TRATAMIENTO ACTUALIZADO CA DE ANO

1. Bienvenidos

2. Cáncer
Anal
2
Centro Médico Docente La Trinidad
Departamento de Educación
Postgrado de Radioterapia Oncológica GURVE
Dra. Zuleibis L. Melean
FICHA

3. Tratamiento actual y
direcciones futuras en
el manejo del cáncer
anal
Leila T. Tchelebi MD,Cathy Ing MD,Craig A. Messick
MD,Theodore S. Hong MD,Ethan B. Ludmir MD,Lisa A.
Kachnic MD,Nicholas G. Zaorsky MD, MS
3
CA A Cancer J Clinicians, Volume: 72, Issue: 2, Pages: 183-195,
DOI: (10.3322/caac.21712)

4. Introducción

5. Anatomía
▣ El canal anal inicia en el vértice del
complejo del esfínter anal (palpable
como el anillo anorrectal en el examen
rectal digital, a 2 cm proximal a la línea
dentada)
▣ Termina: surco interesfintériano
(donde la mucosa escamosa se mezcla
con la piel perianal).
5
Gunderson & Tepper’s Clinical Radiation Oncology, 5th Edition

6. Histología
6
▣ El ano abarca mucosa de 3 tipos
histológicos (de P a D):
1. Zona CR: Glandular. EP. CILINDRICO
SIMPLE MUCOSECRETANTE y MM
2. Z. de transición: VARIAS CAPAS
CELULARES/ LINEA PECTINEA
3. Z. Escamosa: EP. ESTRATIFICADO PLANO
La mucosa escamosa (X folículos pilosos, G.
apocrinas y sudoríparas) se fusiona con la piel
perianal con fp (epidermis verdadera).
EAI
Musc.
Liso
EAE
Musc.
Estriado

7. Epidemiología
Sexo Femenino.
Ca. Canal 3:1 Ca. Perianal.
Ca. Perianal similar en ambos sexos.
6ta década de la vida. Riesgo incrementa con la edad.
Gunderson & Tepper’s Clinical Radiation Oncology, 5th Edition

8. Factores de Riesgo
VTS.
VPH:
• 16,18,31,33,35.
• 85% de los ca. Escamosos (ca.
Canal anal)
HIV:
• 3 veces más frecuente.
• Uso de antiretrovirales no
disminuye el riesgo.
Pérez CA, Wazer DE, Halperin EC y col. Principles and Practice of Radiation Oncology. Anal Cancer. Philadelphia. Wolters-Kluver, 2018;4680.

9. Patología
ADC:
• Glándulas anales ó dentro de las fístulas.
• Los del borde superior del canal anal de la mucosa tipo rectal se clasifican como primarios de Recto.
Otros tipos menos frecuentes:
• Escamoso
• Mucoso microquístico
• Células pequeñas
• Indiferenciados
Ca. Piel perianal: similares a los de piel, la mayoría son escamosos, ocasionalmente
basocelulares y ADC de las glándulas de los anexos de la piel.
Gunderson & Tepper’s Clinical Radiation Oncology, 5th Edition

10. ‘’
1/3 de los casos se diagnostican 6m posterior a los síntomas.
Sangrado.
Disconfort anal.
Masa anal.
Prurito.
Salida de secreciones.
Dolor de fuerte intensidad.
Hallazgo ocasional en hemorroidectomía.
Masa inguinal.
Lesiones proximales: cambios en el hábito intestinal.
Clínica
Gunderson & Tepper’s Clinical Radiation Oncology, 5th Edition

11. Clínica
▣ Lesiones pequeñas: placas.
▣ Lesiones grandes: ulceradas e infiltrativas.
▣ Coexisten con fisuras, hemorroides y verrugas.
▣ El esfínter suele preservar el tono pero con espasmos
dolorosos.
▣ Incontinencia por destrucción del esfínter por tu.
Pérez CA, Wazer DE, Halperin EC y col. Principles and Practice of Radiation Oncology. Anal Cancer. Philadelphia. Wolters-Kluver, 2018;4680.

