autoinmunidad principios

1. Seminario 8

3. Definición
⚫Enfermedad autoinmune: entidad
nosológica producida a partir de una
respuesta autoinmunitaria.

4. Autoinmunidad y enfermedad autoinmune- Algunas
precisiones
⚫ La presencia o ausencia de consecuencias patológicas
derivadas de la auto-reactividad determina si la
autoinmunidad conducirá o no al desarrollo de una
enfermedad autoinmune.
⚫ Característica fundamental de la enfermedad autoinmune: la
injuria tisular es producida por la reacción inmune del
organismo montada contra tejidos propios.
⚫ El término “autoinmunidad” sólo hace referencia a la
presencia de autoanticuerpos o de linfocitos T (LT) que
reconocen autoantígenos
⚫ La autorreactividad no implica “per se” consecuencias
tisulares patogénicas

5. Mecanismos básicos que nos protegen de la autoinmunidad
⚫1) Secuestro de autoantígenos
⚫2) Generación y mantenimiento de la tolerancia
inmunológica
⚫2-a) Deleción central de LT y LB autorreactivos
⚫2-b) Anergia periférica de LT y LB autorreactivos
⚫2-c) Otros
⚫3) Mecanismos regulatorios ( LTregs,…)

6. Criterios para definir una entidad clínica como enfermedad
autoinmune (Postulados de Witebsky)
A) Evidencias directas
⚫ A-1) Transferencia de la enfermedad mediada por Ig (por pasaje
transplacentario o experimental)
⚫ A-2) Manifestación de la enfermedad por transferencia a un ratón
con inmunosupresión (IDP combinada severa)
⚫ B) Evidencias indirectas
⚫ B-1) Detección de auto-Ig en la sangre de los pacientes o en los
tejidos afectados
⚫ B-2) Detección de células T autorreactivas en la circulación o en los
tejidos afectados
⚫ B-3) Disponibilidad de un modelo animal experimental

7. Postulados de Witebsky (cont.)
⚫ C) Evidencias circunstanciales
⚫ C-1) Asociación con otras enfermedades autoinmunes en el
mismo individuo o en familiares
⚫ C-2) Infiltración linfocitaria con formación de tejido linfoide
terciario o presencia de complejos inmunes en los órganos
diana.
⚫ C-3) Asociación con algún alelo del CMH u otros genes del
sistema inmunitario.
⚫ C-4) Respuesta favorable a la inmunosupresión

8. Características principales de las enfermedades
autoinmunes
⚫ Consecuencia de reacciones de base inmunitaria
⚫ Habitualmente crónicas
⚫ Dirigidas contra auto-antígenos
⚫ Etiología compleja, multifactorial y progresiva
⚫ Ningún mecanismo inmune por sí solo puede explicar su fisio-
patología
⚫ Entidades frecuentes. (Afectarían entre el 4 y el 7% de la
población mundial)

9. La mayoría de las enfermedades autoinmunes
son de naturaleza multifactorial
⚫Conjunto de genes ⚫Factores ambientales
(infecciones, tratamientos
con drogas, stress,
tabaquismo, etc.)

10. Otras características de las enfermedades autoinmunes (cont.)
⚫Tendencia a la agregación familiar
⚫Mayor incidencia en el sexo femenino
⚫Curso habitualmente crónico con exacerbaciones
⚫Necesidad de un abordaje terapéutico inter-disciplinario

11. Ejemplos de enfermedades autoinmunes asociadas a defectos en
un único gen
Gen mutado Patología Mecanismo
AIRE
“Autoimmune regulator”: proteína
que actúa como regulador
transcripcional, permitiendo la
expresión ectópica de centenares o
miles de proteínas presentes en
tejidos periféricos en células del
epitelio tímico
APS-1
Síndrome autoinmune
poliendócrino
Candidiasis mucocutanea,
hipoparatiroidismo,
insuficiencia adrenal, tiroiditis
autoinmune, diabetes tipo I
Baja o nula expresión de
numerosas proteínas de
tejidos periféricos en el epitelio
tímico lo que conduce a una
selección negativa defectuosa
de células T autorreactivas
CTLA-4 Diferentes manifestaciones de
autoinmunidad
Falla en el control de la
activación de clones T
autorreactivos
PD-1 Idem Idem
FOXP3 IPEX, poliendocrinopatía y
enteropatía ligada al X
Falla en la producción de
células T regulatorias
FAS, FASL
ALPS
Sindrome linfoproliferativo
autoinmune
Falla en el control de la
expansión clonal T

