometriales desprendidas en la menstruación  Pasan por la trompa hacia cavidad peritoneal  Se anclan
  • 9. 1. Menstruación retrograda 2. Que las células conserven su vitalidad 3. Células que sean trasplantables y con capacidad de crecimiento 4. Que la distribución anatómica se adecua a los principios de trasplante biológico  Deberá existir:
  • 10. Propagación linfática  Transporte de células endometriales por la vía linfática para su implantación en lugares alejados.
  • 11. Propagación hemática  Transporte de células endometriales por vía sanguínea para implantarse en lugares muy distantes
  • 12. Teoría inmunitaria  Alteración que impedirá la destrucción y desaparición de las partículas del endometrio menstrual que llegan a la cavidad peritoneal
  • 13. CT y NK acaban con el endometrio ectópico Los macrófagos poseen Ag endometriales que estimulan la actividad citotoxica de cel. T El endometrio ectópico es fagocitado por macrófagos
  • 14.  Al no eliminarse el endometrio ectópico la inflamación persiste y origina:  Factores de crecimiento  Citosinas Que facilitan la implantación y crecimiento del endometrio.  Penetra el peritoneo  Se adhiere  TNF- α  Crece y se desarrolla  Produce endometriosis
  • 15. Enfermedad autoinmune  Expresión de HLA – DR  Aumento de Ac tumorales  Aumento de Ig y complemento C3
  • 16. Factores estimulantes  Hormonas sexuales  Receptores de hormonas sexuales en tejido endometrio  Factores de crecimiento  EGF, TGF, FGF, IGF, PDGF Acción frenadora  Anti estrógenos  Análogos de GnRH
  • 17. Localización Aparato genital Fuera del aparato genital Lugares muy alejados del aparato genital
  • 18. LOCALIZACIÓN UTERINA (ADENOMIOSIS)  Útero aumenta de tamaño  Mas pesado  A corte podemos ver 3 formas  Engrosamiento difuso de la pared  Localizado, semejando un mioma  Masa polipode que hace relieve en la cavidad uterina
  • 19. ENDOMETRIOSIS OVÁRICA  Bilateral  Quiste de diámetro 1 – 6cm  “quistes de Chocolate”
  • 20. OTRAS LOCALIZACIONES  Quistes pequeños  Diam. 1cm  Varia el color  Rojo,  azul,  negro,  blanco  Forma nodular  Proliferación de tejidos circundantes, fibras conjuntivas y musculares.
  • 21.  Presencia de endometrio con sus 2 componentes  Adenomiosis:  Zonas de endometrio se localizan en la profundidad del endometrio  Endometriosis:  Localización en los lugares ya expuestos.  Epitelio que reviste las glándulas sufre alteraciones  Semeja el epitelio de la trompa  Se encuentra muy aplanado
  • 22.  Hiperplasia glandular del endometrio  Malformaciones uterinas y tuberculosis genital  Transformación maligna.
  • 23.
  • 24.
  • 25.  Según grupos de mujeres estudiadas  Población en general 10%  Edad reproductiva 3-10%  Estériles 25-50%  Mujeres con dolor pelvico  Tercer lugar de problemas ginecológicos
  • 26.  Edad  Raza  Nivel socioeconómico  Estado civil  Anomalías congénitas del tracto genital  Patología del ovario  Paridad  Menstruación  Factores genéticos
  • 27.  15 -19 años es muy baja  40-44 años prevalencia muy alta  Comienzo de menopausia existe descenso de prevalencia 45-49 años
  • 28.  Mujeres blancas  Endometriosis alta en mujeres orientales  Particularmente japonesas  Alto nivel socioeconómico
  • 29.  Elevada frecuencia en solteras  Ausencia de embarazo y coito  Anomalías obstructivas de cuello uterino predispone y exacerbar la menstruación retrograda  Tabique vaginal transversal e himen imperforado
  • 30.  Sindrome del folículo no roto y luteinizado  Defectos en la fase lútea  Niveles de hormonas sexuales alterados facilitarían la implantación.  Falta de hijos por deseo de evitarlo  Por estimulación permanente de hormonas ováricas no interrumpida por las gestaciones.
