Actualización en el tratamiento de la EPOC 2014
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Actualización en el tratamiento de la EPOC 2014. Elaborada por el Servicio de Farmacia de Atención Primaria del Sector Ponent. Mallorca
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Actualización en el tratamiento de la EPOC 2014
- 1. Actualización en farmacoterapia: Nuevos fármacos en EPOC Enero-marzo 2014 Solicitada la Acreditación a la Comisión de Formación Continuada del Sistema Nacional de Salud Sector Ponent
- 2. • Limitación crónica al flujo de aire, progresiva y poco reversible, asociada a una respuesta inflamatoria anormal del pulmón ante agentes partículas nocivas y gases (TABACO). • Es una enfermedad predominantemente pulmonar, prevenible y tratable, con presencia de agudizaciones y efectos extra pulmonares significativos que pueden contribuir al deterioro en pacientes individuales. Definición Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
- 3. Prevalencia 10,2% de españoles entre 40-80a (15,1% y 5,7% ) Envejecimiento de la población Población femenina fumadora 73% (> 1.595.000 españoles) aún NO están diagnosticados y NO reciben ningún tratamiento para su EPOC. Estudio IBERPOC 2006 Y EPI-SCAN 2009-2010
- 5. Mortalidad Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58
- 6. Clasificación GOLD y GesEPOC GesEPOC 2012 (C) (D) (A) (B) Enfisema Bronquitis crónica Mixto EPOC-asma Agudizador (≥ 2 agud/año)1 NO agudizador (< 2 agud /año) (A) (B) (C) (D) Síntomas (mMRC o CAT) mmRC < 2 CAT <10 mmRC ≥ 2 CAT ≥ 10 Riesgo–Historia exacerbaciones0 1 ≥ 2 ClasificaciónGOLD delaobstrucciónalflujo 1 2 3 4 VALORACIÓN MULTIDIMENSIONAL ORIENTADA A FENOTIPOS CLÍNICOS VALORACIÓN MULTIDIMENSIONAL GOLD 2011 Criterio diagnóstico: FEV1/FVC POSTBRONCODILATACIÓN <0,7
- 7. Clasificación de la Gravedad GesEPOC Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58 Guía Española de la EPOC (GesEPOC)
- 8. Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58 Guía Española de la EPOC (GesEPOC) Clasificación de la Gravedad GesEPOC
- 9. Medidas generales de tratamiento Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58 Adecuada nutrición Rehabilitación respiratoria Gripe Neumococo Guía Española de la EPOC (GesEPOC)
- 10. Tratamiento de la EPOC estable Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58 Guía Española de la EPOC (GesEPOC)
- 11. Tratamiento de la EPOC estable ± SAMA o SABA TioT/ GlicoP / AcliD o SalmeT / IndaC / FormoT + Teofilina SalmeT / IndaC / FormoT o TioT / GlicoP / AcliD + SP Ipratropio o Salbutamol / Terbutalina Guía Española de la EPOC (GesEPOC)
- 12. Tratamiento de la EPOC estable Salmeterol/CI / Formoterol/CI o Indacaterol + CI + “ Teofilina o Roflumilast* ” *si tos con expectoración crónica y agudizaciones frecuentes TioT / GlicoP / AcliD + SP Ipratropio o Salbutamol / Terbutalina Guía Española de la EPOC (GesEPOC)
- 13. Tratamiento de la EPOC estable Teofilina (↓dosis) CI o 2º LABD + 2x LABD + CI (triple terapia) + SP Ipratropio o Salbutamol / Terbutalina TioT/ GlicoP / AcliD o SalmeT / IndaC/ FormoT + IBC: Infección Bronquial Cronica; Guía Española de la EPOC (GesEPOC)
- 14. Tratamiento de la EPOC estable Roflumilast o CI o 2º LABD + 2x LABD + CI o Roflumilast o LABD + CI + Roflumilast + 2x LABD + CI + Roflumilast Valorar: Carbocisteína Teofilina (↓dosis) Antibiótico (MA o FQ) SP Ipratropio o Salbutamol / Terbutalina TioT/ GlicoP / AcliD o SalmeT / IndaC/ FormoT + Guía Española de la EPOC (GesEPOC)
- 15. Exacerbationsperyear > 2 1 0 mMRC 0-1 CAT < 10 GOLD 4 mMRC > 2 CAT > 10 GOLD 3 GOLD 2 GOLD 1 SAMA sp or SABA sp LABA or LAMA ICS + LABA or LAMA A B DC ICS + LABA and/or LAMA Tratamiento de la EPOC estable Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD 2013)
- 16. Patient Recommended First choice Alternative choice Other Possible Treatments A SAMA sp or SABA sp LAMA or LABA or SABA and SAMA Theophylline B LAMA or LABA LAMA and LABA SABA and/or SAMA Theophylline C ICS + LABA or LAMA LAMA and LABA or LAMA and PDE4-inh. or LABA and PDE4-inh. SABA and/or SAMA Theophylline D ICS + LABA and/or LAMA ICS + LABA and LAMA or ICS+LABA and PDE4-inh. or LAMA and LABA or LAMA and PDE4-inh. Carbocysteine SABA and/or SAMA Theophylline Tratamiento de la EPOC estable Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD 2013)
- 17. Roflumilast Bromuro de aclidinio Bromuro de glicopirronio Nuevos fármacos EPOC
- 18. Nombre comercial ROFLUMILAST Daxas® (Takeda-Nycomed) Libertek® (Takeda-Nycomed) BROMURO DE ACLIDINIO Bretaris Genuair® (Menarini) Eklira Genuair® (Almirall) BROMURO DE GLICOPIRRONIO Seebri Breezhaler® (Novartis) Presentación 500 mcg 30 comp vo (57,84€) 322 mcg/dosis polvo 1 inhalador 60 dosis (47,61€) 44 mcg 30 cáps inhalación + 1 inhalador (47,61€) Grupo terapéutico R03DX: Otros para enf. obstructiva, uso sistémico R03BB: Antiasmáticos: Anticolinérgicos R03BB: Antiasmáticos: Anticolinérgicos Condiciones dispensación Receta médica. Aportación reducida. Presentaciones comercializadas
- 19. Mecanismo de acción e indicaciones aprobadas ROFLUMILAST BROMURO DE ACLIDINIO BROMURO DE GLICOPIRRONIO Mecanismo de acción Inhibidor selectivo PDE4 • Antiinflamatorio • Evita remodelado y fibrosis • Broncodilatación Anticolinérgico muscarínico de acción prolongada (LAMA) • Broncodilatación Indicaciones aprobadas Tratamiento de mantenimiento de la EPOC grave (VEMS post- broncodilatador <50% del normal) + bronquitis crónica • pacientes adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes • como terapia adicional a un tratamiento broncodilatador. Tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en los pacientes adultos con EPOC.
- 20. Posología ROFLUMILAST BROMURO DE ACLIDINIO BROMURO DE GLICOPIRRONIO Pauta habitual 500 mcg/24h vo 322 mcg/12h inhalado Genuair® 44 mcg/24h inhalado Breezhaler® Insuficiencia renal NO requiere ajuste NO requiere ajuste Valorar beneficio-riesgo en pacientes ERC grave Insuficiencia hepática NO recomendado en Child-Pugh B y C NO requiere ajuste NO requiere ajuste Otras recomendaciones Con o sin alimentos Acompañado de agua
- 21. Farmacocinética ROFLUMILAST BROMURO DE ACLIDINIO BROMURO DE GLICOPIRRONIO Biodisponibilidad 80% < 5% 45% Tmax ~ 8h (rango 4-13 h) 5 min sujetos sanos 15 min EPOC 5 min UPP (%) 99% (97% N-óxido) 87% metabolito ácido 17% metabolito alcohol 38-41% Metabolismo CYP1A2 y CYP3A4 + conjugación roflumilast N-óxido Hidrólisis Hidroxilación Hidrólisis Excrección Renal 70% y fecal 20% Renal 65% y fecal 33% Renal 85% y biliar 5% Semivida (t ½) 17 h (30 h N-óxido) 2-3 h 33 a 57 horas
- 22. Eficacia
- 23. Ensayos clínicos pivotales Roflumilast M2-124 M2-125 Bromuro de aclidinio ATTAIN (Eur Respir J. 2012 Oct;40(4):830-6) Bromuro de glicopirronio GLOW1 (Respiratory Research 2011, 12:156) GLOW2 (Eur Respir J 2012; 40: 1106–1114) (Lancet 2009; 374: 685–94)
- 24. Diseño EC pivotal, aleatorizado, fase III, multicéntrico, doble ciego, frente a placebo. Análisis de superioridad (frente a placebo) y por intención de tratar. Ensayo GLOW 2: comparación con bromuro de tiotropio (no inferioridad). M2-124 M2-125 ATTAIN GLOW 1 GLOW 2 Variable principal eficacia Cambio en el FEV1 pre-broncodilatador a las 52 semanas. Cambio en el FEV1 pre-broncodilatador a las 24 semanas. Cambio en el FEV1 pre-broncodilatador a las 12 semanas. Variables secundarias eficacia Tasa de exacerbaciones moderadas/graves FEV1 pico Índice disnea (TDI) Estado de salud (EQ- 5D) FEV1 pico Estado de salud (SGRQ) Índice disnea (TDI) Estado de salud (SGRQ) Índice disnea (TDI)
- 25. Grupos de tratamiento M2-124 y M2-125 Roflumilast 500 mcg oral 1 vez/día Placebo oral 1 vez/día ATTAIN Bromuro de aclidino 200 mcg inhalado 2 veces/día Bromuro de aclidino 400 mcg inhalado 2 veces/día Placebo inhalado 2 veces/día GLOW1 Bromuro de glicopirronio 50 mcg inhalado 1 vez/día Placebo inhalado 1 vez/día GLOW2 Bromuro de glicopirronio 50 mcg inhalado 1 vez/día Placebo inhalado 1 vez/día Bromuro de tiotropio inhalado 1 vez/día (open-label) (*GLOW3)
- 26. Criterios de inclusión/exclusión ROFLUMILAST BROMURO DE ACLIDINIO BROMURO DE GLICOPIRRONIO INCLUSIÓN Edad ≥ 40 años Historia de EPOC (criterios consenso ATS y ERS) Tos productiva crónica en 2 años previos FEV1/FVC ≤ 70 % FEV1 ≤ 50 % teórico Mínimo 1 exacerbación documentada año previo Fumador o ex-fumador (≥ 20 paquetes-año) Edad ≥ 40 años EPOC moderado-severo (criterios GOLD) FEV1/FVC < 70 % FEV1 ≥ 30 % < 80 % teórico Fumador o ex-fumador (≥ 10 paquetes-año) EXCLUSIÓN Embarazo, lactancia Diagnóstico de otras enfermedades respiratorias EPOC moderado (>50%) y sólo enfisema Asma Infección respiratoria (incluido tracto respiratorio superior) o exacerbación en las 6 semanas previas Hospitalización por exacerbación en los 3 meses previos Contraindicación para uso de anticolinérgicos Reacciones adversas a anticolinérgicos inhalados
- 27. Roflumilast: Eficacia M2-124-125 Lancet 2009; 374: 685–94 Cambios en el FEV pre-broncodilatador y post-broncodilatador, estudios M2-124 y M2.125
- 28. Roflumilast: Eficacia M2-124-125 Lancet 2009; 374: 685–94
- 29. Roflumilast: Eficacia M2-124-125 Lancet 2009; 374: 685–94
