Monitorizacion farmacocinética de metotrexato

1. MONITORIZACIÓN
FARMACOCINÉTIC
A DEL
METOTREXATO
Roberto Pérez López
María Victoria Calvo Hernández

2. Objetivo
Determinar la
concentración plasmática
de metotrexato con
eficiencia

3. Estructura química
Ácido débil
PABA
Pteridina
Ác glutámico

4. Mecanismo de acción
Lisosoma
Células crecimiento
rápido
↨ Dosis
SLC19A1

5. MTX A DOSIS “BAJAS” (D ≤ 50 mg/m2)
MTX A DOSIS “ALTAS” (D ≥ 500 mg/m2)
Artritis Reumatoide (juvenil)
Psoriasis
Enfermedad de Crohn /Colitis
Ulcerosa
Ca mamá, ORL, pulmón vejiga
Micosis fungoide
LLA, LNH (mantenimiento)
EICH (profilaxis)
Prevención de infiltración meníngea
Neoplasias gestacionales trofoblásticas
Embarazo ectópico
Neoplasias Hematológicas
Sarcoma osteogénico
LNH, LAL
Células B
Inducción, Consolidación, Intensificación
Indicaciones
terapéuticas TDM?

6. •Teratogénico (Categoría X)
•Mielosupresión (leucopenia)
•Nefrotoxicidad (D ↑)
•Hepatotoxicidad (Tto crónico-
Homocys)
•Neurotoxicidad (IT)
•Toxicidad pulmonar
•Gastrointestinal-MucositisFARM HOSP (Madrid)
Vol. 27. N.° 2, pp. 121-126, 2003
Toxicidad Tiempo

7. Folinato Cálcico
(Leucovorin)
Carboxipeptidasa G2
Rescate
5
FH4, transporte
FPGS, DHFR
Resistencias!!
Pseudomonas
↑ eliminación nr?

8. St Judes Children
Hospital
Nomograma de Bleyer

9. Oral, IV, IM, IT
Absorción activa (D dep)
Amplia distribución (Intracelular ↑t1/2)
Metabolismo hepático (7-OH-MTX)
↑ Excrección renal inalterado (CLcr)
Interacciones (UPP, CLr,Estruc.,ABC
transp)
Farmacocinética
bicomp.

10. Establecer el margen terapéutico (Css)
(Cint)
Ajustar la dosis según aclaramiento (↑ var.)
Minima dosis y duración del rescate (efec-
tox)
Justificación de la
monitorización

11. Conventional Compared with Individualized Chemotherapy for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia.
Evans, William; Relling, Mary; Rodman, John; Crom, William; Boyett, James; Pui, Ching-Hon
New England Journal of Medicine. 338(8):499-505, February 19, 1998.
Estudios (I)

12. Individualized methotrexate dosing in children with relapsed acute lymphoblastic Leukemia AM Wal lLeukemia (2000) 14, 221–225
Estudios (II)

13. LAL/SHOP-2005
LAL niños>1 año
Intensificación * y consolidación
5000 mg/m2 en PC 24 horas 1/10 en 30 minutos
5000 mg/m2 en 4 horas*
3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada 12 horas antes (25 meq/L)
LCV 36h (24h)* del inicio 15 mg/m2 /6h hasta C< 0.2x10-6 M
Muestras finalizada infusión a las 2,6 y 24 h. Posteriormente c/6-12h
Cálculo de la semivida: t1/2 < 3.5h
LAL-AR-N-2005
LAL alto riesgo niños
Consolidación, intensificación y reinducción con intensifación*
5000 mg/m2 (3000 mg/m2 )* en PC 24 horas 1/10 en 30 minutos
3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada 12 horas antes (40 meq/L)
LCV 36h inicio 15 mg/m2 /6h hasta C< 4x10-7 M. Despues 2 D + hasta 0.2x10-6 M
Muestras fin infusión a las 12, 42 y 48. Posteriormente c/12h
Protocolos (I)

14. BURKIMAB 08
LALB Madura y L Burkitt en >15 a
1500 mg/m2 en PC 24 horas (Si> 55 a 500 mg/m2 ) 1/10 en 30 minutos
3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada junto con PC (40 meq/L)
40 mg furosemida después de 6 y 12h. pH>7.5 hasta 48h después
LCV 36h inicio 60 mg/m2; 42h 30 mg/m2; 48h 15 mg/m2; 54h 15 mg/m2
Si mal CL 30 mg/m2 c/6h hasta C< 0,25 x10-6 M)
Muestras al finalizar (<150 x10-6 M) y a las 24 h (< 0.4 x10-6 M). ↓ CL (3er espacio
c/12h)
GELTAMO 2008 (BAM)
LNH SNC Primario sin inmunodeficiencia
2000 mg/m2 en PC 24 horas
Desde horas previas hasta C< 0,2 x10-6 M 3L/día de SGS y 1.5L/día Bicarbonato 1/6M
LCV 36h inicio 60 mg/m2 ; 39h 30 mg/m2 y posteriormente 15 mg/m2 c/6h
Cuando C< 0,2 x10-6 M dos dosis más 10 mg/m2 vo
Muestra a las 24h del final de la PC y c/24h
Protocolos (II)

