Generalidades de Morfología y del aparato musculoesquelético.pdf
Revision bibliografica de Tolerancia Central
1. pág. 1
MARÍA BELÉN CEDEÑO SALTOS, Jorge Cañarte Alcívar; TOLERANCIA CENTRAL
Catedra de Inmunología, Escuela de Laboratorio Clínico, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA DE TOLERANCIA CENTRAL
María Belén Cedeño Saltos1
, Jorge Cañarte Alcívar2-3-4
1
Estudiante de la Escuela de Laboratorio Clínico. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí, Portoviejo
– Manabí – Ecuador
2
Docente Investigador. Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí. Portoviejo – Manabí – Ecuador
3
Medico especialista en Inmunología Clínica, StemMedic, Manta – Manabí – Ecuador.
4
Director de Docencia e Investigación, Instituto Ecuatoriano de Enfermedades Digestiva IECED, Portoviejo – Manabí –
Ecuador
Resumen. La capacidad del sistema inmune para
evitar la destrucción de los tejidos propios se
conoce como autotolerancia. La tolerancia
inmunológica es la incapacidad controlada para
responder a uno mismo, a pesar de tener la
capacidad de hacerlo. En el timo donde se logra
la tolerancia central, hay deleción de las células T
con un potencial de reaccionar contra sí mismo a
una alta afinidad. Para que la tolerancia central
sea eficiente, los elementos del estroma que se
encargan de la selección negativa, tendrán que
expresar una cantidad elevada de antígenos
restringidos por el tejido que representen
cantidades equiparables de autoaontígenos
presentes fuera del timo, para poder establecer y
mantener la autotolerancia responsable. Los seres
humanos en general son capaces de tolerar su
propio antígeno, facultad que ya conocemos
como tolerancia inmunitaria, la cual es un estado
de ausencia de respuesta inmune ante un antígeno
específico; este mecanismo se da mediante la
expiración o activación de los linfocitos que han
reconocido un antígeno propio, mediante el uso
de una red compleja de engranajes moleculares y
celulares para prevenir la autoinmunidad y
generar una autotolerancia. De esta manera la
tolerancia central es un proceso que se va a
concebir en el estadío de inmadurez de los
linfocitos B y T en los órganos linfoides
centrales, donde todos los linfocitos en desarrollo,
atraviesan un estadío en el cual al encontrarse con
un antígeno propio pueden inducir a la expiración
celular o incitar el reemplazo del receptor para el
antígeno autorreactivo por uno diferente.
Palabras claves.
Tolerancia Central; Autotolerancia; Respuesta
Inmune; Linfocitos; Autorreactivo.
Introducción.- Una propiedad
fundamental del sistema inmunitario es su
capacidad para mediar la autodefensa frente a
agresiones externas con la mínima cantidad de
daño colateral para el organismo, para ello, éste
sistema cuenta con múltiples mecanismos que
permiten la destrucción y erradicación tanto de
microorganismos como de sustancias tóxicas y
alérgenas a las que estamos en contacto. La
capacidad del sistema inmune para evitar la
destrucción de los tejidos propios se conoce como
autotolerancia. La tolerancia inmunitaria puede
ser definida como la falta de respuesta a un
antígeno inducida por la exposición previa.
Cuando los linfocitos son expuestos a un antígeno
estos pueden activarse y diferenciarse para
producir una respuesta inmunitaria, o bien, se
pueden inactivar o eliminar dando lugar a la
tolerancia.
