Sistema y vías de activación del complemento

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Cátedra de Inmunología - Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
Cátedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
Alergia, tos recurrente, covid-19, dolor articular, asma, artritis,artrosis, dr. Jorge cañarte alcivar, defensas, inmunólogo,
SISTEMA Y VÍAS DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO
Bryan Sancán Zambrano1
, Irina Mera Flores1
, David Cedeño Mendoza1
, Stiven Intriago Briones1
,
Jorge Cañarte Alcívar2-3
1Estudiante de la Escuela de Medicina. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo – Manabí
– Ecuador
2Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
Resumen. - El sistema del complemento
representa a diversos mecanismos basados en un
conjunto de proteínas de la inmunidad humoral,
cuyo objetivo principal es dificultar la infección
producida por patógenos.
Existen tres modos por los cuales este sistema se
puede activar, en primer lugar, está la vía clásica
que requiere de anticuerpos para iniciar su
proceso, la vía de las lectinas que se activa ante la
presencia de residuos de manosa (comúnmente
llamado azúcar extraño), y de forma espontánea
mediante hidrólisis por la vía alternativa.
Todas actúan de manera similar a una cascada
proteínica, con un mismo fin que es producir MAC
(complejo de ataque a la membrana) y liberar
factores para atraer a fagocitos, aunque varían en
los tipos de receptores enzimáticos que manejan,
las circunstancias en que trabajan, y cómo se ven
afectados ante ciertos estímulos en la superficie
del microbio.
Existen inmunodeficiencias y enfermedades auto-
inmunes, a consecuencia de alteraciones en los
procesos del complemento, como por ejemplo el
control insuficiente mediado por sus sistemas de
regulación, cuyas alteraciones serán neurológicas,
alérgicas, vasculares, renales e infecciosas.
Palabras claves.- Sistema del
complemento, vía clásica, vía alternativa, vía de las
lectinas, lisis celular.
Introducción.- El sistema de complemento
implica una serie de mecanismos imprescindibles
en la inmunidad innata y humoral, mediada por
interacciones entre un grupo complejo de más de
50 proteínas solubles, en los que se encuentran
proteasas y receptores de superficie con una gran
actividad enzimática, sintetizadas en el hígado, en
el que su letra C se refiere a componente(1,2).
Se ha demostrado, que además de llevar a cabo los
procesos de opsonización y fagocitosis, también
participa en procesos como la neuroprotección,
hemostasia, poda sináptica, inflamación e incluso
en el desarrollo de órganos(1,3).
Sus componentes se encuentran circulando en el
suero sanguíneo, por tal motivo si ocurre alguna
alteración en sus procesos, puede desencadenar
en el huésped, patologías relacionadas a la
inmunodeficiencia y enfermedades autoinmunes
(2,4).
Desarrollo.- En este punto, es importante
recalcar que hay tres vías por las que el sistema de
complemento actúa: la vía clásica, alternativa y de
la lectina(1,5).

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Vías de activación del complemento
Su activación se logra mediante un proceso de tres
pasos, comenzando con la proteólisis secuencial
de proteínas, en la que estas se adhieren por unión
covalente a la superficie de un patógeno o célula
anómala [Fig. 1](3,5).
A continuación, se da la formación de convertasas,
que son enzimas que dividen o “escinden”
proteínas como la C3 y la C5; y finalmente, la
formación del MAC (complejo citolítico de ataque
a la membrana), cuyo objetivo es crear poros en la
membrana del agente patógeno, con lo cual el
H2O y el Na+ lograrían ingresar y de esta manera
causar la lisis o muerte de la célula foránea(1,2,5).
Como ya se había mencionado, el objetivo final del
complemento es la formación del MAC, a fin de
efectuar la lisis en la célula patógena, para que se
logre este proceso, es necesario que las proteínas
del complemento actúen de forma secuencial(1).
Mediante proteólisis, las enzimas proteasas son
capaces de activar a las siguientes en cadena,
dividiendo dos fragmentos, uno ligero “a” que se
liberará en la circulación para poder atraer por
quimiotaxis tanto a células preinflamatorias como
fagocíticas, y fragmentos pesados “b”, que se
unirán covalentemente a la membrana para seguir
la secuencia de pasos del complemento(1,2).
Vía clásica
Al efectuarse la unión de regiones Fc de Ig con la
superficie de un patógeno, se activa el fragmento
C1q, que forma parte del complejo proteico C1,
adicionalmente de dos C1r y C1s [Fig. 2]; estos se
degradan y activan a C2 y C4, que a su vezescinden
en C4b y C2a, protealizan y activan a C3, dando
como resultado al C3 convertasa, mientras que el
C4a y C2b se liberan a la circulación(2,6).
Figura 1 (1): Representación del proceso de activación del
complemento, en el cual incluye su resultado final, como es
el de la inflamación y la opsonización. Obtenido de: Punt,
Kuby Inmunology, 8e, 2020.
Figura 2: Ilustración de la conformación espacial de las
moléculas de la vía clásica, respecto a la IgG y la superficie
del patógeno. Obtenido de: Punt, Kuby Inmunology, 8e. 2020.