  • 31.  Menarquía  Antes de los 12 años  Ciclos cortos de 27 días o menos  Flujo menstrual largo mas de 7 días  Dolor menstrual
  • 32.  Herencia 7% familiares de primer grado  Esto sugiere un patrón multifactorial  Herencia del 2% familiares de segundo grado  Tabaco y ejercicio descienden nivel de estradiol teniendo efecto protector contra endometriosis
  • 33.  Dolor pélvico no cíclico  Esterilidad  Dismenorrea  Dispareunia  Disuria  Dolor durante la defecación
  • 34.  DOLOR PELVICO característico y esterilidad  el 32% lo cursa crónico  Intenso, profundo, constante y localizado a los lados de la pelvis  Origina por cambios secretorios y descamación menstrual
  • 35.  Aparece entre las 24 y 48 horas antes de la menstruación  Tiene mala respuesta ante AINES  Ibuprofeno , naproxeno  Anticonceptivos orales combinados.
  • 36.  Por endometriosis casi siempre causada por un tabique recto vaginal  Problema de ligamentos uterosacros algunas veces acompañada de trastornos ováricos  Durante el coito la distención de los ligamentos uterosacros enfermos desencadena el dolor
  • 37.  Endometriosis de la vejiga  Disuria y polaquiuria  Tenesmmo vesical y hematuria  Cuando se trata de urocultivo negativo se sospecha endometriosis
  • 38.  Proctalgia y tenesmo rectal  Menos frecuentes que el dolor pélvico y refleja un problema recto sigmoideo  Puede cursar crónico  Acompañar de estreñimiento diarrea o hematoquezia
  • 39.  Se asocia en un 30% de los casos  Las que padecen endometriosis graves  lesiones anatómicas importantes  Extensas adherencias  Alteran la movilidad de la trompa o bloquear el ovario e impedir que el ovocito se transporte  Rara obstrucción tubarica en 7%  Trompa no es normal y esta edematizada
  • 40.  Endometriosis leve sin distorsión de órganos genitales internos  Prevalencia elevada de ciclos anovulatorios  Desarrollo folicular anormal con descenso de la esteroidogenesis por parte de las células de la granulosa  Sindrome de folículo luteinizado no roto.
  • 41.  Inspección simple  Observan formas de endometriosis como nódulos de color azul. (vulva, perineo, cicatrices de laparotomía, ombligo)  Con especulo se observan los nódulos en cuello uterino y la vagina  Si se ulceran o biopsian su salida de sangre será obscura
  • 42.  SENSIBILIDAD DEL 75-80%  ESPECIFIDAD DE 89-99%  Útil para el tamaño y localización
  • 43.  Método mas valioso  Permite hacer tomas de biopsias de zonas sospechosas  Lesiones típicas: nódulos pardos , negros, quistes pequeños con hemorragia rodeado por grado variable de fibrosis.
  • 44.  Util en ciertos casos para el diagnostico de adenomiosis y endometriosis tubarica  Muy util en casos concretos  Endometriosis intestinal
  • 45.  Endometriosis del tracto urinario  De focos accesibles. Como vulva, fondo de saco vaginal, cuellos uterino, cicatriz laparotomíca y ombligo.  El CA-125 elevado en endometriosis y guarda relación con la gravedad
  • 46.
