Tolerancia periferica linfocitos grupo #5

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(Gibelli. H; Daniela. P; Eduardo. V; Jorge. A), Jorge Cañarte Alcívar; TOLERANCIA PERIFÉRICA DE
LOS LINFOCITOS T – TOLERANCIA PERIFÉRICA DE LOS LINFOCITOS B
Cátedra de Inmunología, Escuela de Medicina, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
Tolerancia periférica de los linfocitos T – Tolerancia
periférica de los linfocitos B
(Gibelli. H; Daniela. P; Eduardo. V; Jorge. A) 1
, Jorge Cañarte Alcívar2-3-4
1Estudiantes de la Escuela de Medicina. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo –
Manabí – Ecuador
2Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3Médico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador
4Director de Docencia e Investigación, Instituto Ecuatoriano de Enfermedades Digestiva IECED, Portoviejo – Manabí –
Ecuador
Resumen. - La tolerancia inmunológica a antígenos
propios y no propios ha llegado a impedir la
destrucción del mismo cuerpo, es por ello que se ha
intentado durante muchas décadas la inducción de la
tolerancia en el individuo, sin embargo, este ya posee
dos tipos: la central y la periférica, siendo esta última
ejecutada tanto en linfocitos T y B los cuales en su
accionar ejercen distintos mecanismos que cooperan
a la destrucción, modificación y regulación de células
linfocitarias que no ejerce una actividad normal en el
cuerpo, para así evitar una gran variedad de
enfermedades autoinmunes, que se ha llegado a
comprobar que se producen justamente a lo que se
nombra anteriormente, es decir a fallas que existen
en los mecanismos tolerogénicos. Realizando una
vista generalizada del tema, podemos indicar que en
la tolerancia periférica de los linfocitos T, algunas de
estas células pueden ser potencialmente
autoagresivas, por lo que el sistema inmune posee
mecanismos para evitar su acción, los cuales son:
Anergia clonal, supresión periférica de linfocitos T
autorreactivos y eliminación de linfocitos T mediante
muerte celular apoptótica y en cuanto a la tolerancia
de linfocitos B, estos incluye los mecanismos de
delección clonal de linfocitos B por la autodestrucción
ubicadas en la periferia al haber detectado partículas
de la membrana que pertenecen al mismo y la
anergia clonal que se produce cuando los receptores
tienen un elevado grado ocupacional.
Palabras claves. – tolerancia periférica,
linfocitos B, linfocitos T, autoinmunidad
Introducción. –
La tolerancia periférica es un proceso mediante el
cual se establece una regulada respuesta
inmunológica contra los autoantígenos; es decir, esta
respuesta se expresa mientras se necesite, no se
expande innecesariamente y se inactiva cuando el
autoantígeno se elimina. La muerte celular
programada y la tolerancia son respuestas biológicas
netamente relacionadas con el control de la
respuesta inmunológica periférica. El proceso
apoptótico en las células del tejido ayuda a la
conservación en la homeostasis de órganos por
medio de la transducción de señales tolerogénicas a
partir de las células dendríticas y la vía de
reconocimiento cruzado para evadir la
autoinmunidad. El resultado de investigación teórica
y experimental dio como evidencia que la tolerancia
inmunológica en linfocitos B se da a través de dos
procesos básicos que son: selectividad negativa por
deleción clonal o también denominada tolerancia
central y anergia clonal o conocida como tolerancia
periférica, esto señala que la producción de
anticuerpos por parte de los linfocitos B precisa de un

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control idóneo, ya que la carencia de respuesta, la
producción de manera desmedida o la producción de
anticuerpos contra determinantes antigénicos
propios (autoantígenos) se muestra perjudicial, pues
no lucha contra la infección, que trae consigo
patologías inmunológicas (hipersensibilidad) o
afecciones autoinmunes. La tolerancia periférica de
los linfocitos T autorreactivos funcionales, que se
escaparon a la eliminación del timo y están
comprometidos en eliminar un autoantígeno,
estimularán su destrucción y en el caso de la
apoptosis, la tolerancia periférica de linfocitos T, se
encarga de promover la deleción periférica y la
eliminación de los linfocitos T autorreactivos
peligrosos.
