2. 1L2(&3)LMaint
EGFR Mut+
Conductor mutado identificado
Crizotinib
Alectinib*
ALK+
Erlotinib
Afatinib
Gefitinib
Dabrafenib
Vemurafenib
La siguiente generación de
agentes dirigidos o
quimioterapia
ALK+
Alectinib*
Ceritinib§
BRAF Mut+
Conductor mutación WT o desconocido
Terapia en combinación basada en platino
Cisplatino +
gemcitabina
/ taxanes
Cisplatino +
pem.
Bevacizumab
+
Regimen
basado en
platino
Mejor
Soporte
De
tratamiento
Combinaciones
Basadas en platino
Único agente
Quimioterapia
Gemcitabina,
vinorelbina
or
taxanos
Buen PS (0–1) Peor PS (≥2)
Carboplatino
+ paclitaxel
or
pemetrexed
Bevacizumab ± pemetrexed
Continuació o
switch quimioterapia
Switch erlotinib¶
EGFR TKI
y/ o quimioterapia como agente único o doblete quimioterapia +/- bevacizumab
Avanzado CNMP Histología
no escamosa
*Only approved in Japan; §Only approved in the USA; ¶Restricted to patients with SD after first-line chemotherapy in the EU. Not restricted to SD in the US. These guidelines include several off-label indications. In Malaysia, the use of bevacizumab in combination with pemetrexed in the maintenance setting is off-label.
In Malaysia, bevacizumab in combination with platinum-based chemotherapy is indicated for the first-line treatment of patients with advanced NSCLC for up to 6 cycles of treatment followed by bevacizumab as a single agent until disease progression
Adapted from NSCLC ESMO guidelines
Reck, et al. Ann Oncol 2014
NCCN guidelines version 1, 2015
Algoritmo de tratamiento del CNMP
3. Estudios de Avastin en CPCNP
E4599
2006
JO25567
2014
AVAiL
2009
Estudios clínicos clave
(Fecha de publicación)
E4599 (Adeno.)
SAiL
2010
ABIGAIL
ARIES
AVAPERL
2011
POINTBREAK
2012
S130
BEYOND
2013
AvaALL
BELIEF
E5508
Coming
Tiempo
5. Trial N Schema Results
Johnson et al
phase II; random
JCO 2004
99 Carboplatin/paclitaxel
Carbo/paclitaxel/beva 15/7.5
PFS: 7.4 m (15 arm)
PFS: 4.2 m
Niho et al
phase II; random
Lung ca. 2012
180 Carbo/paclitaxel
Carbo/pacl/beva 15
PFS : 5.9 m
OS: 22.8 m
PFS: 6.9 m
OS: 23.4 m
ECOG 4599
phase III;
randomized
NEJM 2006
878 Carboplatin/paclitaxel
Carbo/paclitaxel/beva 15 mg/kg
PFS: 4.5 m
OS: 10.3 m
PFS: 6.2 m
OS: 12.3 m
AVAiL
phase III,
randomized
JCO 2009
1043 Cisplatin/gemcitabine
Cisplatin/gemc/bevacizumab 7.5
Cisplatin/gemc/bevacizumab 15
PFS: 6 m
OS: 13 m
PFS: 6.7 m
OS: 13.6 m
PFS: 6.5 m
OS: 13.4 m
6. E4599: Estudio pivotal fase III
Objetivo primario
Supervivencia Global (SG)
* No cruce permitido; CP = carboplatino / paclitaxel
PE
PE*
CP Cada 3sem
x 6 (n=444)
Bevacizumab
15mg/kg
Bevacizumab
(15mg/kg) +
CP cada 3sem
x 6 (n=434)
Previamente no
tratado, estadio
IIIB, IV o
recurrente,
CNMP no
escamoso
n = 878
R
1:1
Sandler, et al. N Engl J Med 2006
7. E4599: SG más allá de 1 año
CP
(n=444)
Bevacizumab
15mg/kg + CP
(n=434)
HR
(95% CI)
0.79
(0.67–0.92)
p value 0.003
Median OS
(months) 10.3 12.3
OSestimate
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Time (months)
0 6 12 18 24 30 36 42
Bev + CP
CP
10.3 12.3
Bev=bevacizumab
CP=carboplatin/paclitaxel
Sandler, et al. N Engl J Med 2006
8. Histology n
Median OS
(months) HR
No Escamosos 878 12.3 0.79
Adenocarcinoma 602 14.2 0.69
HR=0.69 (0.58–0.83)
Pac + carbo + bev bev
Pac + carbo
E4599 Población adenocarcinoma
OSestimate