12. ‘’
▣ Historia Clínica
□ EF
□ TR: identificación de la
lesión, extensión.
Descripción detallada.
▣ Biopsia.
▣ Proctoscopia, sigmoidoscopia,
colonoscopia.
▣ RM: ganglios pélvicos.
▣ CT-PET: ganglios centinela, redefinición
de planes en RT.
▣ TC: Hígado, pulmón, región paraórtica.
▣ Lab: HC, química, HIV.
Enfoque
Diagnóstico
Gunderson & Tepper’s Clinical Radiation Oncology, 5th Edition

13. Estadiaje-TNM

14. ‘’
Estadiaje-
TNM

15. Manejo desde el
inicio

16. Manejo del cáncer anal
Antes de 1970s
Resección radical
(colon distal, recto,
mesorrecto, ano y
esfínter anal), abordajes
abdominales y
perineales. Colostomía
permanente. SG 5años
40%-70%, mortalidad
perioperatoria 3%.
1974 Protocolo Nigro
CRTpre: 5-FU: 1000
mg/m2 BIC días: 1-4/29-32
y MMC: 10-15 mg/ m2 en
día 1 + RT 30 Gy. Regresión
completa TU. Seguimiento,
APR si enf. residual. 84%
RC a CRT. SG 5a 67% y SFC
5a 59%. 0 pte c/ enf.
residual + CRT + APR: vivo
5a, respuesta a la CRT:
factor pronóstico.
1980 y 1990
CRT terapia definitiva.
Dosis de RT se
incrementó ›30 Gy. Con +
dosis de RT y
optimización de QT, tasas
SG 5a 70-90% y SFC 5a 70
86%. Resultados
superiores con ↓
morbilidad asociada,
cambio de paradigma:
X APR ✓ CRT definitiva.
16

17. Quimioterapia

18. LRF (36% vs 59%; P< 0,01) CSS (28% vs 39%; P = 0,02)
¿Es necesaria la quimioterapia?
18
1990
CRT vs RT sola
ACT I: The Lancet 1996
585 ptes aleatorizados
RT sola (45Gy en 20-25 fr
+ boost de BT o haz
externo)
o CRT (750-1000
mg/m2 de 5-FU BIC la 1°
sem de RT y 12
mg/m2 MMC el día 1)
1. LRF 6 sem desp.
2. SG y CSS.
↟ CRT vs RT sola
⇼ SG
Toxicidad aguda: CRT
= Toxicidad tardía

19. ¿Es necesaria la quimioterapia?
19
Los resultados a largo plazo del
ensayo ACT I confirmaron la
superioridad de la TRC vs RT sola.
A los 12 años, la TRC se asoció con
una reducción del riesgo de LRF (IC
del 95 %, 0,35-0,60; P < 0,001).
CSS también mejoró en el brazo de
CRT (IC del 95 %, 0,51-0,88; P <
0,004).
La reducción absoluta del riesgo de
muerte por SCCA fue del 12,5 % a los
12 años a favor de la TRC.
La SG fue similar entre los 2 grupos,
lo que se atribuyó a un mayor riesgo
de muertes no relacionadas con
SCCA en los primeros 5 años.

20. ¿Es necesaria la quimioterapia?
20
Un segundo ensayo dirigido
por la Organización Europea
para la Investigación y el
Tratamiento del Cáncer
(EORTC) volvió a confirmar
la superioridad de la TRC
sobre la RT sola.
110 ptes fueron aleatorizados
para recibir RT sola (45 Gy en 25
fracciones seguidas de un boost)
o TRC (750 mg/m 2 de 5-FU en
infusión en la semana 1 y 15
mg/m 2 MMC en el día 1) .