Desarrollo. –
Tolerancia periférica en linfocitos T
La tolerancia periférica es un refuerzo en el
mecanismo de control, debido a que actúa en los
órganos periféricos para aquellos linfocitos
fuertemente autorreactivos que han escapado de la
tolerancia central, además de que la tolerancia
periférica a diferencia de la central, ejerce durante
toda la vida del individuo, haciéndolo sobre
poblaciones de linfocitos maduros. (5)
La tolerancia central posee limitaciones en la
capacidad para eliminar todas las células T que
pueden ser autorreactivas, quedando todas aquellas
células T de baja avidez que no son eliminadas por
presentar bajas posibilidades de autoinmunidad,
siendo este límite en el umbral de alta o baja avidez
una manera de exponernos a retener células
potencialmente autorreactivas y es en esta ocasión
donde actúa los distintos mecanismo de la tolerancia
periférica de los linfocitos T, mostrando así su gran
importancia.(6)
En la tolerancia periférica de los linfocitos T existen
mecanismos involucrados para poder realizar la
actividad de refuerzo contra linfocitos autorreactivos,
los cuales son: Anergia, supresión por los linfocitos T
reguladores y eliminación de linfocitos T mediante la
muerte celular apoptósica. (5)
Anergia: En pocas palabras es la ausencia de
respuesta funcional, esto origina alteraciones
bioquímicas que minimizan la capacidad de los
linfocitos para responder a las señales de sus
receptores para el antígeno. Cuando los linfocitos T
CD4+ maduros se exponen a un antígeno que carece
de coestimulación o inmunidad innata puede hacer
que las células sean incapaces de responder a ese
antígeno. En este proceso, las células autorreactivas
no son eliminadas, sino que pierden la capacidad de
dar una respuesta al antígeno. La activación completa
de estos linfocitos T requiere el reconocimiento del
antígeno por el TCR (el cual es el que proporciona la
señal) y el reconocimiento de coestimuladores
priorizando B7-1 y B7-2, por el CD28.(2)
El reconocimiento del antígeno por sí solo puede
conllevar a la anergia. Generalmente los antígenos
propios se muestran a los linfocitos T específicos sin
coestimulación fuerte e inmunidad innata. Son varias
vías bioquímicas que ayudan al mantenimiento de
este mecanismo. (3)
Supresión por los linfocitos T reguladores: Hace
algunos años, por medios experimentales se
demostró que un tipo de linfocitos podía suprimir la
respuesta inmunitaria producida por otros linfocitos,
pero para que esta teoría se confirmara tuvieron que
pasar varios años, e inclusive momentos en los que el
tema se dejó en el olvido, pero finalmente después
de mejorar los métodos se pudo definir, purificar y
analizar poblaciones de linfocitos T que inhiben esta
respuesta, los cuales fueron denominados como
linfocitos T reguladores. (1)

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Los linfocitos T reguladores, son aquellos encargados
de la supresión de la respuesta inmunitaria, para
mantener así la tolerancia frente a lo propio. (1)
En la última década se ha identificado algunas de las
subpoblaciones de linfocitos T reguladores, entre las
que podemos encontrar:
- Células T reguladoras CD4+ CD25+, FOXP3+,
reconocidas también como células T
reguladoras naturales.
- Células T inducidas FOXP3 (–), conocidas
como Tr1, las cuales se activan a través de la
interleucina 10 (IL10).
- Células Th3 que expresan TGF-b,
caracterizadas por poseer un fenotipo FOXP3
(–); aunque, algunas también se expresan en
FOXP3.
