Nuevas opciones terapéuticas en la diabetes mellitus (2012)

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NUEVAS OPCIONESNUEVAS OPCIONES
TERAPÉUTICAS ENTERAPÉUTICAS EN
LA DIABETESLA DIABETES
MELLITUSMELLITUS
Trabajo Fin de MasterTrabajo Fin de Master
Autor: Roberto Pérez LópezAutor: Roberto Pérez López
Tutoras: Dª María Josefa García BarradoTutoras: Dª María Josefa García Barrado
Dª María del Carmen Iglesias OsmaDª María del Carmen Iglesias Osma

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Índice
INCRETINAS2
NUEVAS GLINIDAS6
INTRODUCCIÓN31
INHIBIDORES SGLT-233
AMILINA4
AGONISTAS PPAR35
ENZIMAS37
CIRUGÍA BARIÁTRICA12
COMPLICACIONES39
PROTEINA G10
HORMONAS8
NUEVAS DIANAS311
CONCLUSION313

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1 INTRODUCCIÓN
.
270.000.000 en 2030
Multifactorial
Compleja y progresiva
Terapéutica actual
insuficiente
Gasto sanitario
Etiología diversa

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2 INCRETINAS
↑ Diuresis
↓ TG e ingesta
Regeneración β
↑ FEVI ↓ IAM
50% Insulina-Glc
↓ GLP-1 EN DMII??
↓ vm (DPP-4)

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Miméticos y análogosMiméticos y análogos
Ventajas Inconvenientes
↑Insulina (Glc dep) ↓ Glucagón 6 semanas para alcanzar Css
↓ vaciado gástrico, apetito, PA, TG Reconstitución, aguja gran tamaño
↓ RA (hipoglucemia, GI, inyección…) No confirmación clínica, ¿RA?
Exenatida sc de liberación prolongada Bydureon®
(copol. láctico glicólico)
 Albiglutida sc (2 GLP-1 unidas a la albúmina)
No inmunogénica Liberación prolongada >↓ Peso (albúm ↑PM)
 Estrategias en investigación (nuevos agonistas GLP-1R)
↓ Degradación (N-terminal) ↓ FG (C-terminal) DUROS
↑ B% (conjugación, complejos conformacionales, Boc protectores)
Administración intranasal, pulmonar y transdérmica

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Inhibidores DPP-4Inhibidores DPP-4
Vía oral No vaciado gástrico ni apetito
No selectividad DPP (toxidad) Menor ↑ de incretinas
↓ novedad ¿combinación con Metf y SU 1ª línea?
Linagliptina (Trajenta ®
) Recientemente comercializado en España
FCC no lineal No acumulación tejidos Eliminación hepática (IRC)
Otros compuestosOtros compuestos
Dutogliptina
(ácido borónico)
Alogliptina
(quinazolina)
Taspoglutida
(aminoisobutírico)
Agonistas GIP Lixisenatida
(diaria Lyxumia®
)
Semaglutida
(semanal)
Carmegliptina
(reversible)
Gosogliptina Teneligliptina
(Tenelia®
)
SK-0405
(calcitonina)

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3 INHIBIDORES SGLT-2
Lancet 2011; 378: 182-97
↑ Glucosuria (insulino-indep)
↓ PA (diuresis osmótica)
DMII ↑ GNG renal (20-25%)
Infecc. Urinaria, desH20, cáncer?
Dapaglifozina (Forxiga®
)
↑ Compensatorio ingesta
↓ Hipoglucemia (SGLT-1)

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4 AMILINA
Rev. Assoc. Med. Bras. vol.54 no.5 São Paulo Sept./Oct. 2008
IAPP (polipetido amiloide de islotes)
Cosecretada insulina (1:100)
DMII ↓IAPP tras ingesta
Deposición en páncreas (toxicidad)
Pramlintida (Symlin®
)
↓Insulina rápida. Útil en DMI

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5 AGONISTAS PPAR
Lancet 2011; 378: 182-97
γ ↓ Resist insul↑ Funciones (RA)
Rivoglitazona (+ potente)
Mitoglitazona (no directa/) ¿RAM?
α γ ↓ Glc y lípidos (↓TG ↑HDL)
Aleglitazar 8 PPAR γ> PPAR α
Raga/Tesa/Mura-glitazar (Suspendido)
α γ δ (apoptosis, gasto energético..)
Indeglitazar (parcial γ)

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6 NUEVAS GLINIDAS
AVFT v.20 n.1 Caracas feb. 2001
Poco desarrollo
↓ Glucemia postprandial
Mitiglinida
↑ Selectividad KATP (↓ RA CV)
↑ Captación glc hígado