- 30. Bromuro aclidinio: Eficacia ATTAIN Eur Respir J. 2012 Oct;40(4):830-6
- 31. Bromuro aclidinio: Eficacia ATTAIN Eur Respir J. 2012 Oct;40(4):830-6
- 32. Bromuro glicopirronio: Eficacia GLOW1 Respiratory Research 2011, 12:156
- 33. Bromuro glicopirronio: Eficacia GLOW1 Respiratory Research 2011, 12:156 ES ≠ C no R
- 34. Bromuro glicopirronio: Eficacia GLOW2 Eur Respir J 2012; 40: 1106–1114
- 35. Bromuro glicopirronio: Eficacia GLOW2 Eur Respir J 2012; 40: 1106–1114 ES ≠ C no R
- 36. Resumen de eficacia • Demuestra superioridad a placebo en la variable principal y en la tasa de exacerbaciones (no si sólo se consideran las graves). • Leve mejora en índice TDI (NS) y no diferencias en puntuación EQ- 5D. Roflumilast • Superioridad de ambas dosis frente a placebo en la variable principal. • No diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de exacerbaciones moderadas/graves. • Mejora ES pero no CR en el índice TDI y en la puntuación SGRQ Bromuro de aclidinio • Demuestra superioridad frente a placebo. • Eficacia comparable frente a bromuro de tiotropio (No inferioridad “extrapolable” no ≠ ES pero no Δ). Bromuro de glicopirronio
- 37. Seguridad
- 38. Roflumilast: Seguridad M2-124-125 Lancet 2009; 374: 685–94
- 39. Bromuro aclidinio: Seguridad ATTAIN Eur Respir J. 2012 Oct;40(4):830-6
- 40. Bromuro glicopirronio: Seguridad GLOW1 Respiratory Research 2011, 12:156
- 41. Bromuro glicopirronio: Seguridad GLOW2 Eur Respir J 2012; 40: 1106–1114
- 42. Resumen de seguridad • Discontinuación tratamiento por diarrea, náuseas y dolor de cabeza. • Pérdida de peso preocupante, relacionado con peor pronóstico (control 6 m). • Posible relación con ideaciones o comportamientos suicidas. Roflumilast • Perfil de seguridad aceptable, bien tolerado. • Alteraciones de la conducción cardíaca (solicitud estudio post-autorización EMA). Bromuro de aclidinio • Perfil de seguridad aceptable, tipico LAMA (boca seca, estreñimiento, retención urinaria, ITUs) Bromuro de glicopirronio
- 43. Reacciones adversas e interacciones ROFLUMILAST BROMURO DE ACLIDINIO BROMURO DE GLICOPIRRONIO Efectos adversos más relevantes Diarrea, pérdida de peso, pérdida de apetito, cefalea. Alteraciones psiquiátricas (ansiedad, depresión, insomnio) Dolor de cabeza, sequedad de boca, disfonía, taquicardia, retención urinaria, visión borrosa. Sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria, ITUs Interacciones No se recomienda: tratamiento concomitante con teofilina. Precaución con: inhibidores de CYP3A4 y CYP1A2. Riesgo intolerancia persistente. Precaución con: inductores potentes CYP3A4. No se recomienda: tratamiento concomitante con otros anticolinérgicos In vivo: No hay estudios In vitro: no se prevén interacciones con sustratos de P- gp o fármacos metabolizados por el Cit P450 (CYP450) No se recomienda: tratamiento concomitante con otros anticolinérgicos In vivo: No hay estudios In vitro: no se prevén interacciones con sustratos de P-gp o fármacos metabolizados por el Cit P450 (CYP450) Inductor CYP1A2: teofilina. Inhibidores de CYP3A4 (eritromicina y ketoconazol, FQ), de CYP1A2 (fluvoxamina) e inhibidores duales CYP3A4/CYP1A2 (enoxacina y cimetidina). Inductores potentes del CYP3A4 (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, rifampicina)
- 44. ROFLUMILAST BROMURO DE ACLIDINIO BROMURO DE GLICOPIRRONIO • Hipersensibilidad PA. • Insuficiencia hepática (Child-Pugh B y C). • Historia de depresión asociada a ideación suicida. • Inmunosupresión. • Pacientes con ICC. • Intolerancia lactosa. • Embarazo y lactancia. Hipersensibilidad al PA, la atropina o sus derivados, incluidos el ipratropio, el oxitropio o el tiotropio, o alguno de los excipientes Hipersensibilidad PA o excipientes Contraindicaciones
- 45. 57.8 € 3.6 € 47.6 € 47.6 € 52.8 € 58.4 € 62.2 € 50.1 € 26.0 € 36.7 € 6.4 € 5.3 € 3.1 € 0 € 10 € 20 € 30 € 40 € 50 € 60 € 70 € ROFLUMILAST VO TEOFILINA VO GLICOPIRRONIO BROMURO INH ACLIDINIO BROMURO INH TIOTROPIO BROMURO INH FORMOTEROL/CI INH SALMETEROL/FLUTICASONA INH INDACATEROL INH FORMOTEROL INH SALMETEROL INH IPRATROPIO BROMURO INH TERBUTALINA INH/VO SALBUTAMOL INH *Patente 2015 Comparación económica SABA SAMA LABA LABA + CI LAMA
- 46. NICE Enero 2012 Recomendado sólo en contexto de investigación
- 47. Arch Bronconeumol. 2012:48(Supl 1):59-83
Notas del editor
- Guia SemFyc i Guia salud. Ministerio de salud 2012: Esta definicion, que incluye criterios espirometricos de obstruccion al flujo aereo, mecanismos patogenicos, aspectos etiologicos y manifestaciones sintomaticas, esta de acuerdo y extiende las definiciones propuestas por la American Thoracic Society (ATS), la European Respiratory Society (ERS)30 y por la Sociedad Espanola de Neumologia y Cirugia Toracica (SEPAR)5. Reconoce que la espirometria por si sola no puede considerarse diagnostica, sino que debe utilizarse como prueba de confirmacion ante la sospecha diagnostica en un paciente que presenta sintomas respiratorios cronicos y es o ha sido fumador. Los pacientes con EPOC presentan con frecuencia efectos extrapulmonares, como pérdida no intencionada de peso, miopatía y un aumento de los parámetros de inflamación sistémica. Entre las comorbilidades más frecuentemente asociadas a la EPOC destacan las enfermedades cardiovasculares (cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca o ictus), la hipertensión, la diabetes mellitus, la insuficiencia renal, la osteoporosis, las enfermedades psiquiátricas (ansiedad y depresión), el deterioro cognitivo, la anemia o las neopla- sias, en especial, el cáncer de pulmón (tabla 1 guia SEPAR) El uso de estatinas, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, antagonistas de receptores de la angiotensina II y bloqueadores beta es seguro en los pacientes con EPOC, en aquellos casos en los que estén indicados por su comorbilidad, y se ha relacionado en estudios retrospectivos con una disminución de la mortalidad
- Guia SemFyc i Guia salud. Ministerio de salud 2012: La prevalencia de EPOC en los adultos de 40 – 80 anos en Espana se estima del 10,2% (15,1% en varones y 5,7% en mujeres), aunque varia ampliamente segun areas geograficas (estudio EPI-SCAN 2009-2010, definida por el criterio GOLD como un cociente FEV1/FVC <0,70 postbroncodilatador). Un aspecto muy importante de los resultados del estudio anterior IBERPOC (1997) fue el alto grado de infradiagnostico, pues el 78,2% de los casos confirmados por espirometria no tenian diagnostico previo de EPOC. IBERPOC estimo que en Espana 1.228.000 personas entre 40 y 69 anos padecian EPOC. La prevalencia de EPOC incrementa debido al envejecimiento de la poblacion y, sobre todo, al aumento de la prevalencia entre la poblacion femenina fumadora. Existe un alto grado de infradiagnostico de la EPOC. Se aprecia una reduccion del infratratamiento de la EPOC, Comparado con el estudio IBERPOC, el infradiagnostico de EPOC en Espana se redujo solo levemente del 78% al 73%, aunque si se aprecio una gran reduccion del infratratamiento de la EPOC en Espana dentro de este marco de 10 anos, del 81% al 54% (p<0,05)18.
- Imatges: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index1.html Guia SemFyc i Guia salud. Ministerio de salud 2012: La EPOC es actualmente la cuarta causa de muerte en el mundo y la OMS estima que sera la tercera en el ano 2030. En el ano 2008 en Espana, las enfermedades cronicas de las vias respiratorias inferiores representaron la cuarta causa de muerte (responsables del 11,4% del total de defunciones), despues del cancer (26,1%), las enfermedades del corazon (20,8%) y las enfermedades cerebrovasculares (18,2%). La tasa de mortalidad por EPOC por 100.000 habitantes, ajustada por poblacion mundial, en el ano 2008 fue de 449,22 en hombres y 238,47 en mujeres. En hombres, el rango de estas tasas se situa entre el 399,13 de Navarra y el 526,57 de Ceuta. En mujeres, entre entre el 205,36 de Navarra y el 310,53 de Ceuta. Las tasas de mortalidad aumentan de manera significativa, sobre todo en hombres, a partir de los 55 anos. La mortalidad por EPOC en Espana, comparando las tasas ajustadas por poblacion mundial, muestra una tendencia a la disminucion durante la ultima decada, tanto en hombres como en mujeres (figura 4.1).
- En el ano 2008 en Espana, las enfermedades crónicas de las vias respiratorias inferiores representaron la cuarta causa de muerte (responsables del 11,4% del total de defunciones), despues del cancer (26,1%), las enfermedades del corazon (20,8%) y las enfermedades cerebrovasculares (18,2%). La tasa de mortalidad por EPOC por 100.000 habitantes, ajustada por poblacion mundial, en el ano 2008 fue de 449,22 en hombres y 238,47 en mujeres. En hombres, el rango de estas tasas se situa entre el 399,13 de Navarra y el 526,57 de Ceuta. En mujeres, entre entre el 205,36 de Navarra y el 310,53 de Ceuta. Las tasas de mortalidad aumentan de manera significativa, sobre todo en hombres, a partir de los 55 anos. La mortalidad por EPOC en Espana, muestra una tendencia a la disminucion durante la ultima decada, tanto en hombres como en mujeres (gráfica).
- Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58 La EPOC es una enfermedad muy heterogenea y por ello no es posible describirla utilizando solo el volumen espiratorio forzado durante el primer segundo (FEV1). La denominacion de fenotipo se utiliza para referirse a formas clinicas de los pacientes con EPOC. Un grupo de expertos internacionales ha definido el fenotipo clinico de la EPOC como “aquellos atributos de la enfermedad que, solos o combinados, describen las diferencias entre individuos con EPOC en relacion con parametros que tienen significado clinico (sintomas, agudizaciones, respuesta al tratamiento, velocidad de progresion de la enfermedad, o muerte)”. Por tanto, el fenotipo deberia ser capaz de clasificar a los pacientes en subgrupos con valor pronostico que permitan determinar el tratamiento mas adecuado para lograr mejores resultados clinicos. La guía GOLD establece como fator diagnóstico de EPOC la presencia de Obstrucción al flujo, síntomas, riesgo de exacerbaciones y comorbilidades: 1) Valorar primer els símptomes: diferentes tests como el CAT (COPD Assessment Test) y el mMRC (Modified British Medical Reasearch Council breathlessness scale. Cada una con sus diferetes puntuaciones. A i C vs B i D 2) Valorar segon el riesgo de exacerbaciones: exacerbación definida como evento agudo caracterizado por el empeoramiento de los síntomas respiratorios de los pacientes (más allá de las variaciones día a día) que conduce a un cambio en la medicación. El mejor predictor de excerbaciones frecuentes (=>2 por año) es historia de eventos anteriores tratados Patient is now in one of four categories: A: Les symptoms, low risk B: More symptoms, low risk C: Less symptoms, high risk D: More symptoms, high risk La limitación al flujo aéreo es un concepto que se define por la espirometría forzada, cuando el cociente que resulta de dividir el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) entre la capacidad vital forzada (FVC) postbroncodilatación es menor de 0,7. El valor del FEV1 es el mejor indicador de la gravedad de la obstrucción y se utiliza como primer parámetro para clasificar la enfermedad. La clasificación más difundida es la propuesta por GOLD, que también es la utilizada por la ATS, la ERS y la SEPAR. En esta clasificación se definen cuatro estadios de gravedad (eje izquierdo): leve 1 >80% pred, moderada 2 50-80%, grave 3 30-50% y muy grave 4 < 30% en función del valor del FEV1 (tabla 2.1 guia salud 2010). El estadio muy grave también incluye el criterio de insuficiencia respiratoria crónica. La presencia o ausencia de síntomas respiratorios (tos, expectoración o disnea) no modifica los estadios ni influye en esta clasificación. La guia GesEPOC propone cuatro fenotipos que determinan un tratamiento diferenciado: 1. No agudizador, con enfisema o bronquitis cronica A 2. Mixto EPOC-asma B 3. Agudizador con enfisema C 4. Agudizador con bronquitis cronica D Se han propuesto otros posibles fenotipos como el declinador rapido, las bronquiectasias o el sistemico, pero su trascendencia a la hora de dirigir el tratamiento no esta establecida, u otros que por su escasa prevalencia (deficit de alfa-1-antitripsina) no se consideran de forma especifica en esta guia. Más para nuestro conociemiento que para explicar en la sesión: Fenotipo agudizador: a todo paciente con EPOC que presente dos o mas agudizaciones moderadas o graves al ano; separadas al menos 4 semanas desde la finalizacion del tratamiento de la agudizacion previa o 6 semanas desde el inicio de la misma en los casos que no han recibido tratamiento, para diferenciar el nuevo evento de un fracaso terapeutico previo. Es importante senalar que hay diferentes tipos de agudizaciones, relacionados con su etiologia, y que el tipo de agudizacion que presenta un paciente (bacteriana, viral o eosinofilica) suele mantenerse constante en episodios sucesivos. Las agudizaciones frecuentes pueden presentarse en cualquiera de los tres fenotipos restantes: enfisema, bronquitis cronica o mixto EPOC-asma. fenotipo mixto: presencia de una obstruccion no completamente reversible al flujo aereo acompanada de sintomas o signos de una reversibilidad aumentada de la obstruccion. Dentro del espectro de la obstruccion cronica al flujo aereo se encuentran individuos asmaticos fumadores que desarrollan obstruccion no completamente reversible al flujo aereo y fumadores sin antecedentes conocidos de asma cuyo patron inflamatorio bronquial tiene un predominio de eosinofilos y se manifiesta clinicamente por un aumento de la reversibilidad al flujo aereo. En otras normativas se los conoce como “pacientes con EPOC con componente asmatico prominente” o como “asma que complica la EPOC”. Son mas frecuentes la rinitis alergica, la hiperreactividad bronquial inespecifica y la presencia de sibilantes, y son mayores las concentraciones plasmaticas de IgE45, lo que indica que se trata de un sindrome mixto entre asma y EPOC46. En pacientes asmaticos, el principal factor de riesgo del desarrollo de una obstruccion al flujo aereo no completamente reversible es el consumo de tabaco. También mayor riesgo de presentar agudizaciones frecuentes entre los pacientes con fenotipo mixto EPOC-asma47. En estos casos la agudizacion suele tener un perfil eosinofilico, lo que indica que la respuesta al tratamiento es distinta. Prevalencia variable: COPDGene estiman que un 13% de los pacientes con EPOC comparten un diagnostico de asma. Soriano et al estimaron que aproximadamente un 23% de pacientes con EPOC entre 50 y 59 anos podian tener un fenotipo mixto, cifra que aumentaba con la edad hasta el 52% de los casos de EPOC entre los 70 y los 79 anos. Tiene el paciente características de fenotipo mixto? Para el diagnóstico de fenotipo mixto debe cumplir al menos dos criterios mayores o un criterio mayor y dos menores: Criterios mayores y menores para establecer el diagnóstico de fenotipo mixto EPOC-asma en la EPOC Criterios mayores Prueba broncodilatadora muy positiva (incremento del FEV1 > 15% y > 400 ml) Eosinofilia en esputo Antecedentes personales de asma Criterios menores Cifras elevadas de IgE total Antecedentes personales de atopia Prueba broncodilatadora positiva en al menos dos ocasiones (incremento del FEV1 > 12% y > 200 ml) fenotipo bronquitis crónica: presencia de tos productiva o expectoracion durante mas de 3 meses al ano y durante mas de 2 anos consecutivos. La hipersecrecion bronquial en la EPOC se ha asociado a una mayor inflamacion en la via aerea y a un mayor riesgo de infeccion respiratoria y mayor frecuencia de agudizaciones. En un numero significativo de pacientes con bronquitis cronica y agudizaciones repetidas se pueden detectar bronquiectasias. fenotipo enfisema: afeccion de los pulmones caracterizada por un aumento de tamano de los espacios aereos situados mas alla del bronquiolo terminal y que se acompana de cambios destructivos en sus paredes. El diagnostico del fenotipo enfisema es un diagnostico clinico, radiologico y funcional. Los pacientes presentan disnea e intolerancia al ejercicio como sintomas predominantes más un IMC reducido y datos funcionales de hiperinsuflacion. No debe confundirse el diagnostico de fenotipo enfisema con la presencia de enfisema pulmonar. Los signos de enfisema pueden encontrarse en cualquiera de los fenotipos, e incluso en fumadores sin criterios de EPOC. El fenotipo enfisema suele tener menos agudizaciones que el fenotipo bronquitis cronica. El enfisema grave tambien se asocia a un mal pronostico al ser predictor de un mayor descenso anual del FEV1. Casos de fenotipo no aclarado Puede haber casos de difícil clasificación, que compartan caracte- rísticas propias de más de un fenotipo. En este caso prestaremos aten- ción al problema más importante para el paciente. En primer lugar, si presenta agudizaciones frecuentes debemos dirigir el tratamiento a su prevención, y en segundo lugar, si presenta signos de fenotipo mix- to debemos tratar el componente inflamatorio. En pacientes con bronquitis crónica es posible descubrir lesiones de enfisema si se rea- liza una TC de tórax, pero la presencia de tos con expectoración segui- rá siendo el síntoma principal que clasifica a estos pacientes como fenotipo bronquitis crónica. Paso siguiente: clasificación de gravedad de la EPOC Puntos clave: • La clasificación de gravedad de la EPOC debe hacerse de forma multidimensional y se basa esencialmente en el índice BODE. • En atención primaria, puede utilizarse el índice BODEx como alternativa al BODE. Si la puntuación del BODEx es ≥ 5 puntos se precisará la realización de la prueba de ejercicio para precisar el nivel de gravedad. • Se establecen 5 niveles de gravedad pronóstica de la EPOC: I (leve), II (moderada), III (grave), IV (muy grave) y V (final de vida). • La gravedad de la obstrucción se clasifica según los 4 grados de GOLD: leve (FEV1 > 80%), moderada (FEV1: 50-80%), grave (FEV1: 30- 49%) y muy grave (FEV1 < 30%). • Otros parámetros como la puntuación del CAT, la intensidad de los síntomas o el número y la gravedad de agudizaciones también de-ben valorarse en la toma de decisiones terapéuticas. El índice BODE propone una clasificación multidimensional en los pacientes con EPOC avanzada, en función de cuatro factores: B: índice de masa corporal (Bodymass index). O: obstrucción bronquial (airflow Obstruction). D: disnea (Dyspnea). E: distancia caminada en 6 minutos (Exercise capacity). En la tabla 2.2 se describe la puntuación de cada variable para obtener el índice. El índice BODE predice el riesgo de muerte. En la tabla 2.3 se describe la relación de este índice con la supervivencia del paciente con EPOC.
- Clasificación de gravedad de la EPOC Puntos clave: • La clasificación de gravedad de la EPOC debe hacerse de forma multidimensional y se basa esencialmente en el índice BODE. • En atención primaria, puede utilizarse el índice BODEx como al- ternativa al BODE. Si la puntuación del BODEx es ≥ 5 puntos se preci- sará la realización de la prueba de ejercicio para precisar el nivel de gravedad. • Se establecen 5 niveles de gravedad pronóstica de la EPOC: I (leve), II (moderada), III (grave), IV (muy grave) y V (final de vida). • La gravedad de la obstrucción se clasifica según los 4 grados de GOLD: leve (FEV1 > 80%), moderada (FEV1: 50-80%), grave (FEV1: 30- 49%) y muy grave (FEV1 < 30%). • Otros parámetros como la puntuación del CAT, la intensidad de los síntomas o el número y la gravedad de agudizaciones también de- ben valorarse en la toma de decisiones terapéuticas. Un incremento en un punto del índice BODE se asocia a un aumento del 34% en la mortalidad por todas las causas (hazard ratio [HR], 1,34; IC del 95%, 1,26-1,42; p < 0,001) y del 62% en la mortalidad de causa respiratoria (HR = 1,62; IC del 95%, 1,48-1,77; p < 0,001)145. En su conjunto, el índice BODE es más util que el FEV1 como variable pronóstica. Clasificación de gravedad según GesEPOC De acuerdo con el principio de valoración multidimensional, GesEPOC propone una clasificación de gravedad en 5 niveles, cuyo de- terminante principal de gravedad es el índice BODE y sus distintos cuartiles (fig. 6).
- Los índices multidimensionales guardan una relación más estre- cha con el pronóstico de la EPOC que cualquier variable considerada individualmente. Sin embargo, aún no hay pruebas científicas dispo- nibles que indiquen que el tratamiento orientado por estos índices obtenga mejores resultados clínicos que el orientado por los síntomas clásicos y la función pulmonar. Por este motivo, debemos conocer otros parámetros de gravedad y su posible correspondencia con los niveles de gravedad medidos mediante BODE/BODEx. Las variables que se pueden utilizar para esta aproximación al ni- vel de gravedad son: la obstrucción al flujo aéreo medida por el FEV1(%), la disnea medida por la escala mMRC, el nivel de actividad física y las hospitalizaciones en los 2 años precedentes. De acuerdo con la guía GOLD, clasificaremos la obstrucción bron- quial medida por el FEV1(%) en 4 grados (tabla 7). Consideramos el punto de corte de FEV1(%) del 50% como el umbral para considerar a un paciente grave o muy grave. La escala mMRC de disnea (tabla 6) nos permite una aproximación a la gravedad del paciente. Diversos estudios han demostrado el valor pronóstico de la disnea, que en algunos trabajos incluso supera en va- lor predictivo de mortalidad al FEV (%)143. 1 La medida de la actividad física también tiene un valor pronóstico muy importante en la EPOC, tanto para exacerbaciones y descenso de la función pulmonar, como para hospitalizaciones y, finalmente, para la mortalidad152-154. Para evaluar la actividad física se han utilizado métodos objetivos, como acelerómetros; también se utilizan cuestio- narios validados155, pero diversos estudios demuestran que las medi- das autorreferidas por los pacientes son sencillas, están al alcance detodos los ámbitos asistenciales y han ofrecido muy buenos resultados como predictores de desenlaces de gravedad (hospitalización y muerte)152. Además, los cambios en la actividad física en la EPOC se asocian a cambios significativos en la calidad de vida152. Para la medi- da de la actividad física se propone el cálculo de los minutos de activi- dad física diaria de intensidad equivalente a más de 3,0 MET156 o mi- nutos diarios de actividad física moderada. Según estos datos, los puntos de corte que se obtendrían son: baja actividad < 30 minutos, actividad moderada entre 30 y 120 minutos y actividad intensa >120 minutos. Como actividad física moderada se entiende: caminar, tareas domésticas (limpiar, barrer, pasar el aspirador, etc.), pasear con ani- males domésticos. Respecto a las hospitalizaciones, se ha demostrado que son un fac- tor muy importante de riesgo de mortalidad futura en pacientes con cualquier nivel de gravedad de la obstrucción al flujo aéreo157. Ade- más, son circunstancias fáciles de recordar por los pacientes. Las hos- pitalizaciones sufridas en los 2 años precedentes proporcionan una importante información sobre la gravedad de la EPOC. La elección del tratamiento debe basarse en el fenotipo clínico del paciente y su intensidad se determinará por el nivel de gravedad mul- tidimensional, de acuerdo con el esquema anterior. Sin embargo, den- tro de un mismo nivel de gravedad, existen otros parámetros que pue- den modular la intensidad del tratamiento, entre los que destacan la gravedad de los síntomas, la frecuencia y la intensidad de las agudiza- ciones o el deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS).