15. LAL-AR/2003
LAL de alto riesgo en adultos
3000 mg/m2 en PC 24 horas (500 mg/m2 en 30 minutos) (si>60 a 1500 mg/m2)
3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada 12 horas antes (40 meq/L) furosemida 1mg/kg después de 6 y
12h
LCV 36h inicio 60 mg/m2 ; 39h 30 mg/m2 y posteriormente 15 mg/m2 c/6h
Cuando C< 0,2 x10-6 M dos dosis más 15 mg/m2 vo
Muestra a las 24h y 48h del final de la PC
LAL-RI/2008
LAL Riesgo estandar adultos
3000 mg/m2 en PC 24 horas (1/10 en 30 minutos )
3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada junto con PC (40 meq/L)
40 mg furosemida después de 6 y 12h. pH>7.5 hasta 48h después
LCV 36h inicio 60 mg/m2 ; 39h 30 mg/m2 y posteriormente 15 mg/m2 c/6h
Cuando C< 0,2 x10-6 M dos dosis más 15 mg/m2 vo
Muestras al finalizar y a las 24h
LAL-BR/2001
LAL adultos Bajo riesgo
3000 mg/m2 (500 mg/m2 en 30 minutos)
3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada 12 horas antes (40 meq/L) furosemida 1mg/kg después de
6 y 12h
LCV 36h inicio 30 mg/m2; 39h 15 mg/m2 y posteriormente 10 mg/m2 c/6h
Cuando C< 0,2 x10-6 M dos dosis más 10 mg/m2 vo
Muestra a las 12h y 24h del final de la PC y posteriomente c/12h
Protocolos (III)

16. LAL Ph-2008
LAL Ph+
1500 mg/m2 en PC 24 horas (1/10 en 30 minutos)
3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada junto con PC (40 meq/L)
40 mg furosemida después de 6 y 12h. pH>7.5 hasta 48h después
LCV 36h inicio 30 mg/m2; 39h 15 mg/m2 y posteriormente 10 mg/m2 c/6h
Cuando C< 0,2 x10-6 M dos dosis más 10 mg/m2 vo
Muestra a las 12h y 24h del final de la PC
LAL-07OLD
LAL adultos >65años
1000 mg/m2 en PC 24 horas
Desde horas previas hasta C< 0,2 x10-6 M 3L/día de SGS y 1.5L/día de Bicarbonato
1/6M
LCV 36h inicio 60 mg/m2 ; 39h 30 mg/m2 y posteriormente 15 mg/m2 c/6h
Cuando C< 0,2 x10-6 M dos dosis más 10 mg/m2 vo
Muestra a las 24h del final de la PC y c/24h
Protocolos (IV)

17. HYPER-CVAD 2000 + ALTAS DOSIS DE MTX
LNH de células del manto
200 mg/m2 en bolo, seguido de 800 mg/m2 en PC 24h
Hidratación y alcalinización previa
LCV 36h inicio 50 mg y después 25 mg/6h durante dos dias
Muestra a las 24h y 48h del final de la PC. Si C> 1 x10-6 M a las 24h o C>0,1 x10-
6 M a las 48h incrementar LCV a 50mg/6h hasta C< 0,1 x10-6 M
R-HYPER-CVAD + IBRITUMOMAB-TIUXETAN 2005 GELTAMO-LCM
04-02
LNH de células del manto
1000 mg/m2 en PC 24h
Hidratación y alcalinización previa
LCV 36h inicio 50 mg y después 15 mg/6h (mínimo 8 dosis). Prolongar según
nivel
Muestra a las 24h y 48h del final de la PC. C< 0,1 x10-6 M
Protocolos (V) Tendencia a ↓D LCV y retrasar

18. Técnica analítica: FPIA
Polarización vertical-
horizontal/Suma de ambas

19. Descripción del equipo
Lamp Tung
Filtro de interferencia (Azul)
Polarizador cristal líquido
Tubo fotomultiplicador (Verde)

20. Teclado
NEXT: NEGACIÓN
STORE: AFIRMACIÓN
ASSAY 22 PRINT: Fecha Cal.
ASSAY 22.2 Replicados Cal
CALIBRACIÓN DOBLE!!

21. Parametros analíticos
(I) ESPECIFICIDA
D
PRECISIÓN CV<10% (15% control
L)

22. Parametros analíticos
(II)
EXACTITUD COMPARADA
(mejor a C>0.02 x 10-6 M) EXACTITUD
RECUPERACIÓN
CURVA DE CALIBRACIÓN

23. Accesorios
Lavado
Ac ratón Trazador-Fluoresceina
Sol. Pretto

24. Calibradores y controles

25. Parámetros calibración
Error de Polarización ±3
Error cuadrático medio ≤2

26. Protocolo dilución Assay 22.18 EDIT
4 cartuchos
ASSAY 22 RUN

27. Resultados del analísis
Pipeteo y lectura
doble

28. Problemas observadosENSAYO POR
LOTES!

29. Resumen
PROTOCOLO MUESTREO
(horas fin Perfusión)
DILUCIÓN/
CONTROL
LAL-SHOP2005 2, 6, 24 y cada 6-12 1:10 /X
LAL AR-N-2005 12, 42 y cada 12 1:10/X
BURKIMAB08 0 y 24 1:100/Y
BAM08 24 y cada24 Sin
dilución/H
LAL-AR2003 24 y 48 Sin
dilución/H
LAL-RI2008 0 y 24 1:100/Y
LAL-BR2001 12, 24 y c/12 1:10/X
LAL Ph 2008 12 y 24 Sin
dilución/H
LAL 07 OLD 24 y c/24 Sin
dilución/H

30. Recomendaciones
generales
Tiempo de muestreo (telefóno, Openlab, Farmatools,
OM)
Dilución adecuada
Calidad y uniformidad en el trabajo