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7 ENZIMAS

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InhibidoresInhibidores αα-glucosidasa-glucosidasa
Pocas expectativas Voglibosa
Activadores glucokinasa “sensor de la glucosa”Activadores glucokinasa “sensor de la glucosa”
•REA no investigada
• Activadores Glc ↓
• A favor de la disposición de Glc
• Selectividad GK hepática
• Estrecha ventana (RA)

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Activadores AMP kinasa: “indicador de combustible”Activadores AMP kinasa: “indicador de combustible”
↑ captación y ↓ salida Glc en hígado y músculo (↓ GNG, ↑ B-Ox)
Desarrollo dificil (metformina, nootkatone, resveratrol)
Inhibidores CPT-1: TeglicarInhibidores CPT-1: Teglicar
Traslocacion AG ↓ GNG, ↑ B-Ox
Inhibidores glucógeno fosforilasa: Cafeina?Inhibidores glucógeno fosforilasa: Cafeina?
Degradación glucógeno Falta selectividad hígado-músculo
Inhibidores GSK-3Inhibidores GSK-3
Fosforilación IRS-1 ↑ Efecto insulina Falta selectividad
Inhibidores Proteina tirosina fosfatasa 1B (PTP1B)Inhibidores Proteina tirosina fosfatasa 1B (PTP1B)
Revierte la autofosforilación receptor insulina
Sitio catalítico muy cargado y muy ubicua

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Inhibidores F1,6BPasaInhibidores F1,6BPasa
F-6-P sustrato GNG y CPP Control glucemia en ayuno
Inhibidores 11Inhibidores 11 ββ-HSD1-HSD1
↑ en DMII cortisonacortisol ↑GNG y ↑Peso
Activadores sirtuina-1Activadores sirtuina-1
Metab lípidos y Glc Supresion gen PTP1B PPARγ
Otras enzimasOtras enzimas
Inhibidores piruvato deshidrogenasa kinasaInhibidores piruvato deshidrogenasa kinasa
↑ Glucólisis ↓ GNG
Acil-CoA DAG aciltransferasa-1 PEP carboxikinasa Acetil CoA carboxilasa
NADH-UBQ oxidorreductasa Coactivador del PPAR γ

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8 HORMONAS
LeptinaLeptina
Adipocitos ↓ Leptina  Hiperglucemia, resistencia insulina
GhrelinaGhrelina
Orexígenico  Obesidad Búsqueda de antagonistas
ResistinaResistina
Adipocitos Nivel ↑ en DMII y obesidad Antagonistas (Glitazonas?)

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9 COMPLICACIONES
Pharmacol Rev 64:188-237,
Nefropatía, Retinopatía
Vasculopatía y Neuropatía
Inh. Aldosa reductasa (polioles)
Inh. VEGF
Inh. Protein Kinasa C
Reducción stress oxidativo
↓ Productos finales de
glicosilación avanzada
Inh. Vía Hexosamina

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10 PROTEINA G
DERMATOL. PERU. - VOL. 9, Nº 1, ENERO - JUNIO 1999
M3 5-HT2c NA α β
VIP CCKr NPYr
Receptor AG 40 y 119
VIP CCKr NPYr
Cannabinoides, ADHr
Antagonistas
Receptor glucagón

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11 NUEVAS DIANAS
Agonistas receptor de retinoides X (RXR)
Regulan negativamente la secrección de insulina estimlada por glc
Agonistas del receptor D2 dopamina: Bromocriptina lib. rápida
Neuronas hipotálamicas ↓GNG. Mejor glucemia sin ↑ insulina
Secuestrantes de ácidos biliares: Covesevelam (Welchol®
)
↓ Glc y LDL ↑ HDL y TG Activación del receptor farnesoide hepático

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12 CIRUGÍA BARIÁTRICA
Obesity El Salvador
↓ ↓ ↓ Peso y duradera
Buen control DMII y otras patol.
Falta de estudios comparados
↑ clínica U.S.A
Bypass gástrico
Derivación bilio-pancreática

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13 CONCLUSIÓN
A pesar de las grandes labores de investigación no se ha
logrado descubrir un principio activo que consiga detener
la progresión de la Diabetes Mellitus con un buen perfil de
seguridad. Por ello, la metformina seguiría siendo primera
línea en pacientes con DMII y sobrepeso, ya que ha
demostrado a largo plazo ser eficaz, con propiedades
cardioprotectoras y con efectos adversos aceptables. Por
otro lado, la cirugía bariátrica es una técnica muy
prometedora que puede aportar excelentes resultados,
aunque es necesario más estudios que la comparen con la
terapéutica actual