- La elección del tratamiento debe basarse en el fenotipo clínico del paciente y su intensidad se determinará por el nivel de gravedad mul- tidimensional, de acuerdo con el esquema anterior. Sin embargo, den- tro de un mismo nivel de gravedad, existen otros parámetros que pue- den modular la intensidad del tratamiento, entre los que destacan la gravedad de los síntomas, la frecuencia y la intensidad de las agudiza- ciones o el deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). Los objetivos generales del tratamiento de la EPOC se resumen en tres: reducir los síntomas crónicos de la enfermedad, disminuir la fre- cuencia y la gravedad de las agudizaciones y mejorar el pronóstico. Se deben alcanzar tanto los beneficios a corto plazo (control de la enfer- medad) como los objetivos a medio y largo plazo (reducción del riesgo)4,170. El maneig correcte de les comorbiditats associades disminueix la mortalitat en la MPOC: • HTA • DM2 • Cardiopatia isquèmica • Insuf.Cardíaca • T. ànims: Ansietat-depressió • SAS (20% prevalença poblacional): MPOC+SAS: S.Overlap Appropriate pharmacologic therapy can reduce COPD symptoms, reduce the frequency and severity of exacerbations, and improve health status and exercise tolerance. None of the existing medications for COPD has been shown conclusively to modify the long-term decline in lung function. Independientemente del fenotipo hay unas medidas generales que se recomiendan para todos los pacientes: el abandono del tabaco, la adecuada nutrición, la actividad física regular, la evaluación y el tratamiento de las comorbilidades y la vacunación. La rehabilitación forma parte del tratamiento integral del paciente con EPOC. La administración anual de la vacuna antigripal reduce el número de exacerbaciones durante los períodos epidémicos, pero los estudios disponibles son demasiado pequeños y breves en duración para de- terminar cualquier efecto sobre la mortalidad171. Una reciente revisión sistemática señala que la evidencia sobre el efecto de esta vacuna en los pacientes con EPOC en cuanto a la reducción de neumonías, hospi- talizaciones y mortalidad es de baja calidad172. Sobre la base de estos estudios, se recomienda la vacunación anual contra la gripe en todos los pacientes con EPOC (evidencia baja, recomendación fuerte a favor). La actualización de la revisión sistemática Cochrane sobre la vacuna antineumocócica en los pacientes con EPOC incluye 7 estudios, los dos más antiguos realizados con la vacuna de 14 serotipos y los más recientes con la vacuna neumocócica polisacárida de 23 serotipos (PPV23). Los resultados indican que, si bien es posible que las vacunas antineumocócicas polivalentes inyectables proporcionen alguna protección contra la morbilidad en los pacientes con EPOC, no se ob- servaron efectos significativos en ninguno de los resultados (riesgo de neumonía, riesgo de exacerbación, admisiones al hospital, mortalidad). Es cierto que para demostrar la eficacia clínica de una vacuna se precisan poblaciones muy amplias, que son difíciles de reclutar en el caso de la EPOC, y los estudios antes mencionados carecían de una muestra suficiente de pacientes con EPOC para demostrar efectos. En un estudio específico en pacientes con EPOC, la vacuna antineumocócica de 23 serotipos (pneumo 23) fue efectiva para reducir el riesgo de neumonía en pacientes menores de 65 años y en aquellos con EPOC grave. Por este motivo, y por su escaso coste y gran seguridad, la mayoría de norma- tivas recomiendan la vacunación sistemática en pacientes con EPOC, con una revacunación a partir de los 8 años de la primera administración (evidencia baja, recomendación fuerte a favor). Estrategias de alimentación Guía Española de la EPOC (GesEPOC) / Arch Bronconeumol. 2012;48(Supl 1):2-58 29 Se deben realizar 5-6 comidas al día, repartidas en pequeñas cantidades, comer despacio y masticar bien Consumir 3-4 raciones de fruta para asegurarse la ingesta de vitaminas y minerales Consumir pescado 2-3 veces a la semana, considerando que al menos dos sean de pescado azul (sardina, boquerón, bonito, caballa, salmón) Disminuir el consumo de grasa animal Usar preferentemente aceite de oliva virgen para cocinar y condimentar No consumir alimentos muy fríos o muy calientes, ya que pueden provocar sensación de tos y/o ahogo Tomar abundantes líquidos (aproximadamente 1,5-2 l), siempre que no haya contraindicación al respecto
- De esta manera, en esta guíaGesEPOC se propone un tratamiento personalizado, condicionado por el fenotipo clínico y a su vez modulado por la gravedad8-10,175 (fig. 8). Tratamiento de la EPOC estable Puntos clave: • La base del tratamiento de la EPOC estable son los broncodilatadores de larga duración (BDLD). • Los fármacos que se deben añadir a BDLD dependerán del fenotipo del paciente. • El tratamiento del fenotipo no agudizador, sea enfisema o bronquitis crónica, se basa en el uso de los BDLD en combinación • El tratamiento del fenotipo mixto se basa en la utilización de BDLD combinados con corticoides inhalados (CI). • El tratamiento del fenotipo agudizador con enfisema se basa en BDLD a los que se pueden añadir los CI y la teofilina según el nivel de gravedad. • El tratamiento del fenotipo agudizador con bronquitis crónica se basa en los BDLD, a los que se pueden añadir CI, inhibidores de la fosfodiesterasa 4 o mucolíticos según la gravedad o, en casos especiales, antibióticos de forma preventiva. • Se debe prestar especial atención a las comorbilidades y optimizar su control. Fenotipo no agudizador con enfisema o bronquitis crónica Puntos clave: • Estos pacientes, al no presentar agudizaciones de repetición, no precisan del uso de antinflamatorios. • Tiotropio es superior a salmeterol en la prevención de agudizaciones. • Indacaterol es superior a salmeterol y formoterol en la mejoría de la función pulmonar y de los síntomas. • Cuando, a pesar del tratamiento con un BDLD, el paciente sigue sintomático y/o con limitación importante al ejercicio, el segundo paso es la introducción de un segundo BDLD de un grupo farmacológico distinto. • No se conocen todavía factores que puedan orientar hacia una mayor respuesta a agentes antimuscarínicos de acción larga (LAMA) o a agonistas beta-2 adrenérgicos de acción prolongada (LABA) en un paciente concreto. • En un nivel de gravedad superior se pueden añadir teofilinas.
- Los broncodilatadores de acción corta (anticolinérgicos [SAMA, por su nombre en inglés short-acting muscarinic antagonist] como el bromuro de ipratropio y los agonistas beta-2 de acción corta [SABA, por su nombre en inglés short-acting b-agonist] como salbutamol o terbutalina) son fármacos eficaces en el control rápido de los sínto- mas. En pacientes con síntomas ocasionales, el tratamiento con bron- codilatadores de acción corta reduce los síntomas y mejora la toleran- cia al esfuerzo176. Estos fármacos, añadidos al tratamiento de base, son de elección para el tratamiento de los síntomas a demanda, sea cual sea el nivel de gravedad de la enfermedad (evidencia moderada, reco- mendación débil a favor). Los BDLD pueden ser beta-2 adrenérgicos (salmeterol, formoterol e indacaterol; LABA por su nombre en inglés long-acting beta-agonists) o anticolinérgicos (bromuro de tiotropio; LAMA por su nombre en inglés long-acting muscarinic antagonist). porque permiten un mayor con- trol de los síntomas y mejoran tanto la calidad de vida como la función pulmonar177-182 (evidencia alta, recomendación fuerte a favor) (fig. 8) Existen diferencias entre los diversos BDLD; los hay con una duración de acción de 12 h (salmeterol y formoterol) y de 24 h (tiotropio e indacaterol). Formoterol e indacaterol tienen un rápido inicio de acción, mientras que tiotropio y salmeterol inician su acción broncodilatadora de forma más lenta. Las comparaciones de LAMA frente a LABA en dos revisiones sistemática no mostraron diferencias en la frecuencia de exacerbaciones entre ambos tratamientos, pero sí en el subanálisis de los pacientes con FEV1 ≤ 40%, donde tiotropio fue más eficaz en la reducción de agudizaciones186. Más recientemente, un ECA potenciado para agudizaciones demostró que tiotropio era más eficaz que salmeterol en la prevención de agudizaciones en pacientes con EPOC e historia de al menos una agudización el año previo. Estos resultados corresponden a comparaciones entre tiotropio y salmeterol. No disponemos de estudios comparativos entre tiotropio e indacaterol en la prevención de agudizaciones. En general, los broncodilatadores de acción prolongada son bien tolerados y presentan escasos efectos adversos. No obstante, se deben tener en cuenta los siguientes: • LABA beta agonistas: temblor fino de las extremidades, calambres musculares, taquicardia, hipertensión arterial, vasodilatación periférica, cefalea, hiperglucemia, hipocalemia, tos, broncoespasmo, irritación orofaríngea y dispepsia. LAMA: sequedad de boca, retención urinaria, incremento de la presión ocular e irritación faríngea. En pacientes con EPOC en fase estable y que hayan presentado al menos una exacerbación previa que ha requerido hospitalización y/o tratamiento con glucocorticoides sistémicos y/o antibióticos durante el año anterior y que precisen un broncodilatador de acción mante- nida en monoterapia, se sugiere el uso de tio- tropio frente a salmeterol. Se recomienda realizar ensayos clínicos controlados y aleatorizados para evaluar la eficacia y seguridad del indacaterol frente al tiotropio en pacientes con EPOC en fase estable que re- quieren broncodilatadores de acción manteni- da en monoterapia, dado que la evidencia identificada es insuficiente para recomendar uno frente a otro Las combinaciones de BDLD deben utilizarse en los pacientes con EPOC que persisten sintomáticos a pesar de la monoterapia con un único BDLD (evidencia alta, recomendación fuerte a favor). Teofilinas Las teofilinas son fármacos broncodilatadores débiles, pero que presentan efectos aditivos a los broncodilatadores habituales. Se ha descrito un efecto positivo de estos fármacos sobre la fuerza del dia- fragma, un aumento del rendimiento de los músculos respiratorios, una reducción del atrapamiento aéreo y una mejoría del aclaramiento mucociliar. También han demostrado tener efectos antiinflamatorios en la EPOC. La dosis habitual es de 200-300 mg/12 h por vía oral en comprimidos de liberación sostenida. En cualquier caso, su limitada eficacia clínica y su estrecho margen terapéutico las relega a ocupar un lugar de tercera línea, principalmente en pacientes con nivel de grave- dad IV o V195 (evidencia moderada, recomendación débil a favor). La toxicidad de la teofilina es dosis-dependiente. Su uso incremen- ta el riesgo de náuseas, diarrea, dolor de cabeza, irritabilidad y, en dosis elevadas (concentraciones plasmáticas de 20 mg/ml), puede producir arritmias cardíacas, convulsiones, taquicardia e hipopotase- mia195. Se han descrito también casos de dolor en epigastrio, hemate- mesis, hemorragia gastrointestinal y, en consecuencia, un número importante de personas abandona la medicación196. Cuando se admi- nistran de forma prolongada se deben verificar sus concentraciones plasmáticas y se debe tener en cuenta el riesgo de interacciones con otros fármacos, como alopurinol, ciprofloxacino, eritromicina, benzo- diacepinas y cimetidina, entre otros.
- Los broncodilatadores de acción corta (anticolinérgicos [SAMA, por su nombre en inglés short-acting muscarinic antagonist] como el bromuro de ipratropio y los agonistas beta-2 de acción corta [SABA, por su nombre en inglés short-acting b-agonist] como salbutamol o terbutalina) son fármacos eficaces en el control rápido de los síntomas. En pacientes con síntomas ocasionales, el tratamiento con bron- codilatadores de acción corta reduce los síntomas y mejora la toleran- cia al esfuerzo176. Estos fármacos, añadidos al tratamiento de base, son de elección para el tratamiento de los síntomas a demanda, sea cual sea el nivel de gravedad de la enfermedad (evidencia moderada, reco- mendación débil a favor). Tratamiento de la EPOC B: fenotipo mixto EPOC-asma. Puntos clave: • Los pacientes con fenotipo mixto comparten caracteristicas clinicas e inflamatorias con el asma, por lo que se caracterizan por una buena respuesta al tratamiento antiinflamatorio con CI. • Debemos evitar el tratamiento con LABA en monoterapia y asociar siempre un CI, incluso en niveles de gravedad iniciales. • En el siguiente paso se puede establecer el tratamiento triple: tiotropio + CI + LABA en pacientes mas graves o con agudizaciones a pesar de la asociacion CI + LABA. • Por ultimo, se puede ensayar anadir teofilina o roflumilast (roflumilast si hay tos con expectoracion cronica y agudizaciones frecuentes) al regimen anterior. Los pacientes con un fenotipo mixto se caracterizan por cumplir criterios diagnosticos de EPOC pero presentar caracteristicas compatibles tambien con asma bronquial. GesEPOC define el fenotipo mixto mediante unos criterios diagnosticos: Para el diagnóstico de fenotipo mixto debe cumplir al menos dos criterios mayores o un criterio mayor y dos menores: Criterios mayores Prueba broncodilatadora muy positiva (incremento del FEV1 > 15% y > 400 ml) Eosinofilia en esputo Antecedentes personales de asma Criterios menores Cifras elevadas de IgE total Antecedentes personales de atopia Prueba broncodilatadora positiva en al menos dos ocasiones (incremento del FEV1 > 12% y > 200 ml) Estos pacientes presentan un mayor grado de inflamacion eosinofilica bronquial, que seria la responsable de su mayor respuesta clinica y espirometrica a los CI y justifican el uso de los CI asociados a un BDLD como primera opcion en el nivel de gravedad I o II, con el objetivo de mejorar la funcion pulmonar y los sintomas respiratorios, y reducir las agudizaciones si las hubiere. Los pacientes con EPOC y predominio de inflamacion eosinofilica suelen tener agudizaciones tambien eosinofilicas y los CI son especialmente eficaces en reducir la frecuencia de agudizaciones en pacientes con EPOC e inflamacion bronquial eosinofilica201. Estas agudizaciones no suelen cursar con expectoracion purulenta, sino con sintomas de rinitis, sibilantes y tos con expectoracion blanquecina, y son las que se pueden beneficiar mas del tratamiento preventivo con CI. Por este motivo, los CI en asociacion con un BDLD son un tratamiento eficaz en la prevencion de agudizaciones en pacientes con fenotipo mixto. Al igual que sucede con el asma, seleccionar la minima dosis necesaria de CI para el tratamiento a largo plazo. Tambien en los casos mas graves (nivel de gravedad IV) se puede anadir teofilina al tratamiento o, si hay agudizaciones frecuentes y tos con expectoracion cronica, roflumilast. No hay estudios especificos de la eficacia y seguridad de estos farmacos en la EPOC grave con fenotipo mixto, pero se conoce la eficacia de ambos farmacos en el asma. Inhaled corticosteroid therapy is associated with an increased risk of pneumonia.