- Células T CD8+ CD28 (–), en general las
células T reguladoras se encuentran ubicadas
en órganos linfoides secundarios, tejidos de
la periferia y en los lugares de inflamación,
donde existe una disminución en la activación
de las células T, células NK, células B y células
dendríticas, por medios de mecanismos de
poco reconocimiento. La disminución de este
tipo de poblaciones T reguladoras son las que
han sido reconocidas en distintas
enfermedades autoinmunes como lupus
eritematoso sistémico, artritis reumatoides y
diabetes tipo 1. (5)
Eliminación de linfocitos T mediante la muerte
celular apoptósica: Los linfocitos T que presentan
afinidad alta al reconocer antígenos propios y ser
estimulados continuamente con antígenos, son
propensos a morir por apoptosis, esta tiene dos vías
principales en varios tipos celulares, ambas están
implicadas en la eliminación periférica de los
linfocitos T maduros.
- La vía mitocondrial o también llamada
intrínseca está regulada por proteínas de la
familia del BcI-2, esta se descubrió como un
oncogén en un linfoma de linfocitos B y se
observó que inhibía la apoptosis. Algunos
miembros de esta familia pueden ser
proapoptósicos y antiapoptósicos. El inicio de
la vía se marca cuando las proteínas
citoplásmicas de la familia del Bcl-2
pertenecientes a la subfamilia del dominio
BH3 son activadas o inducidas como
resultado de la privación del factor de
crecimiento, estímulos nocivos, alguna
alteración del ADN o ciertas clases de señales
mediadas por el receptor. Las proteínas que
tienen un solo dominio BH3 tienen la
capacidad de detectar el estrés celular, y
pueden unirse a linfocitos reguladores y
efectores de la muerte celular e influir en los
mismos. Siendo el más importante entre ellos
una proteína llamada Bim, la cual una vez
activada, se une a dos proteínas efectoras
proapoptóticas de la familia del Bcl-2
llamadas Bax y Bak, que se oligomerizan e
introducen en la membrana mitocondrial
externa, aumentando así la permeabilidad
mitocondrial. Algunas señales de
supervivencia y los factores de crecimiento
pueden inducir la expresión de miembros
antiapoptóticos de la familia del Bcl-2, como,
por ejemplo: el Bcl-2 y el Bcl-XL, los cuales
funcionan como inhibidores de la apoptosis al
bloquear a Bax y Bak y así mantener ilesa la
mitocondria. Si a las células se las priva de
ciertas señales de supervivencia, la
mitocondria automáticamente se vuelve
permeable, debido a las acciones de los
detectores de proteínas con un solo BH3 y de
Bax y Bak, y también, la deficiencia relativa de

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proteínas como Bcl-2 y Bcl-XL. Dando como
resultado que muchos componentes
mitocondriales, como el citocromo c, salgan
al citosol. Estas proteínas prácticamente
activan a las enzimas citosólicas llamadas
caspasas, en un principio la caspasa 9, que, a
su vez, escinde a continuación caspasas que
conducen a la fragmentación del ADN situado
en el núcleo y a otros cambios que llevarán a
la muerte apoptótica.
- La vía del receptor mortal o también llamada
extrínseca, los receptores de la superficie
celular son homólogos a los receptores para
el factor de necrosis tumoral (TNF), estos se
unen a sus Iigandos homólogos a la citocina
TNF. Los receptores se oligomerizan y a la vez
activan ciertas proteínas adaptadoras
citoplásmicas, que ensamblan la procaspasa
8, esta se auto-escinde cuando se oligomeriza
para dar lugar a la caspasa 8 activa. Luego
esta escinde a caspasas cercanas, lo que
produce nuevamente la apoptosis. Aunque
cabe recalcar que, en varios tipos de células,
la caspasa 8 escinde y activa a una proteína
que posee un solo BH3 llamada Bid, esta se
une a Bax y Bak e induce la apoptosis por
medio de la vía mitocondrial. Por tanto, esta
última sirve para amplificar las señales del
receptor mortal.