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Al activarse C3, su porción C3b se unirá al C4b y
C2a, activando ahora a C5, y pasar a denominarse
C5 convertasa; al producirse su fragmento C5b, se
constituirá la llamada, primera pieza del complejo
de ataque a la membrana (MAC)(6,7).
Posteriormente, el C5b reclutará al resto de
proteínas del complemento, uniéndose el C6 y C7;
al enlazarse C8, se conformará el complejo C5b-8;
finalmente, múltiples C9 tomarán lugar a manera
circular, lo que creará al MAC [Fig. 3], que formará
poros en la membrana del patógeno, ingresando
líquido extracelular al interior por osmosis, e
induciendo a la lisis celular(7,8).
Además del C1q, los anticuerpos de la IgG, IgG3 e
IgG1 unidos a patógenos, o la familia de proteínas
solubles de la inmunidad innata CRP, SAP, PTX3 de
la pentaxina unida al C1q, representan también a
los activadores más eficientes de la vía clásica(2,9).
Vía alternativa
Esta difiere a la vía anterior porque el C3 que es su
iniciador, puede hidrolizarse espontáneamente en
C3a y C3b, por lo cual no necesita de la presencia
de anticuerpos. En condiciones normales, el C3b
reconoce directamente estructuras de superficies
patógenas, como el LPS bacteriano(2,10).
Se hidroliza el factor B mediado por el factor D,
formando el complejo C3bBb, que es la C3
convertasa de la vía alternativa. Los microbios al
estar desprovistos de estas proteínas reguladoras
permiten la activación espontánea, que amplifica
el número de componentes en su superficie(2,10).
De esta manera, se procesarán más de tres com-
plejos con el fin de expandir aún más la señal,
mejorando la distinción de aquello propio del mi-
crobio, ante la presencia o falta de proteínas regu-
ladoras. A favor de poder continuar la cascada, es
necesario mantener cierta estabilidad, por lo cual
el factor P (properdina) ahora se unirá (2,11).
En consecuencia, una segunda C3b se añade a la
cascada, formando el complejo C3bBbC3b con
actividad de 5 convertasa, que genera a la anafila-
toxina C5a y a C5b [Fig. 4], consecuentemente se
forma el complejo de ataque a la membrana MAC
[Fig. 3], dando lugar al fin del proceso(1,2,10).
Figura 3: Formación del complejo de ataque a la membrana o MAC mediante la adición de los componentes C6, C7, C8 y C9 al
componente C5b, creando un poro que facilitará la lisis celular. Obtenido de: Punt, Kuby Inmunology, 8e. 2020.
Figura 4: proteínas séricas que actúan en la vía alternativa. Obtenido
de: Pavón, Inmunología molecular, celular y traslacional, 1e. 2016.

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Vía de la lectina
Se descubrió en 1970, al conocerse que la conca-
navalina A activaba al sistema del complemento.
Esta vía se caracterizó gracias al uso de proteínas
aisladas del hígado y suero del conejo, aunque al
inicio no se entendía su función(12).
Se utilizan proteínas del complemento C2 y C4.
(13) La activación se concede cuando las
moléculas de reconocimiento de patrones (PRM),
los patrones moleculares asociados a patógenos
(PAMP) o los patrones moleculares asociados a
daños (DAMP), reconocen los carbohidratos o
acetilos de las superficies microbianas. (12,14–16)
Las PRM se clasifican en colectinas y ficolinas. Las
colectinas son la lectina de unión a manosa (MBL),
colectina-10 (CL-10, CL-L1 o colectina de hígado-1)
y colectina-11. (14,17,18). Las ficolinas se
clasifican en ficolin-1 (M-ficolin) ficolin-2 (L-ficolin)
y ficolin-3 (H-ficolin) (12,14,15,18,19).
El MASP se clasifica en los zimógenos MASP-1,
MASP-2 y MASP-3. El MASP-2 junto a MASP-1 son
indispensables para la activación de la vía de la
lectina. Recientemente se demostró que MASP-1
puede activar MASP-2, escindiendo C3 en
ausencia de C4 y C2. (15)
Esta vía es similar a la clásica, pero cambiando la
proteína C1 por MBL; la superficie de algunas
bacterias es abundante en azúcar manosa, que
son identificadas por el MBL [Fig. 5], que
proteoliza y activa C4 y C2, escindiendo a C4b y
C2a, siendo el resto de la vía idéntica a la vía clásica
[Fig. 1]. Se ha demostrado que el MBL tiene mayor
afinidad por la Candida albicans, en relación con
las moléculas de las vías clásica y alternativa (13).
Funciones del complemento
Las vías del sistema de complemento forman una
cascada que genera efectores fagocíticos de pa-
tógenos (mediante la opsonización C3b y/o C4b),
promueve la inflamación (mediante las anafila-
toxinas C3a y C5a) y lisa los patógenos susceptibles
(mediante el MAC) (1,20)
Figura 5: Representación de la vía de las lectinas, en el que el MBL
mediante el MASP-1 o MASP-2 son capaces de reconocer la
manosa presente en la membrana patógena. Obtenido de: Punt,
Kuby Inmunology, 8e. 2020.
Figura 6: Funciones del complemento. Obtenido de: Punt, Kuby
Inmunology, 8e. 2020.