- Esquema de tratamiento del fenotipo agudizador con enfisema (C). BD-AC: broncodilatadores de accion corta; BQ: bronquiectasias; CAT: COPD Assessment Test; IBC: infeccion bronquial cronica; LABA: beta-2 adrenergicos de larga duracion; LAMA: antimuscarinicos de larga duracion. Tratamiento de la EPOC C: fenotipo agudizador con enfisema. Puntos clave: • Los BDLD son el primer escalon terapeutico en pacientes con agudizaciones y fenotipo enfisema. • Cuando los BDLD no son suficientes para el control de los sintomas o de las agudizaciones se puede anadir un CI y, en casos mas graves, teofilina. El objetivo fundamental del tratamiento en los pacientes con fenotipo agudizador sera la prevencion de las agudizaciones. Corticoides inhalados En cuanto su uso asociado a los BDLD produce una disminucion significativa del numero de agudizaciones y una mejoria en la calidad de vida, si bien no han mostrado un efecto beneficioso sobre la mortalidad (evidencia alta, recomendacion fuerte a favor) Aunque la prevencion de agudizaciones se ha evaluado en la mayoria de los estudios para los pacientes graves o muy graves (grado de obstruccion II y IV, FEV1 < 50%) y con frecuentes agudizaciones, en algunos estudios realizados en pacientes con menor gravedad funcional (FEV1 < 60%) tambien los resultados avalan el uso de estos farmacos, por lo que parece que el principal determinante del beneficio sea la presencia de agudizaciones repetidas, es decir, el fenotipo agudizador, y no el grado de obstruccion al flujo aereo. Por este motivo pueden ensayarse en pacientes en nivel de gravedad II que persisten con agudizaciones a pesar de un tratamiento con uno o dos broncodilatadores de larga duracion. En la EPOC, los CI se deben utilizar siempre asociados a un BDLD (evidencia alta, recomendacion fuerte a favor) Se debe buscar un equilibrio entre los efectos beneficiosos y sus posibles efectos adversos: aftas orales, disfonia, hematomas, reduccion en la densidad mineral osea (no se ha detectado un incremento significativo del riesgo de fracturas oseas) en estudios de hasta 3 anos de seguimiento, mayor riesgo de neumonia (fluticasona sola o en combinacion) pero sin aumento de la mortalidad. Recomendación: ¿Cuáles son los beneficios del tratamiento combinado (betaadrenérgicos de larga duración/corticoides inhalados) frente al doble tratamiento broncodilatador? la evidencia identificada es insuficiente para recomendar una de estas opciones frente a la otra por lo que se recomienda realizar ensayos para evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento combinado (LAMA/CI o LABA/CI) frente al doble tratamiento broncodilatador (LAMA + LABA) en pacientes con EPOC en fase estable. Triple tratamiento (LAMA + LABA + CI) En pacientes con nivel de gravedad III y que no presentan un nivel de control de los sintomas o de las agudizaciones con 2 farmacos (sean dos BDLD o un BDLD mas un CI) se puede utilizar el triple tratamiento LAMA + LABA + CI. Los escasos estudios disponibles con triple tratamiento indican un mayor efecto sobre la funcion pulmonar y una disminucion de las agudizaciones y las hospitalizaciones en pacientes graves (evidencia moderada, recomendacion fuerte a favor). Teofilinas Ademas del efecto broncodilatador de las teofilinas, estos farmacos tienen tambien un efecto activador de la enzima histona deacetilasa (HDAC) y, por tanto, podrian revertir el efecto del estres oxidativo del humo del tabaco y restaurar asi la respuesta a los CI en pacientes con EPOC. Las teofilinas en dosis bajas reducen el numero total de neutrofilos en esputo inducido, la concentracion de IL-8 y de mieloperoxidasas, asi como la respuesta quimiotactica de los neutrofilos. Para conseguir este efecto antiinflamatorio se necesitan concentraciones plasmaticas bajas (5-10 mg/l = mcg/ml, no los 10-20 mg/L que se recomienda habitualmente) y, por tanto, con menos efectos adversos. Si los estudios que estan actualmente en marcha lo confirman, este farmaco puede tener un papel como antiinflamatorio en la prevencion de las agudizaciones en combinacion con los CI. Se puede ensayar su utilizacion en pacientes muy graves (nivel de gravedad IV).
- Tratamiento de la EPOC D: fenotipo agudizador con bronquitis crónica. Puntos clave: • Los BDLD son eficaces en la reduccion de agudizaciones, pero en pacientes con bronquitis cronica pueden no ser suficientes. En este caso debemos plantear su uso combinado con un farmaco antiinflamatorio. • Como antiinflamatorio se puede utilizar un CI o roflumilast. En casos especialmente graves se pueden asociar ambos, aunque no existen estudios controlados de la eficacia y seguridad de esta asociacion. • En casos en que haya contraindicaciones o intolerancia a alguno de los antiinflamatorios anteriores se puede administrar carbocisteina. • En el paciente agudizador con bronquitis cronica se debe investigar la existencia de bronquiectasias y de infeccion bronquial cronica, que precisaran un tratamiento especializado. La presencia de tos y expectoracion cronica es un factor reconocido que predispone a las agudizaciones. El primer escalon de tratamiento en nivel de gravedad I seran los BDLD, por su capacidad de reducir las agudizaciones. En el nivel de gravedad II se recomienda un tratamiento doble con dos BDLD o con un BDLD mas un antiinflamatorio, sea un CI o roflumilast (fig. 11). Inhibidores de la fosfodiesterasa-4. Roflumilast vs CI: Roflumilast es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa-4 (IPD4) y que ha demostrado prevenir las agudizaciones en pacientes con EPOC grave que presentan tos y expectoracion cronica, y que ademas sufren agudizaciones frecuentes, por lo que es un farmaco indicado para el fenotipo agudizador con bronquitis cronica. Este efecto se mantiene cuando se anade roflumilast al tratamiento de mantenimiento con un BDLD, sea LABA o LAMA. Ademas, consigue un incremento significativo del FEV1 minimo de 50-70 ml sobre el conseguido con salmeterol o tiotropio. Tanto el roflumilast como los CI son farmacos antiinflamatorios,aunque sus modos de accion son diferentes. De hecho, la inflamacion neutrofilica tipica de la EPOC es relativamente resistente a altas dosis de corticoides orales o inhalados. Por contra, en estudios in vitro e invivo, roflumilast ha mostrado efectos sobre los neutrofilos y tambien sobre los macrofagos y linfocitos CD8+. Los resultados obtenidos en ensayos clinicos con la administracion concomitante de CI y roflumilast indican que esta asociacion es segura y que roflumilast mantiene su eficacia clinica. Puede ser util cuando se considere asociar ambas acciones antiinflamatorias en pacientes de alto riesgo de agudizaciones, siempre asociados con un BDLD. No se recomienda la utilizacion de roflumilast con teofilinas. Los efectos adversos con roflumilast suelen aparecer al inicio del tratamiento, son rapidamente detectados por el paciente y suelen desaparecer en las primeras 4 semanas: perdida de peso, efectos gastrointestinales (diarrea) , nauseas, dolor de cabeza y perdida de apetito. Entre los efectos gastrointestinales, la diarrea es el mas frecuente y aparece en el 8-9% de los pacientes incluidos en ensayos clinicos. Las nauseas se notificaron en el 3-5% de los pacientes. La perdida de peso se produce en un 6-12% de los casos. Esta perdida de peso se aprecia en los primeros 6 meses de tratamiento, no progresa de forma significativa y se resuelve en la mayoria de los pacientes cuando se interrumpe el tratamiento. Por todo ello, y debido a que roflumilast es un tratamiento cronico, es recomendable controlar el peso, especialmente en los primeros meses de tratamiento. Recomendación: ¿Puede roflumilast ser una alternativa a la utilización de corticoides inhalados como terapia adicional al tratamiento de mantenimiento con broncodilatadores en pacientes con EPOC? Recomendación para la investigación En pacientes con EPOC en fase estable en tratamiento de mantenimiento con broncodilatadores, la terapia adicional con roflumilast, como alternativa al tratamiento adicional con corticoides inhalados, solo debe utilizarse en un contexto de investigacion. GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA EN EL SNS 2012 4.3. Utilización del roflumilast en lugar de los corticoides inhalados como terapia adicional al tratamiento de mantenimiento con broncodilatadores en pacientes con EPOC Los corticoides inhalados (CI) se utilizan en pacientes con EPOC en fase estable grave o muy grave (FEV1 postbroncodilatador < 50% del normal) que sufren frecuentes exacerbaciones, en combinación con fármacos beta-2 agonistas de acción larga o en combinación con anticolinérgicos de acción larga y beta-2-agonistas de acción larga6. No obstante, el tratamiento a lar- go plazo con CI podría asociarse con un mayor riesgo de eventos adversos, como la neumonía, cataratas o glaucoma de ángulo abierto137,138. El Roflumilast (RF) es un nuevo fármaco antiinflamatorio de adminis- tración oral cuyo mecanismo de acción se basa en la inhibición selectiva de la fosfodiesterasa 4 (FDE4), isoenzima implicada en los procesos inflamatorios del EPOC. La Agencia Europea de Medicamentos autorizó el RF para el tra- tamiento de mantenimiento de la EPOC grave o muy grave (FEV1 postbron- codilatador < 50% del normal) asociada a bronquitis crónica en pacientes 56 adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes, no como tratamiento único, sino empleado como tratamiento adicional al uso de broncodilatado- res111. No está indicado en el resto de pacientes con EPOC ni en pacientes con asma o con déficit de alfa-1 antitripsina. Tampoco está indicado como medi- cación de rescate para aliviar el broncoespasmo agudo. Consecuentemente, el RF también está autorizado en España bajo estas indicaciones. Sin embar- go, el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) de Reino Unido publicó en enero de 2012 un informe de evaluación de tecnologías sanitarias en el que recomienda utilizar el RF en la misma indicación que la citada por la Agencia Europea pero sólo en un contexto de investigación. De hecho, el informe concluye que se necesita generar evidencia de alta calidad sobre los efectos de añadir RF a la terapia LAMA+LABA/CI (o a la tera- pia LAMA+LABA en aquellos pacientes que no toleren los CI). El informe también sugiere investigar los efectos del RF frente a la teofilina en aquellos pacientes en los que la teofilina esté indicada 139. 4.3.1. Calidad de la evidencia: No se ha identificado ningún estudio que evalúe de forma directa la eficacia o seguridad del RF frente a los CI en los pacientes con EPOC, lo cual no tiene porqué implicar la evi- dencia de ausencia de efecto. Tampoco se han identificado estudios en curso que traten de responder a esta pregunta. Se han identificado dos metanálisis134,135 que evalúan me- diante una técnica conocida como “network metanálisis” la eficacia relativa del RF frente a CI para reducir la fre- cuencia de exacerbaciones en los pacientes con EPOC. El “network metanálisis” pretende determinar la eficacia de un fármaco frente a otro aunque no existan estudios que establezcan comparaciones directas entre los dos fárma- cos en cuestión136. El “network metanálisis” de Riemsma forma parte del in- forme sobre el RF publicado por el NICE139. Basándose en comparaciones indirectas, el estudio de Riemsma su- giere que la administración de RF en pacientes con EPOC grave o muy grave (FEV1 postbroncodilatador ≤ 50% del normal) no demostró diferencias con los CI en cuanto a la frecuencia de exacerbaciones anuales: razón de tasas de CI versus RF=0,98; Intervalo de credibilidad (ICr) del 95%: 0,85 a 1,13; y razón de tasas de LABA+RF versus LABA+CI=1,11; ICr 95%: 0,95 a 1,28. Calidad baja El “network metanálisis” de Mills, basado también en comparaciones indirectas y publicado previamente al an- terior, tampoco demostró diferencias entre el RF y los CI en cuanto a la frecuencia de exacerbaciones anuales en pa- cientes con EPOC moderada, grave o muy grave (incluyó pacientes con FEV1 postbroncodilatador < 90% del nor- mal): razón de tasas de CI versus RF=0,94; ICr: 0,76 a 1,15; y razón de tasas de CI+LABA versus RF+LABA=1,05; ICr: 0,75 a 1,43. 