Un mismo antígeno puede inducir una respuesta
inmune o tolerancia dependiendo del contexto en
donde el mismo se presente. La tolerancia es un
fenómeno adquirido y es desencadenado desde la
2. pág. 2
MARÍA BELÉN CEDEÑO SALTOS, Jorge Cañarte Alcívar; TOLERANCIA CENTRAL
Catedra de Inmunología, Escuela de Laboratorio Clínico, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
propia ontogenia de los linfocitos. El proceso de
reordenamiento de genes permite la generación
de un amplio repertorio de receptores a expensas
de que se generen algunos receptores capaces de
reconocer componentes propios. Para hacer frente
a este problema, el sistema inmunitario ha
desarrollado diversos mecanismos para evitar que
se generen respuestas autodestructivas. En este
sentido, para mantener el estado de tolerancia el
sistema inmunitario cuenta con varios puntos de
control. El primero de ellos es puesto en marcha
durante la ontogenia, cuando las células T y B
recién generadas ponen a prueba sus receptores
de reconocimiento censando antígenos del
microambiente que los rodea. Las células
reactivas son eliminadas por deleción o bien
sufren un mecanismo de ajuste conocido como
“edición del receptor”. Este proceso se denomina
“selección negativa" o "tolerancia central" 1.
La tolerancia inmunológica es la incapacidad
controlada para responder a uno mismo, a pesar
de tener la capacidad de hacerlo. En el timo
donde se logra la tolerancia central, hay deleción
de las células T con un potencial de reaccionar
contra sí mismo a una alta afinidad. Un 95-99%
de las células T potenciales que ingresan al timo
no salen por otro lado, este en un importante
mecanismo de tolerancia. En algunas
circunstancias estas células son asesinadas, en
otras sobreviven, pero se vuelven anérgicas (no
responden). La diferencia crítica aquí es que las
células anérgicas con potencial de
autorreactividad permanecen disponibles y
podrían, si está disponible, participar en
autorespuestas inmunes en una etapa posterior.
Deleción y anergia representan las mayores
formas de inducción de tolerancia central.
¿Qué pasa si un péptido propio no está disponible
en el timo? La indiferencia o ignorancia describe
una situación en que una célula T falla en
encontrar un péptido presentado por el MHC
(Complejo Mayor de Histocompatibilidad), para
el cual su TCR (Receptor de Linfocitos T) podría
tener un correcto ajuste. Puede ser que el
antígeno no está representado en el timo, o que
está presente en niveles insuficientes. Este es un
escenario potencialmente peligroso, sin embargo,
estas células T podrían adquirir suficientes
señales de supervivencia para existir en la
periferia. En la periferia ahora están disponibles
para una activación subsecuente, tal vez incluso
por el péptido propio que no estaba presente en el
timo. La tolerancia central es, por lo tanto, un
programador de cribado amplio para eliminar las
células T con alta afinidad por los péptidos
propios representados en el timo. Su principal
modus operandi es la deleción. De ninguna
manera está completo, y por lo tanto requiere un
sistema complementario para estar activo en la
periferia.
Ruptura de tolerancia: mecanismos de
autoinmunidad. El hecho de que hay varios
mecanismos diferentes a través de los cuales la
tolerancia inmunológica puede operar; conduce a
una obvia conclusión: varios procesos
patológicos diferentes podrían romper la
tolerancia y llevar a la autoinmunidad. Ha sido
argumentado que la naturaleza multicapa de la
autotolerancia (self-tolerance) es un mecanismo a
prueba de fallas: todos o varios mecanismos de
control deben ser violados antes de los resultados
de la enfermedad. Este enfoque podría explicar
algunos principios importantes respecto a una
enfermad autoimmune: usualmente es
multifactorial ya que requiere la herencia de al
menos un polimorfismo genético y la exposición
a uno o más factores ambientales; a menudo
progresa mucho más lentamente que las
reacciones inmunes a los organismos patógenos,
lo que sugiere que los mecanismos de control
pueden continuar funcionando hasta cierto punto,
3. pág. 3
MARÍA BELÉN CEDEÑO SALTOS, Jorge Cañarte Alcívar; TOLERANCIA CENTRAL
Catedra de Inmunología, Escuela de Laboratorio Clínico, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
y tiene una tendencia a remitir y recaer, lo que
indica que los mecanismos de control pueden
recuperarse y restaurar temporalmente la
tolerancia. El evento clave en el desarrollo de una
enfermedad autoinmune es la activación de una
célula T CD4 efectiva que reconoce un péptido
propio. Hay puntos de control que deben
superarse para resultar en esto. Debe haber una
falla de tolerancia central, falla de regulación
periférica, presentación del autoantígeno y
coestimulación.