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 6 12 18 24 30 36 42
10.3 14.2
Time (months)
Sandler, et al. J Thorac Oncol 2010
Bevacizumab en subgrupos : 14,2 meses de SG en
pacientes con histología adenocarcinoma
9. SAiL: SLP consistente a través de regímenes de quimioterapiaMedianaTTP(meses)
12
6
0
7.6
Overall SAiL
population
7.8 7.8
Bevacizumab +
carboplatin doublets
Bevacizumab +
cisplatin doublets
SAiL: eficacia en términos de quimioterapia
n=1,087 n=829n=2,212
Los datos para otros grupos (total n = 296 , incluyendo dobletes sin platino ,
la quimioterapia de un solo agente y otras combinaciones de quimioterapia )
no son estadísticamente robusto debido al pequeño número de pacientes y
no se reportan
Crinò, et al. Lancet Oncol 2010
10. SAiL: SG consistente a través de regímenes de quimioterapiaMedianaSG(meses)
18
12
6
0
14.3
Población
general SAIL
14.6
Los datos para otros grupos (total n = 296 , incluyendo dobletes sin
platino , la quimioterapia de un solo agente y otras combinaciones de
quimioterapia ) no son estadísticamente robusto debido al pequeño
número de pacientes y no se reportan
14.7
Bevacizumab +
Doblete de
carboplatino
Bevacizumab +
Doblete cisplatino
SAiL: efficacy by chemotherapy regimen
n=1,087 n=829
Crinò, et al. Lancet Oncol 2010
n=2,212
13. Bevacizumab Safety Profile: 5000+ NSCLC
Patients Treated in Clinical Trials
Grade ≥ 3 Adverse Events of Special Interest
E4599[1]
(15 mg/kg)
AVAiL[2]
(7.5 mg/kg)
AVAiL[2]
(15 mg/kg)
SAiL[3]
ARIES[4,5]
Patients(%)
1. Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1227-1234. 3. Crinò L, et al.
Lancet Oncol. 2010;11:733-740. 4. Jahanzeb M, et al. ECCO-ESMO 2009. Abstract O-9006. 5. Wozniak AJ, et al. ASCO
2010. Abstract 7618.
4.4
1.9 1.5 0.9
4.0
1.0
6.0
3.03.6
0.9
3.0
7.0
< 1.0
6.0
4.0
1.0
9.0
4.0
NR
< 5.0
30
20
10
0
Bleeding
(All Types)
Pulmonary
Hemorrhage/
Hemoptysis
Hypertension Proteinuria
14. Diseño del estudio fase III de registro: BEYOND
*Optional continuation of bevacizumab, combined with chemotherapy, after PD (to third PD)
Paclitaxel 175mg/m2; carboplatin AUC6 q3w;
Objetivo primario:
– Supervivencia Libre
– de Progresión (SLP)
Objertivo secundario:
– ORR
– SG
– Duración de Respuesta y
seguridad
– SLP con Bev a tercera PE
Phase III (double-blinded, multi-centre) study
Zhou, et al. CMSTO 2014
16. BEYOND: bevacizumab a Carbo / Paclitaxel mejora
significativamente la SLP y SG en pacientes EGFR WT
SLP (WT)
8.3 meses Bev+CP
5.6 months Pl+CP
(HR 0.33)
SG (WT)
20.3 meses Bev+CP
13.8 meses Pl+CP
(HR 0.57)
Zhou, et al. CMSTO 2014
17. Santana-Davila R. J Thorac Oncol. 2014 May;9(5):702–9.
Cisp 8.1 vs carbo 7.5 m
HR 0.98, 95% CI 0.84-1.14, p = 0.79
Cisplatino
Carboplatino
N=4352
2001-2008
Veterans Affairs
Central Cancer
Registry
Diferencias entre Carboplatino y Cisplatino
18. Rafael Santana-Davila JTO 2014
Diferencias entre Carboplatino y Cisplatino
Outcome Carboplatin Cisplatin p value
Hospitalizations 1.3 1.7 <0.01
Lenght of stay in days (mean,
SD)
10.7 10.8 0.87
Outpatients visits 9.6 11 <0.01
Complications
Infectious 34% 41% 0.01
Acute kidney
injury/dehydration
15% 29% <0.01
Nausea/vomiting 7% 18% <0,01
Hemorrhage 7% 7% 0.6
Any of the above 45% 58% <0.01
Santana-Davila R. J Thorac Oncol. 2014 May;9(5):702–9.