12. Factores de riesgo en autoinmunidad:
moléculas del CMH de clase II
Patología Correlación con CMH clase II
Artritis reumatoidea
90% de los pacientes con AR severa expresan HLA-DR4.1, HLA-DR4.4, o
HLA-DR1.
Alta capacidad de presentar el epitope del colágeno II (aa 261-273).
Diabetes de tipo I
Fuerte asociación con HLA-DQ2 y HLA-DQ8.
Alta capacidad para presentar epitopes de insulina.
Enfermedad celíaca
Los pacientes expresan HLA-DQ2 o HLA-DQ8.
Alta capacidad para presentar epitopes presentes en el gluten.
Esclerosis múltiple
Fuerte asociación con HLA-DR2a, HLA-DR2b y HLA-DQ6.2.
Alta capacidad para presentar péptidos provenientes de la mielina.

13. Mecanismos básicos de autoinmunidad (I)
⚫11) Exógenos
⚫ 1-a) Mimetismo molecular
⚫ 1-b) Estimulación super-antigénica
⚫ 1-c) Adyuvancia microbiana (endotoxinas bacterianas y activación
policlonal de LB,…)
⚫ 2) Endógenos
⚫ 2-a- Presentación antigénica alterada
⚫ 2-a-1) Pérdida del “privilegio inmunológico” (inflamación /
traumatismo/…)
⚫ 2-a-2) Presentación de neo-epitopes o de epitopes crípticos
(“epitope spreading”)
⚫ 2-a-3) Modificación de auto-antígenos (exposición a drogas /
senescencia normal / …)
⚫ 2-a-4) Hiperfunción de las CPA (Expresión de moléculas co-
estimulatorias / producción de citoquinas)

14. Mecanismos básicos de autoinmunidad (II)
⚫2-b) Hiperfunción de LT (Producción de citoquinas /
moléculas co-estimulatorias) (Reacción injerto contra huésped
y formación de Ig antinúcleo, anti-eritrocito y anti-linfocito)
⚫2-c) Hiperfunción de LB (endotoxinas bacterianas,…)
⚫2-d) Defectos en la apoptosis (Fas / FasL)
⚫2-e) Disbalance en la producción de citoquinas (TNF-α- IL-10)
⚫2-f) Alteraciones en la inmuno-regulación (Tregs,…)

16. Factores de riesgo en autoinmunidad: factores ambientales
Infecciones
1. Mimetismo Molecular
Células del huésped
patógeno
Clones T que reconocen
Ag específicos del
patógeno
Clones T que cross-
reaccionan con Ag
del huésped
Daño tisular…….exposición de antígenos propios……….respuesta inmune
hacia estos antígenos
Ej: Estreptococo β hemolítico grupo A y fiebre
reumática
2. “spreading” de epitopes

17. Procesos infecciosos y autoinmunidad

18. Otros mecanismos a través de los cuales las
infecciones podrían promover procesos autoinmunes
*Generación de gradientes de quimiocinas que atraen
clones autorreactivos al sitio de infección
*Aumento de la densidad de moléculas
coestimulatorias en las CPA: activación de clones
autorreactivos
*Aumento de la presencia de citoquinas
proinflamatorias en el sitio de infección: potenciación
de la actividad de los clones autorreactivos

19. Superantígenos y autoinmunidad
⚫Ejemplo: Proteína A del Estafilococo
⚫Pueden estimular grandes poblaciones de LB y LT en
base a interacciones con familias específicas receptores
inmunes independientemente de su especificidad
antigénica
⚫Si un LT o un LB autorreactivo presenta estos receptores,
se puede gatillar un fenómeno de autoinmunidad