Imagen 1. Representación clásica de
Tolerancia Central
Falla de tolerancia central. La tolerancia central
es incompleta y, por lo tanto, en cada uno de
nosotros resulta en la liberación de células T en la
periferia que tienen la capacidad de reconocer
péptidos propios. Se esperaría que las situaciones
que comprometan aún más la tolerancia central
(como la falta de expresión de proteínas propias)
favorezcan el desarrollo de la autoinmunidad.
Hay un grupo de pacientes que desarrollan
múltiples trastornos autoinmunes (Síndrome
poliglandular autoinmune tipo 1); APS tipo 1. La
enfermedad se hereda de forma autosómica
dominante, y cuando se identificó el gen
responsable, se descubrió que codifica una
proteína nuclear que regula la transcripción de
otros genes en el timo.
Curiosamente, el gen, denominado AIRE (por el
regulador autoinmune), parece particularmente
poderoso para regular la expresión tímica de una
gran cantidad de genes de autoantígenos. Por lo
tanto, parecería que en salud la proteína AIRE
actúa como un factor de transcripción que
promueve la expresión de genes autoantígenos en
el timo y permite la deleción de cualquier célula
T potencialmente autorreactiva 2.
La médula tímica es un microambiente
especializado para la tolerancia central. La
mayoría de las células dendríticas tímicas residen
en este compartimiento, y las células epiteliales
tímicas medulares (mTEC) pueden sintetizar
antígenos que de otra manera son altamente
específicos de los tejidos. En el timo uno de los
principales mecanismos de tolerancia central de
células T es deleción clonal, aunque la selección
de células T reguladoras también es importante y
está ganando un enorme interés 3.
La tolerancia central es un proceso que se va a
concebir en el estadío de inmadurez de los
linfocitos B y T en los órganos linfoides
centrales, donde todos los linfocitos en desarrollo,
atraviesan un estadío en el cual al encontrarse con
un antígeno propio puede inducir la expiración
celular o por el reemplazo del receptor para el
antígeno autorreactivo por uno diferente 4.
4. pág. 4
MARÍA BELÉN CEDEÑO SALTOS, Jorge Cañarte Alcívar; TOLERANCIA CENTRAL
Catedra de Inmunología, Escuela de Laboratorio Clínico, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
En la tolerancia central los linfocitos inmaduros
específicos para los antígenos propios pueden
entrar en contacto con estos antígenos y son
eliminados, cambian su especificidad (solo los
linfocitos B) o se convierten en linfocitos
reguladores (en el caso de los linfocitos T CD4+).
La tolerancia periférica se produce cuando los
linfocitos maduros que reconocen a los antígenos
propios se hacen incapaces de responder a esos
antígenos, o pierden su variabilidad y se
convierten en linfocitos de vida corta, o se les
induce para que mueran mediante apoptosis 5.
Debido a que la tolerancia se desarrolla de modo
natural, cuando el sistema de autotolerancia falla,
(incapacidad para responder ante las propias
células) se produce la aparición de las
enfermedades autoinmunes. Frente a lo propio
puede inducirse en linfocitos autorreactivos
inmaduros en los órganos linfáticos generadores
(tolerancia central) o en linfocitos maduros en
zonas periféricas (tolerancia periférica). La
tolerancia central asegura que los linfocitos B
maduros sea incapaz de responder a antígenos
propios expresados en los órganos linfáticos
generadores (el timo para los linfocitos T y la
médula ósea para los linfocitos B, también
llamados órganos linfáticos centrales).