19. BELIEF
Agente Fase n RR
(%)
OS
(meses)
Beva + erlotinib vs erlot 1ª l II 109 69 vs 63 13.6 m
(15.4 m en T790M)
20. Bevacizumab en subgrupos: eficacia en los distintos
subgrupos de edad
E4599/
POINTBREAK
pooled analysis
<65 años
(n=735)
65–74 años
(n=453)
70–74 años
(n=203)
<75 años
(n=1,188)
≥75 años
(n=157)
HR para SG 0.75 0.80 0.68 0.78 1.05
95% CI 0.62–0.89 0.64–1.00 0.48–0.96 0.68–0.89 0.70–1.57
p-valor <0.01 0.05 0.03 0.01 0.83
HR para SLP 0.71 0.62 0.68 0.69 0.95
95% CI 0.60–0.85 0.49–0.78 0.48–0.96 0.60–0.79 0.62–1.44
p-valor <0.01 <0.01 0.03 <0.01 0.80
• Las combinaciones de tratamiento basadas en Avastin y un doblete de platino presentan un beneficio
consistente en SG y SLP independientemente de la edad
• Debido al pequeño tamaño de la muestra, no se observó un beneficio significativo en el subgrupo de
edad ≥75 años ( n = 157 )
Langer, et al. WCLC 2013
22. Control
aVEGF x 3
aVEGF EOS
Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010
Los datos preclínicos sugieren que la supresión continua del VEGF es
clave para alcanzar y mantener el control del tumor
Pre - clínica: supresión continua VEGF
23. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010
Pre - clínica: supresión continua VEGFAnimalsremaininginstudy(%)
24. Diseño de los ensayos: 1L y mantenimiento
Diseño de los ensayos de 1L
Diseño de los ensayos de mantenimiento
PEInducción
PEInducción
100% de los
pacientes
analizados
R
Anteriormente no
tratado, estadio
IIIB o IV , CNMP
no escamoso
(Mantenimiento)
(Mantenimiento)
PE
PE
50–70% de
pacientes
analizados
R
Anteriormente no
tratado, estadio
IIIB o IV , CNMP
no escamoso
Mantenimiento
Mantenimiento
Inducción
30–50%
PE o muerte
25. Beneficio significativo de SG con la terapia de
mantenimiento de continuación
4 8 12 160
Tiempo (meses)
2 6 10 14 18 20
Mantenimiento
Continuación
E45997, POINTBREAK5
ATLAS8, AVAPERL9
1L
E45991, AVAiL6
SAiL3, ARIES4
POINTBREAK5
E45991, AVAiL2
SAiL3, ARIES4
POINTBREAK5
SLP /
TTP
1L
SG
64–67% de los pacientes alcanzan el 5º
ciclo de 1L o el 1er ciclo de la fase de
mantenimiento1,3–9
1. Sandler, et al. N Engl J Med 2006; 2. Reck, et al. J Clin Oncol 2009; 3. Crino, et al. Lancet Oncol 2010; 4.
Lynch, et al. J Thorac Oncol 2014 5. Patel, et al. J Clin Oncol 2013; 6. Reck, et al.Ann Oncol 2010; 7. Lopez-
Chavez, et al. J Thorac Oncol 2012; 8. Johnson, et al. J Clin Oncol 2013; 9. Barlesi, et al Ann Oncol 2014
26. 1. Lopez-Chavez A, Young T, Fages S. Bevacizumab Maintenance in Patients with Advanced
Non–Small-Cell Lung Cancer, Clinical Patterns, and Outcomes in the Eastern Cooperative
Oncology Group 4599 Study. Journal of Thoracic Oncology. 2012 Oct 8;7:1707–12.
29. 1. Masters GA, Temin S, Azzoli CG, Giaccone G, Baker S, Brahmer JR, et al. Systemic Therapy for Stage IV
Non-Small-Cell Lung Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update.