4.3.2. Evaluaciones económicas Se identificaron dos análisis de coste-efectividad del RF134,140. Riemsma 2011 presenta un análisis de coste-efectividad del RF basado en comparaciones indirectas (partiendo de un análisis crítico del estudio de coste-efectividad realizado por Merck 2011). En términos generales, con respecto a la compa- ración RF versus CI, los estudios de Riemsma 2011 y Merck 2011 sugieren que las opciones de tratamiento del EPOC más eficientes incluirían el em- pleo de CI y no contemplan el empleo del RF sin incluir la administración de CI. Mucolíticos GOLD 2013: Patients with viscous sputum may benefit from mucolytics; overall benefits are very small. Antitussives: Not recommended. Vasodilators: Nitric oxide is contraindicated in stable COPD. The use of endothelium-modulating agents for the treatment of pulmonary hypertension associated with COPD is not recommended. En tres revisiones sistematicas se demostro una reduccion de las exacerbaciones con el tratamiento mucolitico frente a placebo en el paciente con EPOC. Estos resultados deben interpretarse con cautela, ya que los estudios incluidos tenian un escaso tamano muestral y eran heterogeneos. Sin embargo, los resultados se confirmaron en un ensayo clinico de mayor envergadura en el que el uso de carbocisteina a largo plazo, comparado con placebo, reducia el numero de exacerbaciones, retrasaba el empeoramiento de los sintomas y mejoraba la calidad de vida de los pacientes con EPOC. N-acetilcisteina (NAC) a largo plazo en pacientes con EPOC se han evaluado en un ensayo clinico, en el que se demostro una disminucion del numero de exacerbaciones en pacientes no tratados con CI de forma concomitante (las pruebas cientificas disponibles son insuficientes para generar una recomendación sobre los efectos de la NAC en los pacientes con EPOC que no estan tratados con CI). La carbocisteina se puede emplear como tratamiento de segunda linea en pacientes con niveles de gravedad III y IV, con agudizaciones frecuentes a pesar de un tratamiento broncodilatador optimo. El perfil de tolerancia y seguridad de ambos farmacos es excelente. La eficacia de los mucoliticos en general es superior en pacientes que por cualquier motivo no toman CI. Recomendación: ¿La utilización del mucolítico-antioxidante N-acetilcisteína está justificada en los pacientes con EPOC? Débil En los pacientes con EPOC en fase estable se indica no utilizar de manera generalizada la N-acetilcisteina como tratamiento de mantenimiento* Segun el analisis de subgrupos de uno de los ECA identificados (calidad de la evidencia muy baja), la NAC podria reducir el riesgo de exacerbaciones en pacientes que no estan recibiendo CI. No obstante, los resultados de otro ensayo clinico reciente no han permitido confirmar este hecho. Por tanto, actualmente, las pruebas cientificas disponibles son insuficientes para generar una recomendacion sobre los efectos de la NAC en los pacientes con EPOC que no estan siendo tratados con CI. Recomendación: ¿La utilización del mucolítico carbocisteína está justificada en los pacientes con EPOC? Débil En los pacientes con EPOC en fase estable y fenotipo agudizador con bronquitis cronica se indica utilizar carbocisteina como tratamiento de mantenimiento de la EPOC. Antibióticos en la EPOC estable: profilaxis antibiotica. NICE 2010: OJO!!!!!! The dose of theophylline prescribed should be reduced at the time of an exacerbation if macrolide or fluroquinolone antibiotics (or other drugs known to interact) are prescribed. [2004] 1.2.3.12 There is insufficient evidence to recommend prophylactic antibiotic therapy in the management of stable COPD. [2004] GOLD 2013: The use of antibiotics, other than for treating infectious exacerbations of COPD and other bacterial infections, is currently not indicated. Podemos dividir estos estudios en dos grupos: los que utilizan macrolidos con la intencion de aprovechar tambien su accion antiinflamatoria los que utilizan quinolonas para lograr la prevencion de agudizaciones a traves de una maxima erradicacion bacteriana. Macrólidos en la EPOC en fase estable: Pacientes estables con EPOC grave gravedad IV, con nivel de agudizaciones frecuentes que precisaron multiples tratamientos antibioticos o ingreso hospitalario en el ano previo, a pesar de un tratamiento broncodilatador y antiinflamatorio optimo, y especialmente si ademas se detecta una infeccion bronquial cronica por Pseudomonas aeruginosa (azitromicina tiene cierta actividad frente Pseud aeruginosa , dismnuye la síntesis de exotoxinas y/o de alginato reduciendo a formación/estabilidad de la biopelícula). Han demostrado reducir de forma significativa el numero de agudizaciones. Las pautas utilizadas han sido: eritromicina 250 mg/12 h durante un ano, azitromicina 500 mg/dia/3 dias por semana durante un ano y azitromicina 250 mg/dia durante un ano. Los resultados de los 3 estudios han coincidido en demostrar una reduccion significativa de las agudizaciones. Sin embargo, las poblaciones estudiadas fueron distintas y las pautas diferentes, por lo que es dificil hacer una recomendacion. Cabe destacar que en el estudio de Albert et al230 se comprobo un aumento de las resistencias bacterianas a macrolidos y un ligero incremento de los problemas auditivos en los pacientes tratados con azitromicina. La dosis recomendada seria azitromicina 500 mg/dia/3 dias por semana durante un ano, con repeticion en sucesivos periodos invernales (de noviembre a mayo) en caso de respuesta (ausencia de agudizaciones). Inicio desde el hospital: Seguimiento clinico, auditivo y de bioquimica hepatica y microbiologico con identificacion de microorganismos en el esputo y estudio de sensibilidad a los antibioticos. Quinolonas en la EPOC en fase estable: nivel de gravedad IV y agudizaciones frecuentes que requirieron multiples antibioticos o ingresos hospitalarios el ano previo a pesar de un tratamiento correcto de su EPOC, deben tener confirmacion de infeccion bronquial cronica por cultivo de esputo que aisle un patogeno respiratorio en fase de EPOC estable. Se debe excluir de este tratamiento a los pacientes con colonizacion bronquial por Pseudomonas aeruginosa (poco sensible a moxifloxacino) ha demostrado erradicar las bacterias presentes en el esputo en la mayoria de pacientes con EPOC grave y agudizaciones frecuentes. En el ensayo clinico PULSE (Pulsed moxifloxacin Usage and its Long-term impact on the reduction of Subsequent Exacerbation) se evaluo la eficacia de la administracion ciclica de moxifloxacino (400 mg/dia, 5 dias cada 2 meses) durante un ano en pacientes con EPOC estable. Los resultados demostraron que el tratamiento redujo de forma significativa un 45% las agudizaciones en los pacientes que presentaban esputo purulento o mucopurulento, es decir, con mayor probabilidad de presentar una infeccion bronquial bacteriana cronica. En este estudio no se observo un incremento significativo de las resistencias. De nuevo, nos encontramos en un terreno experimental, sin indicacion aprobada y con muchos interrogantes. No se conoce la duracion optima de este tratamiento, el intervalo mas adecuado, ni si seria mas util la rotacion de antibioticos que mantener siempre una quinolona. Tampoco se puede asegurar que la falta de desarrollo de resistencias observada durante un ano de tratamiento pulsatil se extienda con usos mas prolongados. Si hay respuesta, se pueden repetir ciclos en anos sucesivos durante el periodo invernal. Este tratamiento es experimental y reservado a centros de referencia con estricto control clinico y microbiologico. Se debe tener mayor cautela al prescribir CI para la prevencion de agudizaciones de tipo infeccioso, en pacientes con expectoracion purulenta ya sea en fase estable o durante las agudizaciones, con bronquiectasias y/o con infeccion bronquial cronica. Estos pacientes pueden ser candidatos a recibir tratamiento con inhibidores de la PDE4 (si presentan tos y expectoracion cronica), mucoliticos, antioxidantes y, en casos muy seleccionados, antibioticos de forma cronica o ciclica.
- OBJETIVOS TRATAMIENTO EPOC ESTABLE: GUIA GOLD -2011- Long-acting formulations of beta2-agonists and anticholinergics are preferred over short-acting formulations. Based on efficacy and side effects, inhaled bronchodilators are preferred over oral bronchodilators. Long-term treatment with inhaled corticosteroids added to long-acting bronchodilators is recommended for patients with high risk of exacerbations. The phospodiesterase-4 inhibitor roflumilast may be useful to reduce exacerbations for patients with FEV1 < 50% of predicted, chronic bronchitis, and frequent exacerbations. Reducir síntomas: Aliviar síntomas. Mejorar tolerancia al ejercicio. Mejorar estado de salud. Reducir riesgo: Prevenir progresión de la enfermedad. Prevenir y tratar exacerbaciones. Reducir mortalidad. MANEJO EPOC ESTABLE – GUIA GOLD 2011 – Identificar y resolver factores de riesgo; ej: Cese del hábito tabáquico. FEV1: Descriptor inadecuado del impacto de la enfermedad, por lo tanto, la estrategia de manejo EPOC estable debería contemplar evaluación individualizada de los síntomas y riesgo de exacerbaciones futuras. Tratamiento farmacológico: Se utiliza para: reducir síntomas y reducir frecuencia y gravedad de las exacerbaciones; así como mejorar el estado de salud y la calidad de vida. Los fármacos actualmente disponibles no modifican la progresión de la función pulmonar. Es preferible la utilización de Beta2-adrenérgicos de larga duración y anticolinérgicos de larga duración frente a los de corta duración. Por eficacia y efectos adversos, es preferible la utilización de broncodilatadores inhalados en lugar de brobncodilatadores orales. Se recomienda el uso de corticoides inhalados asociado a broncodilatadores de larga duración en pacientes con alto riesgo de exacerbaciones. No se recomienda la monoterapia con corticoides inhalados ni corticoides orales en EPOC. El inhibidor de fosfodiesterasa Roflumilast puede ser util para reducir exacerbaciones en pacientes con FEV1 <50%; bronquitis crónica y exacerbaciones frecuentes. La vacuna de la gripe puede reducir el riesgo de enfermedad grave (ej: hospitalizaciones por infecciones del tracto respiratorio inferior) muerte en pacientes con EPOC. No se recomienda el uso de antibióticos en EPOC, en un contexto diferente al tratamiento de exacerbaciones infecciosas y otras infecciones bacterianas. Todos los pacientes con dificultad para respirar al caminar a su ritmo a nivel del suelo se pueden beneficiar de la rehabilitación respiratoria y de la actividad física; mejorando la tolerancia al ejercicio y la calidad de vida, y reduciendo los síntomas de disnea y fatiga. MANEJO EXACERBACIONES – GUIA GOLD 2011 – Objetivo: Minimizar el impacto de la exacerbación actual y prevenir el desarrollo de exacerbaciones futuras. Es preferible la utilización de beta2-agonistas de acción corta (con o sin anticolinérgicos de acción corta) como broncodilatadores para el tratamiento de una exacerbación. Los corticoides sistémicos y antibióticos pueden: reducir tiempo de recuperación, mejorar función pulmonar (FEV1) e hipoxemia arterial; y reducir el riesgo de recaída temprana, fracaso de tratamiento y la duración de la estancia hospitalaria. Prevención de exacerbaciones: Cese del hábito tabáquico; vacuna gripe y neumococo, conocimiento del tratamiento (incluyendo técnica inhalatoria); y tratamiento con broncodilatadores de acción larga (con o sin corticoides).