La tolerancia inmunológica no es innata, es
adquirida. Se da en la época fetal y primeros días
de vida, ya sea: mediante administración de
antígenos muy inmunógenos, en grandes
cantidades o por medio del tratamiento
inmunosupresor; por fallo del sistema de
presentación del antígeno por parte de las células
del SFM a los linfocitos T CD4, por la
neutralización o ausencia del ligando CD28
(actúa como receptor celular presente sobre la
membrana de los linfocitos T), por fallo de la
segunda señal, o por anomalías de la interacción
de CD4 y las moléculas de clase II del CMH; por
supresión periférica clonal de linfocitos T CD4.
Los linfocitos B se vuelven no reactivos cuando
se ponen en contacto con el antígeno en una fase
de inmadurez de los receptores. O por
eliminación de los receptores o las células
capaces de reaccionar con los antígenos propios,
en los procesos de maduración de los linfocitos T
en el timo o de los linfocitos B en la médula
ósea6.
El término "tolerancia" fue acuñado por primera
vez por Ray Owen en referencia a un estado
fisiológico que observó en el ganado gemelo
dizigótico. Estos resultados establecieron la idea
de que la tolerancia era un estado adquirido,
aprendido durante el desarrollo del sistema
inmunológico por exposición a antígenos en su
entorno inmediato. Otro medio para que las
células T se ocupen de los autoantígenos
específicos de los tejidos es llevarlos al timo. Hay
algunas pruebas de que las células dendríticas no
activadas pueden recoger tales antígenos en la
periferia y traerlos de vuelta a la médula del timo
para mediar la eliminación clonal. Sin embargo,
el principal mecanismo parece ser la expresión en
las células epiteliales medulares de los genes que
codifican muchos de estos antígenos. Esta
expresión está controlada, al menos en parte, por
la proteína AIRE, que aumenta la elongación de
los genes, incluso de bajo nivel, que se
transcriben activamente. Aunque una
determinada proteína restringida al tejido sólo se
expresa en unas pocas células medulares
mediante este proceso, las células pueden utilizar
la macroautofagia para obtener los antígenos
expresados intracelularmente y dirigirlos para
cargar las moléculas del MHC II para su
presentación a las células T. También pueden
presentar sus antígenos a las células dendríticas
tímicas. La selección negativa que estas células
pueden inducir es fundamental durante el período
neonatal para evitar que cualquier célula T
5. pág. 5
MARÍA BELÉN CEDEÑO SALTOS, Jorge Cañarte Alcívar; TOLERANCIA CENTRAL
Catedra de Inmunología, Escuela de Laboratorio Clínico, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
autorreactiva en desarrollo inicie una
inmunopatología específica del tejido en el
entorno linfopénico transitorio 7.
La selección negativa ocurre en la unión cortico-
medular y en la médula tímica. Las células T que
no se unen, pero reconocen los complejos
antígeno/MHC, y son CD4+ o CD8+, migran a
los órganos linfoides secundarios como células T
maduras e ingenuas. Las células T reguladoras
son otro tipo de células T que maduran en el
timo. La selección de células T reg se produce en
la médula tímica y se acompaña de la
transcripción de Foxp3. Las células T son
importantes para regular la autoinmunidad al
suprimir el sistema inmune cuando no debería
estar activo. Hoy en día, se considera que la
edición del receptor es el mecanismo más
importante utilizado en la tolerancia central, por
encima de la deleción clonal central 8.
Las células presentadoras de antígenos del timo
asociadas a moléculas del CMH propias
presentan y procesan proteínas antigénicas
autólogas. Los linfocitos T en desarrollo que
expresan receptores de alta anidad para estos
autoantígenos sufren una selección negativa y
acaban perdiéndose, por lo que en el conjunto de
linfocitos T periféricos no existen células T
autorreactivas 9.