20. Superantígenos

21. Factores de riesgo en autoinmunidad: factores asociados
a tratamientos: neo-antígenos
La heparina se une a PF4 formando un complejo que expone epitopes
antigénicos nuevos que inducen la producción de autoanticuerpos IgG.
PF4
heparina
plaqueta
+
IgG
Complejo inmune
Receptor Fc
Los CI se unen a los
RFcg plaquetarios
Activación plaquetaria
Agregación
Liberación de sustancias procoagulantes
Trombocitopeni
a
Trombosi
s
Fagocitosis de las plaquetas
por macrófagos esplénicos

22. Ejemplos de enfermedades autoinmunes
⚫Órgano-específicas
⚫Diabetes tipo I
Esclerosis múltiple
Tiroiditis
autoinmune
Psoriasis
⚫Otras
Sistémicas
Lupus eritematosos
sistémico (LES)
Artritis reumatoidea
Otras

23. Autoinmunidad- Revisión

25. Enfermedades autoinmunes
⚫En la actualidad se considera que todas
las patologías autoinmunes conllevan -
en mayor o menor grado- un
compromiso sistémico.

26. TOLERANCI
A
(FALTA DE REACTIVIDAD FRENTE A COMPONENTES
PROPIOS)
Mecanismos de
inducción de
Tolerancia
Central
Periféricos

27. Mecanismos de
inducción de
Tolerancia
CentralPeriféricos
Ruptura de la Tolerancia
y/o alteración de
mecanismos
homeostáticos
Reconocimiento de
antígenos propios
Autoinmunidad
Regulación
homeostática
Incidencia global: 3% de la población

28. Mecanismos generales de control de la activación de la
población linfocitaria

29. Mecanismos de control de la respuesta inmune
mediada por linfocitos B y T

30. CD8 CD3
CD4
TCR
Precursores T
Rearreglo genes TCR
Muerte por apoptosis
de las células que no
interaccionan con las
MHC del individuo.
Selección positiva:
Sobreviven las células cuyos TCRs
reconocen en forma apropiada a las
MHC del individuo.
Si se reconoce MHC de clase I se
diferenciará a TCD8+. Si se reconoce
MHC de clase II se diferenciará a
TCD4+.
Selección negativa:
Muerte por apoptosis de los timocitos que
reciben señales de mucha intensidad a
través del TCR. La célula muere ya que
es considerada peligrosa.
Timocitos DP expresando
el TCR
Linfocito T CD8+ Linfocito T CD4+
INDUCCIÓN DE TOLERANCIA
CENTRAL
A diferencia de lo que se creía anteriormente, las
células del microambiente timico son capaces de
presentar NUMEROSAS PROTEÍNAS PROPIAS,
incluso aquellas que comúnmente se expresan en
otros tejidos.
Emigran del timo linfocitos T SP autorestrictos y autotolerantes
Sin embargo, no todos los linfocitos T autoreactivos son eliminados en el
timo dado que no todas las proteínas propias pueden ser expresadas por las
células del microambiente tímico responsables de la selección negativa.
Linfocitos T

31. Algunos mecanismos de tolerancia en los órganos
linfoides secundarios (OLS) (I)
1) Anergia de linfocitos B y T (LB y LT)
⚫2) Competición de LT por citoquinas: Il-2, Il-7,...y CMH-p
⚫3) Competición de LB por el factor de supervivencia
BAFF
⚫4) Dependencia de las moléculas co-estimulatorias por
parte de los LT.
⚫5) Eliminación de CPAs por parte de LT activados por
sistema de granzimas / perforinas o por FasL

32. Tolerancia en OLS (II)
⚫ 6) Supresión de LB y LT por Tregs y TGF-β
⚫ 7) Apoptosis de LT mediada por FasL
⚫ 8) Regulación de la diferenciación y función de Tfh
⚫ 9) Apoptosis de LB mediada por FasL presente en LT
⚫ 10) Inhibición de la diferenciación de LB en células plasmáticas
a través del BCR.
⚫ 11) Apoptosis BCR-inducida de los LB del centro germinal
⚫ 12) Rol de los Tfh en el desarrollo del centro germinal