- Utilitzau els preus de Botplus? És el PVP IVA, no? SI Clasificació ATC de Botplus? SI Laboratoris Daxas i Libertek; surten canviats a Agemed (¿?) Takeda a Espanya distribueix com Nycomed (és lo mateix vaja) Laboratori Bretaris segons Agemed és Almirall, segons Botplus Menarini: Almirall y Menarini firman un acuerdo de licencia y alianza comercial para aclidinio en la mayoría de la UE y otros países europeos no miembros Lo que jo no entenc és que hi hagui dues presentacions comercialitzades de cada a Espanya Bretaris/Eklira: la dosis liberada es de 322 mcg de aclidinio (equivalentes a 375 mcg de bromuro de aclidinio).
- Roflumilast: inhibidor altamente selectivo de la PDE4. Al inhibir esta enzima (su función es degradar el AMPc) se aumentan los niveles de AMPc lo que inhibe la función inflamatoria de las células que la contienen: Mast, Eosi, Neutr, Monoc, Macr, LT, y provocando la relajación del músc lis: músc Liso vías resp, cel. Epiteliales, cel. Endoteliales y regulando la actividad nerviosa pulmonar: nervio sensitivo, nervio colinérgico. En resumen: los inhibidores de la PDE4 inhiben que se desencadene la inflamación y la disfunción del sistema mucociliar e hipesecreción. También otros procesos relacionados con la fibrosis y el remodelado (a través de fibroblastos y cél. Dendríticas) y la broncoconstricción.
- Roflumilast se metaboliza ampliamente a través de las reacciones de fase I (citocromo P450) y de fase II (conjugación). El metabolito N-óxido es el metabolito más importante observado en el plasma humano. El AUC plasmático del metabolito N-óxido es típicamente 10 veces mayor que el AUC de roflumilast. Por lo tanto, se considera que el metabolito N-óxido es la principal aportación a la actividad inhibidora total de la PDE4 in vivo. El metabolismo de roflumilast a su metabolito N-óxido se realiza a través de la CYP1A2 y 3A4. Potencial interacción con inductores/inhibidores CYP450. Roflumilast sólo produce una pequeña inducción de CYP2B6. Bromuro aclidinio: se absorbe rápidamente del pulmón y alcanza concentraciones plasmáticas máximas a los cinco minutos después de la inhalación en los sujetos sanos, y normalmente a los 15 primeros minutos en los pacientes con EPOC. Se hidroliza rápida y ampliamente en sus derivados de alcohol y ácido carboxílico, farmacológicamente inactivos. Papel menor enzimas CYP3A4. Bromuro glicopirronio: El patrón de eliminación sugiere una absorción pulmonar sostenida y/o transferencia del glicopirronio a la circulación sistémica 24 horas o más después de la inhalación.
- ROFLUMILAST 2 pivotales: M2-124 y M2-125. Lancet 2009; 374: 685–94 ACLIDINIO 1 pivotal: ATTAIN. Eur Respir J. 2012 Oct;40(4):830-6 GLICOPIRRONIO 2 pivotales: GLOW1 y GLOW2. Respiratory Research 2011, 12:156 // Eur Respir J 2012; 40: 1106–1114
- ROFLUMILAST: La EMA2 ha considerado que sólo dos ensayos con 3.096 pacientes (M2-124 y M2-125)5 de 1 año de duración se ajustan a la población a la que se ha acotado la indicación.
- Variable principal eficacia: Cambios en el FEV1 pre-broncodilatador (predosis-valle): ROFLUMILAST: basal – período tratamiento (52 semanas) ACLIDINIO:basal – período tratamiento (24 semanas) GLICOPIRRONIO: basal – 12 semanas tratamiento (período tratamiento GLOW 1: 26 semanas; GLOW 2: 52 semanas) SGRQ = Saint George’s Respiratory Questionnaire TDI = Transitional Dyspnea Index// índice transición de la disnea EQ-5D = Euroquol 5-dimension TDI: permite una evaluación más completa de la intensidad de la disnea, que considera tres componentes: discapacidad funcional, magnitud de la tarea y magnitud del esfuerzo. Mide el cambio en la gravedad de la disnea. Puntuación: oscila de - 9 a +9. Cuanto menor sea la puntuación, mayor deterioro de la disnea. Cambio significativo ≥ 1 punto. SGRQ: es un cuestionario de 50 apartados desarrollado para medir el estado de salud (calidad de vida) en pacientes con enfermedades obstructivas de las vías respiratorias. Las puntuaciones evalúan tres aspectos: síntomas, actividad e impacto (psicosocial), así como la puntuación total. La prueba psicométrica ha demostrado su repetitividad, fiabilidad y validez. La sensibilidad se ha demostrado en ensayos clínicos. Tras pruebas realizadas con pacientes y médicos se estableció que un cambio mínimo de 4 unidades en la puntuación era clínicamente relevante. Scores range from 0 to 100, with higher scores indicating more limitations
- Bulleti Groc: Glicopirroni Es disposa tambe d’un tercer estudi de fase III, el GLOW 3, mes petit i de disseny creuat (n = 108; 3 setmanes de durada), en el qual es va comparar el BGCP amb un placebo quant a la tolerancia a l’exercici en pacients amb MPOC. La variable principal d’eficacia va ser la tolerancia a l’exercici, mesurada amb una prova d’esforc. El BGCP va aconseguir, el 21e dia de tractament, una millora aproximada del 21% (88,9 segons; p < 0,001) en aquesta prova, un resultat que es considera clinicament rellevant.
- ATS: American Thoracic Society ERS: European Respiratory Society Tos productiva crónica (≥3 meses) Exfumador: cese hábito tabáquico mínimo hace un año. Contraindicaciones uso anticolinérgicos: hiperplasia próstata sintomática, obstrucción vejiga, glaucoma ángulo cerrado, retención urinaria… ROFLUMILAST: no incluyen pacientes con enfisema sólo y pacientes con EPOC moderado >50% (no respondieron en ensayos previos)
- Canvi FEV1 considerat clínicament rellevant: 100 ml Estudio M2-124: N= 1523 Estudio M2-125: N= 1568 Total: 3091 Duración 1 año. Período de 4 semanas de run-in: cápsula placebo una vez al día por la mañana. Podían utilizar agonistas beta2 de corta acción, mantener tratamiento con agonista beta2 de larga acción o anticolinérgicos de corta acción a dosis estables. No permitido uso de teofilina, corticoides inhalados, anticolinérgicos acción larga. Estratificación en función del uso de agonistas beta2 de larga acción y tabaquismo activo/ex-fumador. Población: FEV1 31-35% teórico, con corticoides inhalados previos 40-44% y 50% agonistas beta2 larga acción. El FEV1 prebroncodilatador incrementó 40 ml con roflumilast y descendió 9 ml con el placebo, con una diferencia de 48 ml (p<0,0001). El FEV1 postbroncodilatador resultó con una diferencia de 55 ml (p<0,0001).
- Las exacerbaciones por paciente y año fueron de 1,14 con roflumilast y 1,37 con placebo (RRR 17%; p = 0,0003). Ojo! al diferenciar el tipo de exacerbación, diferencia no significativa en exacerbaciones severas. Además, cuando se realiza la evaluación por protocolo, los resultados no son consistentes en el ensayo M2-124 y la disminución en la tasa de exacerbaciones deja de ser estadísticamente significativa.
- Leve mejora en índice TDI (disnea) no clínicamente relevante ya que no >1 No se observaron diferencias significativas en calidad de vida asociada a estado de salud (en la puntuación Euroquol 5-D)
- Canvi FEV1 considerat clínicament rellevant: 100 ml N= 828 6 meses duración Medicación permitida: salbutamol de rescate; corticoides orales/inhalados y teofilina (siempre que la dosis se hubiera mantenido estable durante ≥ 4 semanas antes de la randomización), oxigenoterapia (<15h/día). Aclidinio 400 mcg produjo una mejora media significativa en el FEV1 pre-dosis matutino (valle) respecto al placebo de 128 ml (IC 95%: 85-170; p <0,0001), y de 209 ml (IC 95%: 163-256; p< 0,0001) en el FEV1 obtenido durante las 3 primeras horas tras la administración (valor pico). *No hubo diferencias significativas en la frecuencia de exacerbaciones moderadas a graves entre los grupos, aunque la tasa fue menor en los grupos con aclidinio que en el grupo con placebo: 0,35 por paciente por año para 200 mcg, 0,34 para 400 mcg y 0,47 para placebo (0,74, 95%IC 0,53-1,04, p=0.08; 0,72, 95%IC 0,51-1,02; p=0,06). Mejoría clínica significativa en la disnea (evaluada mediante el Índice de Transición de la Disnea (ITD)) y en el estado de salud (evaluado mediante el St George´s Respiratory Questionnaire).