La tolerancia central se induce en el sitio primario
de desarrollo de los linfocitos: la médula ósea
para los linfocitos B y el Timo para los linfocitos
T. En general abarca todos aquellos mecanismos
a través de los cuales el reconocimiento de
antígenos propios mediado por receptores
conduce a autotolerancia. Aunque los
mecanismos de tolerancia central son muy
eficientes, estos no pueden eliminar a todos los
linfocitos autorreactivos, en parte porque no
todos los antígenos propios son expresados en el
sitio primario de desarrollo de los linfocitos. Por
lo tanto, existen mecanismos de tolerancia
periférica y estos son responsables de inducir
tolerancia en aquellos linfocitos que por primera
vez se enfrentan a su antígeno propio fuera del
órgano linfoide primario. El mecanismo principal
de tolerancia central dependiente de linfocitos T
lo constituye la deleción clonal, (esto es el
suicidio de los progenitores de T que tienen alta
afinidad por antígenos propios). Sin embargo,
existen otros mecanismos aparte de la anergia y
la re-edición (menos importantes) dentro de la
selección negativa, que no están diseñados para
la destrucción de células T autorreactivas y se
refieren a mecanismos de selección positiva.
Estas poblaciones de Treg se inducen a partir de
interacciones agonistas entre TCR/MHC y
antígenos propios en el Timo.
Los dos factores principales que determinan si un
antígeno propio en particular inducirá la selección
negativa de los linfocitos T autorreactivos son: la
concentración de ese antígeno en el timo y la
afinidad de los receptores de linfocitos por ese
antígeno. El control de la expresión de antígenos
propios por las células del epitelio tímico se
encuentra bajo el control del gen AIRE. La
proteína AIRE puede actuar como factor de
transcripción para favorecer la expresión de
antígenos tisulares o para estimular la producción
de proteínas que participan en la presentación de
éstos antígenos. Existen poblaciones de linfocitos
T inmaduros cuyos receptores reconocen
complejos péptido propio/MHC con alta afinidad.
Al entrar en contacto con los antígenos propios,
estas poblaciones pueden ser eliminadas por
apoptosis. Este proceso afecta tanto a las
poblaciones linfocitarias restringidas por las
moléculas de histocompatibilidad (MHC)- I como
MHC-II y por tanto es un mecanismo de
tolerancia importante tanto para CD4 como para
CD8. La selección negativa de los timocitos es
central en la deleción clonal de células T
6. pág. 6
MARÍA BELÉN CEDEÑO SALTOS, Jorge Cañarte Alcívar; TOLERANCIA CENTRAL
Catedra de Inmunología, Escuela de Laboratorio Clínico, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
autorreactivas y la selección positiva de células
Treg con capacidad de controlar a las primeras.
Para que la tolerancia central sea eficiente, los
elementos del estroma que se encargan de la
selección negativa, tendrán que expresar una
cantidad elevada de antígenos restringidos por el
tejido que representen cantidades equiparables de
autoaontígenos presentes fuera del timo, para
poder establecer y mantener la autotolerancia
responsable de que el repertorio de los linfocitos
T maduros que salen del timo y pueblan los
tejidos linfáticos periféricos, no respondan a los
antígenos propios que le son presentados a
concentraciones elevadas en el timo.
El proceso de tolerancia central busca eliminar o
al menos alterar los linfocitos T que expresen un
receptor de alta afinidad para antígenos propios
ya que estas células tienen el potencial de mediar
reacciones autoinmunes. Si los linfocitos B
reconocen antígenos propios que están presentes
en una concentración elevada en la médula ósea,
y especialmente si el antígeno es presentado en
forma multivalente, los linfocitos B reactivan sus
genes RAG1 y RAG2 y expresan una nueva
cadena ligera de inmunoglobulina adquiriendo así
una nueva especificidad (edición de receptor). Si
la autorreactividad no es eliminada por esta vía
los linfocitos B pueden ser eliminados por
apoptosis 10.
Conclusiones. –
Desde 1945 hasta la actualidad, la
tolerancia central abarca todos aquellos
mecanismos a través de los cuales el
reconocimiento de antígenos propios
mediado por receptores conduce a la
autotolerancia.