33. Mecanismos de tolerancia en tejidos periféricos
⚫ 1) Control de la función de LT efectores : inhibición mediada
por PD-L1, inhibición por Tregs y TGF-β.
⚫ 2) “Up-regulation” del MHC dependiente de IFN
⚫ 3) Regulación de la inflamación a nivel tisular

34. 2
1
APC
Señal específica y señal coestimulatoria
Receptor T
(TCR)
antígeno
MHC Clase II
Ausencia de
coestimulación
Anergia Clonal
1.a) Los linfocitos T vírgenes autorreactivos no encuentran en periferia la
condiciones necesarias para activarse:
ausencia de segunda señal de activación (co-estimulación)
TOLERANCIA PERIFERICA T
Célula T CD4

35. 1.b) Los linfocitos vírgenes autoreactivos no
encuentran en periferialas condiciones necesarias para
activarse:
densidad inadecuada de complejos péptido propio-MHC.
TCR
Linfocito T
MHC-
péptido
CD80/86
Para activarse, las células T requieren un umbral
mínimo de moléculas del CMH presentando el
péptido antigénico que son capaces de reconocer
TOLERANCIA PERIFERICA T

36. TOLERANCIA PERIFERICA
B
1.a) Los linfocitos B vírgenes autorreactivos no encuentran en periferia las
condiciones necesarias para activarse:
ausencia de colaboración T El linfocito B autoreactivo reconoce
un epitope de una proteína
propia
Proteína propia
La proteína es internalizada y
degradada
Los péptidos se presentan pero el
linfocito B no encuentra la
colaboración T.
La proteína es internalizada y
degradada
El linfocito B autoreactivo
reconoce un epitope de una
proteína propia
La proteína es internalizada y
degradada
Los péptidos se presentan pero el
linfocito B no encuentra la
colaboración T.
El linfocito B autoreactivo
reconoce un epitope de una
proteína propia
Proteína propia
El linfocito B autoreactivo reconoce
un epitope de una proteína
propia

37. ¿Qué factores contribuyen a que, habiendo linfocitos
autorreactivos en periferia, no suelan desencadenarse
respuestas autoinmunes?
Diferentes mecanismos explican el silenciamiento de clones autorreactivos en la periferia:
1. Los linfocitos vírgenes autorreactivos no encuentran en periferia las condiciones
necesarias para activarse:
a) ausencia de segunda señal de activación (co-estimulación, colaboración T)
b) densidad inadecuada de complejos péptido propio-MHC (ignorancia clonal).
2. Las respuestas se encuentran inhibidas por linfocitos Treg.
1. Existen sitios inmunológicamente privilegiados (ojos, testículos, ovarios, cerebro):
⚫ microambiente anti-inflamatorio e inmunosupresor
inducción de tolerancia periférica
⚫ antígenos secuestrados

38. Células T regulatorias
Control de linfocitos autorreactivos en la periferia
Control de la respuesta inmune anti-infecciosa

39. Mecanismos de acción de las células
Treg

40. S upresión “bystander” por células T
regulatorias
•Para ejercer su efecto supresor las Tregs deben ser
activadas a través de su TCR.
•Sin embargo, una vez activadas, el efecto supresor
puede ejercerse sobre T efectoras con especificidades
hacia Ags diferentes.