Todas las células que sufren la apoptosis presentan
fragmentos del núcleo, ampollas membranarias, y
cuerpos apoptóticos que salen del citoplasma.
Durante estos procesos hay muchos cambios
bioquímicos en la membrana plasmática, como la
exposición de lípidos (fosfatidilserina) situada en la
cara interna de la membrana plasmática. Finalmente,
estas alteraciones son reconocidas por los receptores
de los fagocitos, los cuerpos y las células apoptóticas,
estas son engullidas y eliminadas con rapidez, sin
desencadenar ninguna respuesta. (1)
Tolerancia periférica en linfocitos B:
La tolerancia de los linfocitos B es indispensable para
perpetuar la carencia de respuesta a antígenos de
uno mismo que no dependen del timo, tales como los
lípidos y polisacáridos. Además, participa en eludir
aquellas respuestas de los anticuerpos a antígenos
proteínicos.
Aquellos linfocitos B maduros que distinguen
antígenos del mismo en los tejidos periféricos sin
linfocitos T cooperadores que son específicos podrían
presentar la pérdida de su capacidad de respuesta
funcional o inclusive llegan a destruirse por el
mecanismo de apoptosis. Sin embargo, las señales
que provienen de los linfocitos T cooperadores
pueden faltar si estos linfocitos T se han exterminado
o son incapaces de producir una respuesta a
antígenos específicos, o si los antígenos propios son
no proteínicos. Por lo que los antígenos particulares
no suelen provocar respuestas inmunitarias innatas,
los linfocitos B no estarán activos mediante los
receptores para el sistema de complemento tampoco
los receptores encargados del reconocimiento
patronal. De esta manera, tal como sucede con los
linfocitos T, al momento de reconocer el antígeno sin
incitadores agregados da apertura a la tolerancia.
Entonces los mecanismos de la tolerancia periférica
así mismo se encargan de desechar clones que sean
de linfocitos B reactivos a ellos mismo, que tienen la
capacidad de generar como resultado un efecto no
requerido de la mutación orgánica en los centros
germinativos. (8)
Anergia y eliminación. Aquí ciertos linfocitos B
autorreactivos presentan incitación reiteradamente
por cualquier sustancia que provoque que el sistema
inmunitario produzca anticuerpos contra el mismo,

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de modo que pierden su potencia de reacción ante
una acción complementaria. Estas células necesitan
cantidades muy superiores del factor de crecimiento
BAFF/BLys para poder sobrevivir además no pueden
competir eficazmente con los linfocitos B vírgenes
comunes que son pocos dependientes del factor de
crecimiento BAFF para su subsistencia en los
denominados folículos linfáticos. Como consecuencia,
los linfocitos B que se han hallado con antígenos que
pertenecen al mismo traen consigo una vida con un
plazo de tiempo muy corto y son destruidos con una
velocidad mucho más elevada que aquellas células
que no han reconocido antígenos que son propios. (9)
Los linfocitos B que se enlazan con voracidad elevada
a antígenos peculiares en la periferia pueden
presentar consigo un hallazgo apoptótico por medio
de la vía mitocondrial. Por otro lado, el alto índice de
mutación orgánica de los genes de Inmunoglobulinas
que se forman en los centros germinativos tiene el
peligro de almacenar linfocitos B que son radiactivos
en sí mismo. Aquellos linfocitos B podrían ser
destruidos de una manera operante por la que
interactúa el FasL ubicado en los linfocitos T
cooperadores con el Fas localizado en los linfocitos
Bcon actividad. La misma conexión se ilustró con
anterioridad como aquel sistema de control de
muerte de los linfocitos T que son autorreactivos. El
error de esta vía de tolerancia del linfocito B
periférico podría ayudar a la autoinmunidad
ocasionada por las modificaciones genéticas del Fas y
FasL como acontece en los ratones y en las personas
afectadas con el síndrome linfoproliferativo
autoinmune. (9)
Señales de los receptores inhibidores: Dentro de los