  • 47.  Síntomas  Localización lesiones y extensión  Edad  Descendencia  Tratamientos previos -Quirúrgico -Hormonal
  • 48.  Laparoscopia (estandar de oro) - primera opción terapéutica (conservadora) - objetivos: curar dolor y/o esterilidad
  • 49.  Tratamiento comprende: - ablación con laser en implantes endometriales en peritoneo - extirpación de endometriomas + 2 cm - resección de nódulos recto vaginales - resección de adherencias - interrupción vías nerviosas
  • 50.  Mínima o moderada - ablación de las lesiones y nervios uteresacros - alivio dolor en 6 meses siguientes  Nodulos profundo - extirpación total de peritoneo fibrotico adyacente
  • 51.  Supresión hormonal - 6 a 8 semanas antes 12 a 24 semanas después  histerectomía total con ooforectomía bilateral, y con especial dedicación a la resección de todos los nódulos profundos, suele ser el tratamiento de elección
  • 52.  Mínima o leve - ablación de lesiones endometriales y liberación de adherencias - mejora fertilidad 1 año  Moderada o grave - no existe estudios que demuestren la mejoría de fertilidad con la extirpación de focos.
  • 53.  Con tratamiento hormonal - 6 a 8 meses antes sin tratamiento después de laparoscopia  20 % endometriosis recidiva  Reintervencion – reproducción asistida  Tratamiento hormonal sustitutivo
  • 54.  Objetivos  supresión de lesiones - dolor - infertilidad prevención de endometriosis recidiva
  • 55.  AINES (analgesicos) - indirectamente - prostaglandinas producen dolor - (COX I – COX II) - desventaja largo plazo - ibuprofeno - naproxeno
  • 56.
  • 57.  Manejo inicial  Buena efectividad dolor pélvico, dispareunia, dismenorrea  regulan y reducen flujo menstrual - progestina  Conbinacion estrogenos progestagenos: - etinilestradiol 30 Mcg + progestageno 1 T/D 4 -6 meses
  • 58.  Efectos secundarios - nausea - dolor - leucorrea - edema - insomnio - irritabilidad - molestia mamas - Interrupción: ovulación aparece 6-8 semanas - síntomas mejoran 75 – 100 % - Recidiva 25%
  • 59.  Acetato de medrogiporgesterona - considerado como primer tratamiento asociado infertilidad  Dosis - 50mg / semana IM - 30 mg / dia VO  Efecto secundario ( pocos) - aumento peso - depresion - ovulacion tardia - hemorragia  estrogenos 9 – 12 meses
  • 60.  Danazol (pseudomenopausia)  Considerado estándar de oro  Depresión hipotalamo-hipofisiaria (FSH - LH) - descenso estrógenos aumento andrógenos liberación testosterona - dosis : 400-800mg diarios por 4 meses en dosis bajas acompañado de anticonceptivo
  • 61.  Mejoría 66 – 100 %  Tazas de embarazo 26 – 76 % - 6 a 12 meses  Recidiva 10 – 12 %  Efecto secundario 75 % - aumento peso - acné - aumento apetito - seborrea - cambios de voz - bochornos - masculinización feto - hirsutismo - sudoración - insomnio - depresión - cefaleas - mareos - nauseas
  • 62.  Contraindicaciones - embarazo - lactancia - insuficiencia renal / hepática - enf. Cardiovascular - HTA -irregularidades menstruales sin saber etiología
  • 63.  Tratamiento asociado a dolor, producen amenorrea - ovariectomia medica  Actúan en hipófisis: estimulando secreción y liberación de FSH y LH  Efecto Paradojico 2 – 4 semanas semivida + receptores ocupadosdisminucion FSH - LH Esteroides ovaricos
  • 64.  Leuprolide: 1mg subcutáneo diario  Leuprolide depot: 3.75mg Intramuscular cada 28días.  Buserelin: 300-400mcg tres veces al día intranasal.  Goserelin: 3.6mg Subcutaneo cada 28 días.  Nafarelin: 400-800mcg diarios intranasal Durante 6 meses
  • 65.  Ovulación recupera 1-2 meses  Mejoría síntomas 85 – 90 %  tratamiento con laparoscopia 80 – 85%  Embarazos 30 – 52 %
  • 66.  Efectos secundarios: - sofocación - sequedad vaginal - cefalgias - depresión - insomnio - irritabilidad - densidad ósea Estrógenos evitan o disminuyen efectos 2ª normalización efectos 3-4 meses suspender