41. INDUCCIÓN DE TOLERANCIA CENTRAL EN LINFOCITOS B (médula
ósea)
Sin embargo, no todos los linfocitos B autoreactivos son controlados en el
estadio B inmaduro dado que no todas las proteínas propias alcanzan la
médula ósea para participar en la inducción de tolerancia central B.
En el bazo, los linfocitos B Tr1 sufren apoptosis
si reconocen antígenos propios
Modificación del
paratope
o apoptosis
B inmaduro (médula ósea)
Ausencia de señal por BCR Entrecruzamiento extensivo
del BCR
Entrecruzamiento leve
del BCR
Continúa la maduración Anergia
apoptosi
s
Edición del BCR ó apoptosis

42. En ausencia de procesos infecciosos y/o
señales estimulatorias en tejidos periféricos
una fracción de las células dendríticas migra a
os ganglios linfáticos:
CÉLULAS DENDRÍTICAS TOLEROGÉNICAS
Inducen anergia clonal T
Inducen la diferenciación
de células T en un perfil
regulatorio (Treg)

44. ⚫Ejemplos de enfermedades autoinmunes

45. Artritis Reumatoidea (AR) (I)
⚫Características principales de la AR
⚫ 1) Enfermedad crónica multisistémica de etiología desconocida
⚫ 2) Presencia de sinovitis persistente que afecta a las
articulaciones periféricas en forma simétrica
⚫ 3) Capacidad del proceso inflamatorio de producir destrucción
del cartílago, erosiones óseas y afectación global de la
articulación
⚫ 4) Curso clínico variable (grandes diferencias inter-
individuales)
⚫ 5) Signo clásico: rigidez matinal
⚫ 6) Prevalencia de AR: 0.8 % de la población general

46. AR - Características (II)
⚫7)Predominio en sexo femenino
⚫8) La prevalencia se incrementa con la edad
⚫9) Suele manifestarse entre la 4° y 5° décadas de la vida
⚫10) Fuerte susceptibilidad genética
⚫11) Asociación con HLA-DR4, entre otros alelos
⚫12) Asociación con tabaquismo.

47. AR- Características (III)
⚫Hipótesis etiológica: AR como manifestación de la
respuesta inmune a un agente infeccioso? (Mycoplasma?
/EBV?/ CMV?/…)
⚫A) Infección persistente de distintos componentes
articulares / retención de productos microbianos en tejido
sinovial (+ respuesta inflamatoria crónica)
⚫ B) Pérdida de la integridad articular por respuesta
inflamatoria + exposición de péptidos antigénicos
(colágeno tipo II, prot de choque térmico,…)
⚫C) Mimetismo molecular (“componentes antigénicos” de
bacterias GRAM-negativas / EBV y molécula de HLA-DR4)

49. Artritis Reumatoidea (AR)

50. Artritis Reumatoidea (AR) – Fisio-patología (I)
⚫Mecanismos fisio-patológicos básicos de la AR
1) Fase de inicio: inflamación inespecífica
⚫ 2) Fase de amplificación: resultante de la activación de LT
⚫3) Fase de inflamación crónica con daño tisular
⚫No existe forma de predecir la progresión de un estadío de la
inflamación al siguiente

51. Fisio-patogenia de la AR (II)
1) Fase de inicio
a) Inflamación inespecífica – Alteraciones focales de la
micro-vasculatura- Presencia de micro-trombos –
Angiogénesis- Hiperplasia e hipertrofia de cél sinoviales
⚫b) Estímulo inicial: todavía no bien caracterizado
⚫c) Infiltración tisular a predominio de linfocitos T CD4+
⚫d) Acumulación de macrófagos y de otras células
mononucleares en el tejido sinovial

52. Fisio-patología de la AR (III)
⚫2) Fase de amplificación
⚫2-a) Activación de LTCD4+ en respuesta a la presentación
de péptidos antigénicos por CPA presentes en el tejido
sinovial
⚫2-b) Diferenciación de LT al perfil Th1 + producción de
citoquinas (p.ej. IFN-γ) , lo cual perpetúa y amplifica la
inflamación
⚫2-c) Producción de Il-1, TNF- α por macrófagos,…
⚫2-d) Estimulación policlonal de LB por LT que expresan
CD40L (Cooperación T-B)
⚫2-e) Activación local de linfocitos B

53. Fisio-patogenia de la AR (IV)
3) Fase de inflamación crónica
⚫3-a) Factor reumatoideo + Ig policlonales- Formación de
complejos inmunes- Activación del sistema complemento-
Mayor componente inflamatorio
⚫3-b)Activación de múltiples poblaciones celulares en el
tejido sinovial, hueso y cartílago : macrófagos, sinoviocitos,
condrocitos, osteoclastos,…Liberación de citoquinas y
proteasas
⚫3-c) Daño tisular crónico y progresivo.