linfocitos B que detectan los antígenos propios con
un alcance bajo podrían no obtener una respuesta
por la adjunción de algunos receptores que están
inhibiendo a sus ligandos con el que conformen un
complejo. La función que cumplen los receptores
inhibidores es establecer un inicio para la activación
de los linfocitos B, que consiga las reacciones a los
antígenos ajenos al organismo con el apoyo del
linfocito T, mas no las respuestas a antígenos del
mismo cuerpo. Tal forma de tolerancia periférica se
descubrió en estudios donde se evidenciaron ratones
con deficiencia en la tirosina fosfatasa SHP-1, la
tirosina cinasa Lyn junto a el receptor inhibidor CD22
padecían autoinmunidad. Las organizaciones ITIM
que posee la cola citoplásmica del CD22 son
fosforiladas por Lyn, donde el destinatario inhibidor
refuerza entonces SHP-1, lo que aminora las señales
generadas por el particular receptor del ya
mencionado linfocito B. No obstante, no se tiene
conocimiento de cuándo los receptores inhibidores
como el CD22 están anexados a sus ligandos y a
cuáles distingue. Se ha logrado estudiar los
mecanismos de tolerancia en los linfocitos T y B,
donde en su mayoría ha sido mediante la aplicación
de animales como ratones con mutaciones genéticas.
Este conocimiento aplicado al entendimiento de los
mecanismos de tolerancia a distintos antígenos en
individuos sin anormalidad y a la descripción de por
qué la tolerancia falla, dando origen a patologías
autoinmunes. Cabe destacar que la tolerancia
periférica es ejercida a través de linfocitos maduros
donde reconocen antígenos que son de ellos mismos
en el revestimiento periférico bajo condiciones
peculiares, siendo responsables un cierto número de
mecanismos de la tolerancia periférica de los
linfocitos T que ya son maduros. No obstante, en los
linfocitos T CD4+, la anergia o aquella incapacidad de
los linfocitos de reaccionar ante la presencia de un
antígeno, es inducida por la detección del antígeno
que carece de un conjunto estimulativo que sea
cómodo o por la conexión a su ligando de aquellos
receptores inhibidores, entre ellos el P D -1 y el CTLA-
4, de este modo los linfocitos T que son reguladores
detienen las respuestas inmunitarias por una

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variabilidad de actividades mecánicas y de esta
manera los linfocitos T que se interceptan con
antígenos propios sin presentar algún otro estímulo o
que son inducidos de forma periódica podrían darse
por perdido por medio del sistema de
autodestrucción apoptótico.(10)
Conclusión. -
La maduración de linfocitos y el proceso de
circulación para el encuentro con distintos tipos de
autoantígenos en órganos como el bazo, ganglios
linfáticos y no linfoides se le denomina tolerancia
periférica, el cual es un proceso indispensable para
dar actividad a los linfocitos por medio de señales
brindadas por un reconocimiento al antígeno que son
generadas por coestimuladores, y al carecer de ellos
se transforman en anérgicos, además así mismo en
este tipo de tolerancia también actúa los linfocitos T
reguladores, los cuales son escogidas para el
reconocimiento de antígenos propios en el timo y
proveer una dirección a la respuesta autorreactivas
de las células, por todo ello podemos concluir que la
interpretación de los mecanismos descritos dentro
del contexto de tolerancia puede traer consigo un
impacto beneficioso en los avances de las elecciones
con fines terapéuticos para ciertas patologías, pero
así mismo debemos tener presente que la falla en
estos procesos conlleva al progreso de una variedad
de enfermedades, tales como las alteraciones
autoinmunes y es por ello que a los eventos
generados en el timo y la médula ósea durante el
desarrollo de células T y B, se le atribuye un papel
relevante en la tolerancia inmunológica, que no se
puede dejar de lado al momento de la exploración de
una enfermedad autoinmune o de trasplantes de
órganos.
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