Journal of Clinical Oncology. 2015 Aug 31;:1–30.
30. E5508: Estudio fase III
Mantenimiento con bevacizumab y/o pemetrexed
Bevacizumab
15 mg/kg q3w
+ pemetrexed q3w
Tratamiento
hasta PE
Bevacizumab
15 mg/kg
Bevacizumab
15 mg/kg q3w
+ carboplatino +
paclitaxel
R
4 cycles
Anteriormente no
tratado, estadio IIIB
o IV , CNMP no
escamoso
(n=1,282)
1:1:1
Pemetrexed
15 mg/kg q3w
En curso
Tratamiento
hasta PE
Tratamiento
hasta PE
Objetivo principal: OS
•Objetivos secundarios : SLP ,ORR , seguridad , farmacocinética,
biomarcadores
•Factores de estratificación : Estadio de la enfermedad , respuesta
después de la inducción , el sexo , el tabaquismo
32. AvaALL: Estudio fase IIIb Bevacizumab más allá de la
progresión
Objetivo primario: OS
Objetivos secundarios: SLP, seguridad, calidad de vida, viomarcadores analisis
Enroll
Objetivo primario: SG
PE1
SOC2*
+
bevacizumab
SOC3‡
+
bevacizumab
SOC4
±
bevacizumab
SOC2* SOC3‡ SOC4
PE3
Randomizado1:1
PE2
n=600
En curso
Gridelli, et al. Clin Lung Cancer 2011
* SOC2 : etiquetada agentes para el tratamiento de segunda línea de NSCLC ‡ SOC3 y más allá : la elección de los agentes de
la etiqueta es la elección del investigador
Fase IIIB / IV CPNM no
escamoso tratados con
doblete de platino ( 4-6
ciclos) + Bevacizumab
PLUS > 2 ciclos de
bevacizumab
mantenimiento
37. Tumor central e infiltración vascular:
dos conceptos diferentes
"En cuanto a este tumor se podría argumentar que esto podría ser un
tumor central invadiendo un vaso central , pero por otra parte también se
podría decir que este podría ser un tumor en el lóbulo superior apenas
tocando (no invasión ) de los vasos centrales"
Courtesy of Dr Martin Reck, Hospital Grosshansdorf, Germany
38. ¿Se incrementa el riesgo de sangrado en pacientes
con tumores centrales?
Hemoptisis NO asociada con p value
Cavitación 0.12
Tamaño cavidad 0.6
Tumor central 0.65
Histología 0.73
Factores de riesgo basales de
HP
Odds ratio
(95% CI)
Cavitación de tumor 4.5 (0.73–28.33)
Localización tumor central 2.1 (0.41–11.02)
Tamaño del tumor ≥ mediana
(54mm)
2.2 (0.46–11.0)