54. Progresión fisio-patogénica de la AR

56. Manifestaciones extra-articulares de la AR
1) Nódulos reumatoideos
2) Vasculitis (polineuropatía y mononeuritis multiplex- úlceras
cutáneas- infartos viscerales- …)
3) Manifestaciones pleuro-pulmonares (enfermedad pleural- fibrosis
intersticial- nódulos pulmonares (Sme de Caplan)- derrame pleural-
HTP-…)
4) Síndrome de Felty (AR de evolución crónica + esplenomegalia
+neutropenia – (+/- anemia y trombocitopenia))
5) Osteoporosis secundaria a AR ( y al uso de gluco-corticoides)
6) Otras: derrame pericárdico- pericarditis constrictiva crónica-…
⚫ 1)

57. AR-Laboratorio
⚫1) No existe un marcador específico para el diagnóstico de AR
⚫2) Factor reumatoideo (FR) como auto-anticuerpo dirigido
contra la porción Fc de la Ig G
⚫3) El FR no es específico para AR
⚫4) El FR puede estar elevado hasta en un 5% de individuos
sanos
⚫5) Otras situaciones patológicas que cursan con FR elevado:
lupus eritematoso sistémico, sme de Sjögren, enfermedad
hepática crónica, sarcoidosis, TBC, lepra, mononucleosis
infecciosa, sífilis, hepatiti s B malaria,…
⚫6) El FR puede incrementarse luego de una vacunación,
transfusión,…
⚫7) Los títulos elevados de FR se correlacionarían con severidad
y progresión de la enfermedad
⚫8) Otros auto-anticuerpos: anti-citrulina, anti-filagrina,…

58. Sitios inmunológicamente privilegiados- Características
⚫ 1) Ingreso limitado de proteínas desde estos sitios a los vasos
linfáticos debido a barreras anatómicas.
⚫ 2) Producción local de citoquinas inmuno-supresoras (TGF-
β,..)
⚫ 3) Expresión local de ciertas moléculas ( FasL,…) que inducen
la apoptosis de LT
⚫ 4) Las células linfoides residentes en estos órganos
permanecen en un estado de “ignorancia inmunológica” frente
a proteínas propias expresadas únicamente en dichos sitios

59. Autoinmunidad en el sistema nervioso central (SNC)-
Conceptos generales
⚫1)Tradicionalmente se ha considerado que las neuronas tienen
baja expresión de CMH-I
⚫2) Las respuestas mediadas por los LT en el SNC son muy
complejas.
3) Existen dos poblaciones diferentes de LT CD4+ en el SNC que
mediarían fenómenos autoinmunes : LT que producen IFN-γ y
LT que sintetizan Il-17
⚫4) La actividad de dichas poblaciones de TCD4+ determinaría la
fisiopatogenia y el curso clínico de la enfermedad autoinmune
⚫5) La Esclerosis Múltiple (EM) como ejemplo paradigmático de
enfermedad autoinmune en el SNC.

60. Autoinmunidad en el SNC (II)
⚫6) Otras enfermedades autoinmunes que afectan al SNC
neuromielitis óptica, encefalitis aguda diseminada,…
⚫7) Signos clínicos más frecuentes asociados a la EM:
ataxia, hiper-reflexia, espasticidad, alteraciones visuales ,
fatiga, alteraciones cognitivas,…
⚫8) La severidad, las manifestaciones y el curso clínico de
la EM pueden presentar grandes variaciones inter-
individuales.