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Lisis de membranas bacterianas y celulares
El complemento induce a la muerte celular
mediante el MAC, que forma orificios (poros) en las
membranas celulares del objetivo, facilitando la
entrada y salida de moléculas de H2O e iones de Na+
.
(1)
Opsonización
Es la capacidad del complemento para recubrir
antígenos gracias a la unión covalente de C3b y C4b,
quedando los patógenos marcados por las
opsoninas y así replicar la misma respuesta a futuro.
Sin ellas, el patógeno se replica dentro del
organismo. (21) También proporciona protección
crítica contra la infección viral. (1)
Inflamación
Las anafilatoxinas (C3a, C4a y C5a) inducen la infla-
mación por quimiotaxis, además de ser quimioatra-
yentes para ciertos leucocitos. Al enlazarse con célu-
las innatas liberan señales, conllevando a la secre-
ción de mediadores como histaminas y prostaglan-
dinas, que aceleran el movimiento de los linfocitos
hacia los ganglios linfáticos, donde el patógeno los
activa, provocando efectos sistémicos como la
fiebre, que reducen la viabilidad microbiana (1).
Eliminación de los inmunocomplejos de los tejidos
Los eritrocitos juegan un importante papel en la
eliminación de inmunocomplejos cubiertos con C3b
al transportarlos al bazo e hígado, ya que al llegar a
esta zona se separan para ser fagocitados (2).
Fortalece la respuesta innata en el nacimiento
El MBL presente en el suero al momento del naci-
miento apoya la respuesta, ya que está implicada en
la regulación del proceso inflamatorio mediante
inducción o inhibición en la secreción de citocinas,
además de la fagocitosis intercedido por opsoninas.
Junto con el factor surfactante pulmonar A y la C1q,
se facilita la fagocitosis de bacterias, como es el caso
de la My-cobacterium tuberculosis (2).
Deficiencias del complemento y su repercusión en
enfermedades autoinmunes
Al ser el sistema del complemento, uno de los
mediadores más importantes en la respuesta
inmunitaria gracias a las funciones que cumple, es
susceptible a diversas alteraciones, que influyen
en la fisiopatología de ciertas enfermedades(2).
Puede deberse a que, en ocasiones, su activación
se genera de forma indiscriminada, o resulta
insuficiente el control mediado por sus sistemas
de regulación, que tiende al daño tisular. Las
alteraciones más comunes son neurológicas,
alérgicas, vasculares, renales e infecciosas(1,2).
El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad
autoinmune que se caracteriza por hiperactividad
en la respuesta humoral, asociada a la deficiencia
C1q, que genera un sobreproducción de auto-
anticuerpos anti-DNA y la acumulación de células
apoptóticas. Puede originar nefritis, leucopenia,
ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, etc. (22).
El SARS-CoV-2 es una infección respiratoria
causada por el síndrome respiratorio agudo seve-
ro coronavirus. Los pacientes con COVID-19 grave
muestran activación del complemento destacado
en pulmón, piel y suero, creando un ciclo de
necrosis e inflamación en las células huésped. El
tratamiento mediante inhibidores del comple-
mento no presenta reacciones adversas y requiere
de ventilación mecánica (10).
Figura 7: Reporte de un caso
clínico de paciente femenina
de 16 años con lupus
eritematoso sistémico.
Obtenido de: Espíldora J,
Hidalgo A, Abarca M. Infarto
agudo de miocardio en mujer
joven con lupus eritematoso
sistémico y síndrome
antifosfolípido. 2020.

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Conclusiones. – Por medio del presente se
llegó a la conclusión, de que el sistema del
complemento no solo se representa como un
mediador importante en las funciones fagocíticas
del organismo, y esto se evidencia con la
intervención de sus vías de activación (clásica,
alternativa y de las lectinas) y sus respectivos
mecanismos especializados, llegando a trabajar
más allá del campo de reconocimiento de
antígenos, lo que amplía su gama de interacción
con otras moléculas de la respuesta inmunitaria,
como por ejemplo los eritrocitos que circulan en
el torrente sanguíneo, que transportan proteínas
séricas a diversas partes del organismo como el
bazo o el hígado, en donde además diversas
proteasas son sintetizadas.
Incluso mediante la investigación se pudo resaltar
la importancia antes mencionada, ya que, si
alguna alteración llega a ocurrir, su repercusión en
el organismo puede derivar a múltiples inmuno-
deficiencias que perjudican la salud del individuo,
por tal motivo, resulta imprescindible que se siga
investigando la complejidad de este sistema, ya
que aun falta mucho por descubrir y poco para
perder.
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