Localización
del tumor
central no se
asoció con un
mayor riesgo
de hemorragia2
Localización
del tumor
central no es
un potencial
factor de riesgo
1. Sandler AB. Journal of Clinical Oncology. 2009 Mar 18;27(9):1405–12.
2. Marom EM. J Thorac Oncol. 2008 Apr;3(4):351–7.
39. No aumento de riesgo de sangrado en pacientes tratados
con bevacizumab y con tumores centrales
fase II+III
Baseline risk factor
for pulmonary
haemorrage
Total
pts
Pts who
developed
PH
(n=13)
Matched
control pts
(n=42)
Odds ratio
(95% CI)
Central tumour loc
Yes
No
26
29
8
5
18
24
2.3
(0.64–7.96)
Sandler et al; J Clin Oncol 2009;27:1405-12
La localización central no está asociada a
un aumento del riesgo de sangrado con
bevacizumab
40. No aumento de riesgo de sangrado en pacientes
tratados con bevacizumab y con tumores centrales
solo fase III
Baseline risk factor
for pulmonary
haemorrage
Total
pts
Pts who
developed
PH
(n=6)
Matched
control pts
(n=29)
Odds ratio
(95% CI)
Central tumour loc
Yes
No
16
19
3
3
13
16
1.2
(0.22-615)
Sandler et al; J Clin Oncol 2009;27:1405-12
La localización central no está asociada a
un aumento del riesgo de sangrado con
bevacizumab
41. SAiL y ARIES: no existe un aumento del riesgo de
sangrado en pacientes con tumores centrales
10
5
0
No central tumour
(n=1,633)
0.7% 0.7%
Central tumour
(n=578)
SAiL
10
5
0
No central tumour
(n=758)
0.5%
1.1%
Central tumour
(n=731)
ARIES
Grade≥3haemoptysis/
pulmonaryhaemorrhage(%)
Griesinger, et al. ESMO 2010; Kumar, et al. ASCO 2010
Tumores centrales: 26% Tumores centrales: 47%
42. Análisis retrospectivo de estudio ECOG y fase II:
tumores cavitados
Fase II y III
Sandler et al; J Clin Oncol 2009;27:1405-12
Baseline risk factor for
pulmonary haemorrage
Total
pts
Pts who
developed
PH
(n=13)
Matched
control pts
(n=42)
Odds ratio
(95% CI)
Cavitation
Yes
No
6
43
4
9
2
34
4.5
(0.73–28.33)
43. Análisis retrospectivo de estudio ECOG y fase II:
tumores cavitados
fase III
Sandler et al; J Clin Oncol 2009;27:1405-12
Baseline risk factor for
pulmonary haemorrage
Total
pts
Pts who
developed
PH
(n=13)
Matched
control pts
(n=42)
Odds ratio
(95% CI)
Cavitation
Yes
No
3
28
2
4
1
24
9.6
(0.86–107.64)
44. 1. Marom EM. J Thorac Oncol. 2008 Apr;3(4):351–7.
Cavitación: desarrollo en el 16% de los casos
N=124
Five patients developed hemoptysis, 2 in
the group with no cavity, 2 who
developed a cavity, and 1 in the group
with a preexisting cavity
45. SAiL: no existe un aumento del riesgo de sangrado
severo en pacientes con tumores cavitados
10
5
0
Cavitación
(n=1,633)
No cavitación
(n=578)
Anyradehaemoptysis/
pulmonaryhaemorrhage(%)
Griesinger, et al. ESMO 2010; Kumar, et al. ASCO 2010
12.5%
7.9%
Hemorragia
pulmonar
>3:
0
46. ARIES: la cavitación tumoral no se asoció a mayor riesgo para
la hemorragia severa pulmonar
En el estudio ARIES, no hubo asociación estadísticamente significativa entre…
10
5
0
No baseline
cavitation
(n=1,257)
0.8% 0.9%
SPH(%)
Baseline
cavitation
(n=213)
Kumar, et al. ELCC 2010 #154O; Spigel, et al. ELCC 2010 #213O
…cavitación basal y SPH (p>0.999)
No on-study
cavitation
(n=139)
1.4%
0%
On-study
cavitation
(n=59)
…cavitación desarrollada durante el
tratamiento y SPH (p>0.999)
SPH = severe
pulmonary
haemorrhage
10
5
0
SPH(%)
50. Trabajo multidisciplinar en Cáncer de Pulmón
El trabajo multidisciplinar es clave en el diagnóstico, tratamiento y
seguimiento del
Cáncer de Pulmón
53. ”En la enfermedad avanzada, la
descripción radiológica de la
invasión vascular es un criterio
de exclusión para el
tratamiento con fármacos anti-
angiogénicos, por lo que es
esencial que el informe
radiológico incluya una
evaluación global de la invasión
tumoral de los grandes vasos”
Descripción del informe radiológico
Es esencial que el informe radiológico incluya una evaluación
global de la invasión tumoral de los grandes vasos
54. Conclusiones Consenso SEOM-SERAM
"El tumor primario debe
describirse exhaustivamente,
proporcionando información
sobre ubicación, medida,
afectación de las
estructuras adyacentes y potencial
invasión vascular".
El tumor primario debe describirse exhaustivamente,
proporcionando información sobre la potencial invasión
vascular
55. CONCLUSIONES
• Mantenimiento: asociado a mejor
supervivencia
• No contraindicación en tumores centrales,
metástasis SNC asintomáticas
• Necesidad de evaluación radiológica correcta
Notas del editor
19 October 2015
La viabilidad de la administración de la combinación de bevacizumab con quimioterapia fue probada por Johnson (JCO 2004); quien la probó en un fase II aleatorizado con carbo/paclitaxel y a dosis de 7,5 vs 15 vs placebo, y sin excluir subtipos histológicos. Las dosis latas de beva tuvieron una mejor SLP y lRR.