- Canvi FEV1 considerat clínicament rellevant: 100 ml Mejoría clínica significativa en la disnea (evaluada mediante el Índice de Transición de la Disnea (ITD)): diferencias estadísticamente significativas vs placebo (excepto en la semana 12 para la dosis de 200 mcg). Los valores por encima de la línea de puntos son clínicamente relevantes (mejoría de más de 1 punto en la escala TDI respecto al basal) Mejoría en el estado de salud (evaluado mediante el St George´s Respiratory Questionnaire). Diferencias significativas vs placebo. Los valores por debajo de la línea de puntos son clínicamente relevantes (reducción de la puntuación del SGRQ de al menos 4 puntos, mejoría del estado de salud clínicamente relevante)
- Canvi FEV1 considerat clínicament rellevant: 100 ml N=822 Randomización 2:1 (bromuro glicopirronio n=552 y placebo n=270) Medicación concomitante permitida: corticoides inhalados (siempre que fuese a una dosis recomendada y estabilizada antes de la randomización, corticoides nasales y anti-H1. Salbutamol/albuterol de rescate. Período pre-screening: suspensión del tratamiento broncodilatador de acción prolongada previo (período de lavado de 48 horas para las combinaciones de acción prolongada -b2 agonistas LABA / ICS y un período de lavado de 7 días para tiotropio) + instrucción en la medicación de rescate. Período de run-in de 14 días: Los pacientes que reciben combinaciones de LABA / ICS fueron cambiados a una dosis equivalente de ICS, tenían que mantenerse estables durante el período de run-in. La variable principal de eficacia es el valor de FEV1 pre-broncodilatador (es decir, predosis) en la semana 12. En la semana 12 el FEV1 predosis fue significativamente mayor en el grupo NVA237 (glicopirronio) en comparación con placebo (diferencia de 108 ± 14,8 mL; p<0,001). El FEV1 predosis también fue significativamente mayor en el grupo NVA237 en comparación con placebo en el día 1 y en la semana 26
- Variables secundarias de eficacia: Falta de aire medida mediante el índice de transición de disnea (TDI, paciente peor cuanto menor es la puntuación) y Calidad de vida relacionada con la salud de acuerdo al cuestionario respiratorio St George (SGRQ) en la semana 26 (en el cuestionario de calidad de vida es mejor cuanto menor es la puntuación del cuestionario) Los pacientes con glicopirronio (NVA237) tuvieron una puntuación TDI significativamente mayor que placebo a la semana 26, con una diferencia de 1.04 entre tratamientos, esta diferencia entre tratamientos es > 1 punto que es lo que se considera clínicamente importante (Nuestra opinión: sin embargo si tenemos en cuenta los intervalos de confianza esa diferencia no siempre es mayor a 1 punto por lo que no se puede concluir que esa diferencia sea clínicamente relevante (los intervalos están en la tabla y no en la gráfica)) Respecto a la calidad de vida el grupo glicopirronio presentó a la semana 26 mejor puntuación en el cuestionario SGRQ (puntuación menor), con diferencias significativas respecto a placebo, pero la diferencia entre tratamientos (-2,81) no alcanzan la relevancia clínica (≥4 puntos)
- Canvi FEV1 considerat clínicament rellevant: 100 ml La variable principal de eficacia es el valor de FEV1 pre-broncodilatador (predosis) en la semana 12. En la semana 12 el FEV1 predosis fue significativamente mayor en el grupo glicopirronio 50 mcg/día y tiotropio 18 mcg/día respecto a placebo, con diferencias de 97 ml y 83 ml respectivamente. El FEV1 al final del día 1, en semana 26 y 52 también fue significativamente mayor en el grupo glicopirronio en comparación con placebo y comparable a tiotropio
- Canvi FEV1 considerat clínicament rellevant: 100 ml En esta tabla están incluidas la variable principal de eficacia y las secundarias (además de otros datos), son valores de diferencias de tratamiento Variables de eficacia: Principal: FEV1 en semana 12 Comentado en diapo anterior. En esta puede verse que para el FEV1 las diferencias tanto de glicopirronio como de tiotropio con placebo son significativas, sin embargo en la semana 12 no hay diferencias estadísticamente significativas entre glicopirronio y tiotropio (pero si las hay en la semana 26 donde glicopirronio incrementa el FEV1 50 ml más que tiotropio, con una p<0,007) Secundarias: TDI semana 26 y calidad de vida SGRQ semana 52 Disnea: Glicopirronio mejoró la puntuación TDI en la semana 26 (2,13) en comparación con placebo (1,32), con una diferencia de 0,81 (p=0,002). Esta mejoría fue comparable a la observada en el grupo tiotropio vs placebo. El % de pacientes que consiguieron la diferencia mínima clínicamente importante en el TDI (mejoría ≥ 1 punto) fue significativamente mayor en grupo glicopirronio vs placebo y también en tiotropio vs placebo Comentario: en la comparativa glicopirronio vs tiotropio parece que mejora más la puntuación TDI el tiotropio aunque las diferencias entre ambos no son significativas (no está comentado en el artículo) Glicopirronio presenta diferencias significativas vs placebo en TDI en las semanas 12, 26 y 52. Tiotropio no presenta diferencias significativas vs placebo en la semana 12 (si en la 26 y 52) Calidad de vida SGRQ: La puntuación del SGRQ en la semana 52 mejoró en los pacientes con glicopirronio y tiotropio , con diferencias vs placebo de -3,32 y 2,84 respectivamente. Un mayor % de pacientes consiguió la diferencia mínima clínicamente importante (reducción ≥ 4 puntos) con glicopirronio (54,3%) y tiotropio (59,4%) vs placebo (50,8%) Tanto glicopirronio como tiotropio también presentan diferncias significativas en SGRQ vs placebo en las semanas 12 y 26
- ROFLUMILAST: novedoso mecanismo de acción y vía administración oral (ventaja). No obstante, su beneficio es modesto y la relevancia clínica de este beneficio no está clara (menores a las consideradas relevantes y menores a las observadas con otros principios activos). Las restricciones en la medicación concomitante impiden conocer si tiene un efecto aditivo a las terapias óptimas recomendadas, que combinan broncodilatadores y glucocorticoides. No hay ensayos con comparadores activos. ACLIDINIO: Evidencia de su eficacia relativamente débil (aunque en los estudios publicados mostró ser significativamente superior a placebo en la mejora de la función pulmonar y la disnea, los estudios fueron relativamente pequeños y de corta duración y no hay estudios adecuadamente diseñados publicados que comparen aclidinio con otros broncodilatadores de larga duración. La única comparación directa disponible de aclidinio con tiotropio proviene de dos estudios fase II (estudios de búsqueda de dosis) con 30 pacientes. Dichos estudios no tuvieron suficiente poder estadístico para mostrar diferencias significativas entre aclidinio y tiotropio en el valor pre-broncodilatador FEV1, tanto en el análisis por intención de tratar como en el análisis por protocolo.
- El abandono debido a efectos adversos fue superior con roflumilast que con placebo (14% vs 11%), sobretodo las 12 primeras semanas. Las razones de abandono fueron principalmente por diarrea, náuseas y dolor de cabeza. EA más frecuentes: diarrea (9% vs 3%), pérdida de peso (10% vs 3%), recomendándose la monitorización del peso los seis primeros meses del tratamiento, dolor de cabeza (3% vs 1%), náusea (3 a 5% vs 2%), pérdida de apetito (3% vs < 1%), etc. La mayoría fueron leves/moderadas, se produjeron durante las primeras semanas de tratamiento y se resolvieron durante el tratamiento continuado. La pérdida de peso es especialmente preocupante ya que está asociado a un peor pronóstico de EPOC, se recomienda la monitorización del peso los seis primeros meses del tratamiento. No hay datos de seguridad para el roflumilast 500 mcg en EPOC más allá de un año de duración. Se observó un incremento de las alteraciones psiquiátricas (ansiedad, depresión, insomnio) frente a placebo, incluyendo 5 casos de suicidio en el grupo tratado con roflumilast 500 mcg frente a ninguno del grupo placebo, por lo que el suicidio se ha considerado como un riesgo potencial y no está recomendado este tratamiento en pacientes con antecedentes de depresión asociados con ideaciones o comportamientos suicidas.
- La incidencia de abandonos en el grupo placebo fue 15% vs 8.6% en el grupo de aclidinio 200 mcg y 6.3% en el grupo aclidinio 400 mcg. Los efectos adversos más frecuentes fueron cefalea y nasofaringitis. Menos frecuentes fueron sinusitis, tos y diarrea, mientras que fueron infrecuentes visión borrosa, taquicardia, disfonía y sequedad bucal.
- Artículo Respiratory Research pág. 6 La incidencia de efectos adversos fue menor en pacientes con glicopirronio respecto a placebo (57,5% vs 65,2%), esta diferencia se debe principalmente a la mayor frecuencia de empeoramiento de EPOC en el grupo placebo. Otros efectos adversos, incluyendo los típicos de anticolinérgicos (sequedad de boca, retención urinaria, dificultad urinaria, trastornos GI) se produjeron en baja frecuencia en ambos grupos Efectos adversos serios y discontinuación de tratamiento fueron menos frecuentes en el grupo glicopirronio (aunque viendo los % de efectos adversos serios tampoco hay tanta diferencia). Respecto a los efectos adversos serios individuales los % son similares para ambos grupos (excepto el caso de empeoramiento de EPOC) La mortalidad fue baja en ambos grupos (0,5% glicopirronio vs 1,1% placebo) Mortalidad grupo glicopirronio: 2 por cáncer y 1 por suicidio/depresión Mortalidad grupo placebo: 1 por exacerbación EPOC, 1 por causa cardiovascular repentina y 1 indeterminado Ninguna de las muertes de los dos grupos se relacionó con el tratamiento
- La incidencia global de eventos fue similar en los tres grupos El principal efecto adverso fue empeoramiento de la EPOC, más frecuente en el grupo placebo (43,3% vs 36,4% glicopirronio y 33,7% tiotropio) Efectos adversos anticolinérgicos se produjeron con baja frecuencia en los tres grupos Efectos adversos serios: menos frecuentes en grupo glicopirronio. El más frecuente de los serios fue la exacerbación de EPOC Mortalidad 7 pacientes (3 en glicopirronio, 2 en placebo y 2 en tiotropio). Ninguna de las muertes se relación con la medicación del estudio
- ROFLUMILAST: INFERIOR. No hay datos a más de un año, se desconoce la seguridad a largo plazo. En los ensayos hay datos preocupantes como las alteraciones psiquiátricas, con ideaciones suicidas, o la pérdida de peso. ACLIDINIO: perfil de seguridad aceptable. Aparición de alteraciones de la conducción cardíaca en datos a más largo plazo, que han motivado que la EMA solicite un estudio post-autorización para monitorizar estos efectos adversos. GLICOPIRRONIO:
- ROFLUMILAST Teofilina: no hay datos clínicos que apoyen el uso concomitante con roflumilast. Además, es sustrato + inductor CYP1A2, se ha visto que aumenta un 8% la actividad inhibidora de PDE-4. Inductores potentes del citocromo P450 (p. ej.: fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, rifampicina) pueden reducir la eficacia terapéutica de roflumilast.
- ROFLUMILAST: No se debe utilizar en pacientes con enfermedades inmunológicas graves (p.ej.: infección por VIH, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, leucoencefalopatía multifocal progresiva), enfermedades infecciosas agudas y graves, pacientes oncológicos (excepto los pacientes con carcinoma de células basales) o pacientes tratados con medicamentos inmunosupresores (p.ej.: metotrexato, azatioprina, infliximab, etanercept, o corticoides orales tomados durante un tiempo prolongado, excepto los corticosteroides sistémicos de acción corta). La experiencia en pacientes con infecciones latentes como tuberculosis, infección viral por herpes y herpes zoster es limitada. No se ha estudiado su uso en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (grados 3 y 4 según la NYHA) y, por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en este tipo de pacientes.
- Esto es el precio medio mensual (exactamente por envase (GAIA), que coincide prácticamente siempre con el consumo mensual) de las presentaciones en GAIA. Por ejemplo el precio de la terbutalina es la media entre las presentaciones orales e inhaladas y para el formoterol/CI he hecho la media entre las presentaciones con beclometasona y budesonida. Para tratar de unificar la comparación económica. No existen presentaciones comercializadas de Tiotropio con CI. Por lo que en el fenotipo EPOC-Asma donde se recomienda desde el inicio asociar LAMA o LABA con CI, los pacientes con Tiotropio deberan llevar tambien un CI solo inhalado. Los precios varían mucho. El rango está entre: MAX 52,47€ /envase mensual que correspondería a FLUTICASONA INHALADOR POLVO/AEROSOL MIN 2,65€ /envase mensual que correspondería a la dosis más bajita de BECLOMETASONA 50MCG/PUFF 200PUFF AEROSOL C/1 INH Nuevos LAMAs: Aclidinio y Glicopirronio salen 5€ más barato. El tiotropio tiene Handihaler desde 2002 i Respimat desde 2008. Muy pronto genérico LABA/CI: Salmet/Fluticasona autorizado desde 1999-2001; Formoterol/Beclometasona 2007-2012 (Rilast 2001-2004). Muy pronto genérico Formoterol solo: 2005-2006 Propers Broncodilatadors LABA: • VILANTEROL ( Glaxo). 25,50ug, sortirà pols sec multidosis amb 25ug ( 2014-15). Inici d ́acció 6 segons (semblant indacaterol). Haniana N, et al Chest 2012 • OLODATEROL. ( Boheringer) 24 hores. Molt potent. Posible en sistema Respimat Estimula molt el receptor B2, molt poc el B1. Bouyssou T. Pharmacol Exp Ther 2010.
- Son necesarios estudios que generen evidencia de alta calidad sobre los efectos de añadir roflumilast al tratamiento con LAMA+LABA/CI (o al tratamiento LAMA+LABA en pacientes que no toleren los CI
- GesEPOC preguntas pag 66 Guía SNS 2012: La Agencia Europea de Medicamentos autorizo el RF para el tratamiento de mantenimiento de la EPOC grave o muy grave (FEV1 postbroncodilatador < 50% del normal) asociada a bronquitis cronica en pacientes adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes, no como tratamiento unico, sino empleado como tratamiento adicional al uso de broncodilatadores111. No esta indicado en el resto de pacientes con EPOC ni en pacientes con asma o con deficit de alfa-1 antitripsina. Tampoco esta indicado como medicacion de rescate para aliviar el broncoespasmo agudo. Consecuentemente, el RF tambien esta autorizado en Espana bajo estas indicaciones. Sin embargo, el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) de Reino Unido publico en enero de 2012 un informe de evaluacion de tecnologias sanitarias en el que recomienda utilizar el RF en la misma indicacion que la citada por la Agencia Europea pero solo en un contexto de investigacion. De hecho, el informe concluye que se necesita generar evidencia de alta calidad sobre los efectos de anadir RF a la terapia LAMA+LABA/CI (o a la terapia LAMA+LABA en aquellos pacientes que no toleren los CI). El informe tambien sugiere investigar los efectos del RF frente a la teofilina en aquellos pacientes en los que la teofilina este indicada139.