La tolerancia central asegura que los
linfocitos B maduros sean incapaces de
responder a antígenos propios expresados
en los órganos linfáticos generadores.
El mecanismo de tolerancia central es
vital para la eliminación de células T
autoreactivas y para inducir la expresión
de células T reguladoras Foxp3.
El gen regulador autoinmune es crucial
para la autotolerancia en el timo ya que
promueve la expresión de una amplia
gama de autoantígenos restringidos a
patologías.
La falla en el gen regulador autoinmune
(AIRE) es el causante de la enfermedad
llamada síndrome poliendocrino múltiple.
La pérdida de la tolerancia sería
responsable del desarrollo de las
enfermedades autoinmunes, lo que a su
vez ejemplifica la dicotomía del sistema
inmune. Considerando los eventos
generados en el timo y la médula ósea
durante el desarrollo de células T y B, a
los que se les atribuye un papel relevante
en la tolerancia inmunológica.
Por otra parte, los mecanismos de
tolerancia que ocurren en los órganos
periféricos, complementan los de
tolerancia central y evitan, en condiciones
normales, la aparición de las
enfermedades autoinmunes.
Sin duda la tolerancia central será de
mucha ayuda en los próximos años, contra
7. pág. 7
MARÍA BELÉN CEDEÑO SALTOS, Jorge Cañarte Alcívar; TOLERANCIA CENTRAL
Catedra de Inmunología, Escuela de Laboratorio Clínico, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.
las diversas bacterias, virus y demás que
son resistentes a diferentes fármacos.
Sin embargo, hay aún mucho camino por
recorrer para esclarecer las verdaderas
causas del desarrollo de la tolerancia.
Bibliografía. -
1. Barboza, Luisa. La tolerancia inmunitaria.
Avances en Biomedicina. Octubre 2017;
vol. 2, núm. 1, pp. 40-42.
2. Mark Peakman and Diego Vergani. Basic
and Clinical Immunology. Churchill
Livingstone. Second Edition, 2019, pp
100-125.
3. Hogquist KA, Baldwin TA, Jameson SC.
Central tolerance: learning self-control in
the thymus. Nat Rev Immunol 2017; 5:
772-782.
4. Pazmiño C. Tolerancia Central. Cátedra
de inmuno UTM. Docsity 2019 pp 1-6.
5. Callalli M. Tolerancia Inmunitaria. U.
Nacional de San Antonio Abad del Cusco.
2017, pp 1-20.
6. F. Pardo. Tolerancia Inmunológica.
Eusalud. 2018, pp 1-6.
7. Ronald H. Schwartz. Historical Overview
of Immunological Tolerance. Cold Spring
Harb Perspect Biol. 2019 Apr; 4(4):
a006908.
8. Siachoque M. Hebera, Oscar Valerob,
Iglesias G. Antonioc . Tolerancia
inmunológica, un recorrido en el tiempo:
¿cómo discriminar entre lo propio y lo
extraño? Núm. 2018 Dic. 4. Vol.: 20
páginas 237-249.
9. G. Sánchez Dorado. Tolerancia
inmunológica. Mecanismo de las
enfermedades autoinmunes.
Inmunodeficiencias primarias y
adquiridas. Amiloidosis. Eusalu. Enero
2018.Pags 1-12.
10. Lisbeth Berrueta y Siham Salmen. La
tolerancia inmunológica a 50 años del
Premio Nobel en Medicina y Fisiología:
Una perspectiva como mecanismo de
respuesta inmune frente a patógenos.
Invest Clin 2010, 51(2): 159 – 192
8. pág. 8
MARÍA BELÉN CEDEÑO SALTOS, Jorge Cañarte Alcívar; TOLERANCIA CENTRAL
Catedra de Inmunología, Escuela de Laboratorio Clínico, Facultad Ciencias de la Salud. Universidad Técnica de Manabí.