61. Vías principales de ingreso de LT activados en el SNC
1) Ingreso de LT activados en el espacio sub-aracnoideo por
migración desde los vasos sanguíneos hasta el estroma del plexo
coroideo
⚫ 2) Ingreso de LT en el espacio sub-aracnoideo mediante
extravasación a través de la pared de vénulas meníngeas (uniones de
tipo “tight junction”)

62. Ingreso de LT activados en el SNC

63. Esclerosis Múltiple (EM) - Principales características
⚫ 1) La EM es la enfermedad autoinmune más frecuente que afecta al
SNC.
⚫ 2) Curso evolutivo con remisiones y recurrencias o también
progresivo
⚫ 3) Tríada : inflamación del SNC, desmielinización y gliosis
⚫ 4) Presencia de lesiones diseminadas en tiempo y espacio
⚫ 5) La EM afecta a más de un millón de habitantes en todo el mundo.
⚫ 6) Se postula la exposición previa a un estímulo ambiental que lleva
a la activación de LT específicos para mielina.
⚫ 8) Susceptibilidad genética
⚫ 9) EM como segunda causa (luego de TEC) de déficit neurológico en
la adultez temprana
⚫ 10) Inicio de la EM: abrupto o insidioso

64. EM-Características principales
⚫11) Manifestaciones clínicas: debilidad de miembros,
fatiga, neuritis óptica, diplopía, síntomas sensoriales,
ataxia, disfunción vesical, deterioro cognitivo,…
⚫12) Existencia de múltiples áreas de tejido cicatrizal en
SNC (placas) observables al MO
⚫13) EM como enfermedad autoinmune mediada, por lo
menos en parte, por LT
⚫14) Antígeno: proteína básica de la mielina (MBP)
⚫15) Alta concentación en LCR de LT reactivos contra MBP
y otras proteínas de la mielina ( en pacientes con EM)

65. EM- características principales
⚫16) Presencia en pacientes con EM de auto-anticuerpos
dirigidos contra la glicoproteína MOG (myelin
oligodndrocyte glycoprotein) , un componente de la mielina.
⚫17) Los anticuerpos anti-MOG estarían involucrados en la
desmielinización.
⚫18) Altas concentraciones de citoquinas y quimoquinas en
SNC, LCR y sangre periférica de pacientes con EM

67. Esclerosis Múltiple

68. Activación de LTCD4+ en Esclerosis Múltiple
⚫ 1) “Priming” de LTCD4+ en la periferia por CD presentadoras
de epitopes de mielina o de epitopes que “cruzan” con la
mielina.
⚫ 2) (Ruta alternativa) Captura “in situ” de antígenos derivados
de la mielina por parte de las CPA residentes en el SNC
⚫ 3) Ingreso de LTCD4+ en el espacio subaracnoideo (por el
plexo coroideo o a través de vénulas meníngeas)
⚫ 4) Reactivación de los LT dentro del espacio subaracnoideo por
macrófagos que presentan MHC II y CD que expresan epitopes
de mielina
⚫ 5) Activación de la microglía por los LT en región subpial

69. Activación de LTCD4+ y Esclerosis Múltiple
⚫ 6) Activación a distancia de las células de la microglía y
de los vasos sanguíneos.
⚫7) Pasaje de los LT por la barrera hemato-encefálica
(BHE)
⚫8) Ingreso de los LT en el espacio perivascular
⚫9) Reactivación de los LT por macrófagos y CD.
⚫10) Ingreso de los LT en el parénquima
⚫11) Secreción de mediadores solubles que gatillan la
desmielinización ( junto con células de la microglía y
macrófagos)

70. Activación central y periférica de LTCD4+ específicos
para mielina en Esclerosis Múltiple

71. Activación de LTCD8+ en Esclerosis Múltiple
1) “Priming” de LTCD8+ por CD en ganglios linfáticos
periféricos
1) Vías de ingreso en SNC similares a las de los LTCD4+
⚫3) Presentación de epitopes de mielina por CD, células de
la microglía, macrófagos, células endoteliales,…
⚫4) Secreción de factores solubles por macrófagos
activados, células de la microglía y LTCD8+
⚫5) Lisis de oligodendrocitos que expresan epitopes de
mielina (en el contexto de MHC I) por efecto de LTCD8+
citotóxicos previamente activados.

72. Activación de LTCD8+ en Esclerosis Múltiple

73. Autoinmunidad- Revisión (I)
⚫ 1)¿Por qué considera que algunos fenómenos autoinmunes se
gatillan en contextos de infección? Explique y ejemplifique.
⚫ 2) Diferencie los siguientes términos
⚫ 2-a) Autoinmunidad vs enfermedad autoinmune
⚫ 2-b) Artrosis vs artritis
⚫ 2-c) Esplenomegalia vs hiperesplenismo
⚫ 2-d) Autorreactividad vs polirreactividad
⚫ 3) Conteste verdadero (V) o falso (F) y justifique
⚫ “Los mecanismos de tolerancia central durante los procesos de
ontogenia B y T son infalibles , por lo tanto no puede existir
“escape “ de clones autorreactivos a la periferia”

74. Autoinmunidad- Diabetes Mellitus tipo I (DM- I) (II)
⚫
⚫4) La patogénesis de la DM –I involucra la infiltración
linfocitaria de los islotes pancreáticos (insulitis) con posterior
destrucción de las células β. Uno de los mecanismos
autoinmunes propuestos para la DM-I estaría mediado por los
LTCD8+ citotóxicos. Dentro de las moléculas “blanco”
reconocidas por los LT figuran la insulina, ácido glutámico-
decarboxilasa (GAD), ICA-512 /1 A-2 (tirosin-fosfatasa- símil) y la
fogrina (proteína de los gránulos secretores de insulina). Se
postula que al inicio del proceso autoinmune , la respuesta
estaría dirigida contra una molécula de las células beta y que
luego esta respuesta se expandiría a otras moléculas presentes
en los islotes ( generación de auto-antígenos
secundarios)
⚫Observe el siguiente esquema y explique brevemente los
mecanismos fisiopatogénicos de la DM-I que se representan

75. Diabetes tipo I y autoinmunidad

76. Autoinmunidad- Revisión (III)
⚫5) Uno de los mejores ejemplos de enfermedad
autoinmune resultante del mimetismo molecular es la
fiebre reumática (FR). En la FR, los anticuerpos dirigidos
contra la proteína M del estreptococo tienen reactividad
cruzada con determinantes de la miosina , laminina y de
otras proteínas propias de la matriz. El depósito de
dichos anticuerpos en el tejido cardíaco gatilla una
respuesta inflamatoria que lleva a una pancarditis.
¿Cuáles son los criterios diagnósticos de la FR? ¿Cómo se
la puede prevenir?
⚫6) Una paciente suya le muestra un dato de laboratorio
que informa FAN : título 1 / 80, con patrón moteado
fino. Con este único dato , ¿Ud.puede afirmar que su
paciente padece de una enfernedad autoinmune?
Fundamente su respuesta.

77. Autoinmunidad- Revisión (IV)
⚫7) ¿Cómo pueden gatillar los superantígenos un fenómeno
autoinmune? Explique
⚫8) ¿Por qué considera que existen asociaciones bien
documentadas entre las enfermedades autoinmunes y algunos
alelos específicos de HLA?
⚫9) Uno de los mecanismos que normalmente regulan la
respuesta humoral es la producción de anticuerpos anti-
idiotipo. ¿En qué consiste este mecanismo? Ejemplifique.
⚫10)Prediga cómo se podrían generar en la tiroiditis de
Hashimoto los anticuerpos anti-peroxidasa (TPO), teniendo
en cuenta que dicha enzima se encuentra normalmente en el
borde apical de los folículos tiroideos. ¿Qué estudios de
laboratorio considera pertinentes a la hora de definir un
posible diagnóstico de tiroiditis de Hashimoto?

78. Autoinmunidad- Revisión (V)
11) Ud recibe una paciente (ver próximo slide) que lo consulta por
cansancio, dolores articulares y por enrojecimiento facial que
le produce una sensación de ardor, sobre todo al exponerse al
sol. ¿En qué diagnóstico piensa? ¿Qué estudios
complementarios solicitaría para confirmar su diagnóstico
inicial?