21. ¿Es necesaria la quimioterapia?
21
El control locorregional fue un 18 % mayor en el brazo de TRC ( p = 0,02) y la
SFC mejoró un 32 % ( p = 0,002).
No hubo diferencias en la SG a 5a (56 %) ni en la toxicidad entre los grupos.
Los resultados de estos 2 estudios afirmaron la necesidad de TRC
combinada en el tratamiento.

22. ¿Cuál es el régimen ideal de QT
concurrente?
22
A principios del siglo XXI, los investigadores intentaron
definir el régimen de QT óptimo.
ESTUDIO PACIENTES ALEATORIZACIÓN RESULTADOS INTERPRETACIÓN
RTOG 87-
04
310 Ptes con
cualquier estadio
T o N
RT (45 Gy con o sin
refuerzo)/5-FU frente a RT/5-
FU/MMC
LC mejorado (34 % frente a 16 %),
CFS (22 % frente a 9 %) y DFS (51
% frente a 73 %) con MMC; sistema
operativo similar; más toxicidad
grado 4-5 con MMC
A pesar de la mayor toxicidad
asociada con MMC, debe seguir
siendo parte del paradigma de
tratamiento estándar para ptes con
cáncer anal. 5-FU insuficiente.
EORTC
22861
110 ptes con
ASCC
localmente
avanzado (T3-
T4 o N1-N3)
RT (45 Gy más impulso)
frente a RT/5-FU/MMC
Control locorregional mejorado a los
5 años (50 % frente a 70 %) y CFS
(40 % frente a 70 %) con
TRC; sistema operativo similar
CRT es superior a RT solo

23. ¿Cuál es el régimen ideal de QT
concurrente?
23
RTOG 98-11
Respalda uso continuado de
MMC en combinación con 5-
FU y RT.
Una limitación notable fue que
recibieron quimioterapia de
inducción en el brazo de
cisplatino
Por lo que las comparaciones
directas entre los regímenes
concurrentesd son difíciles.
ESTUDIO PACIENTES ALEATORIZACIÓN RESULTADOS INTERPRETACIÓN
RTOG 98-11 30
644 ptes con T2-T4,
cualquier estadio N
Inducción CDDP/5-FU seguida de RT/5-
FU/CDDP vs RT/5-FU/MMC
SLE mejorada a 5 años (68
% frente a 58 %), SG (78 %
frente a 71 %) y SFC (72 %
frente a 65 %) con RT/5-
FU/MMC

24. 24
Glynn-Jones y sus colegas examinaron la radiación (50,4 Gy en 28 fracciones)
Con capecitabina (825 mg/m 2 dos veces al día en los días de RT) y MMC (12 mg/m 2 el día 1) y
Mostraron una tasa de cumplimiento del 68 % con quimioterapia, una tasa de RC clínica del 77 %
Ninguna recurrencia locorregional en una mediana de seguimiento de 14 meses.
Evaluación de cohorte nacional reciente del Reino Unido mostró tasas más bajas de toxicidad
hematológica cuando se usó capecitabina en lugar de 5-FU, con otras tasas de toxicidad similares
entre los 2 grupos.
La capecitabina con MMC o con 5-FU figura como una opción en las pautas de SCCA de la Red
Nacional Integral del Cáncer (NCCN).
¿Cuál es el régimen ideal de QT
concurrente?

25. ESTUDIO PACIENTES ALEATORIZACIÓN RESULTADOS INTERPRETACIÓN
ACCORD-
03
283 ptes con TU
primario ≥4 cm o
enfermedad con
GL +
RT de dosis estándar/5-
FU/CDDP versus RT de dosis
alta/5-FU/CDDP con o sin QT de
inducción (5-FU/CDDP)
CFS, LC, DSS y OS similares
entre los 4 grupos
No hay beneficio en el aumento de
la dosis más allá de 60 Gy para la
enfermedad avanzada, y no hay
beneficio en la QT de inducción.
25
2 ensayos aleatorizados de fase 3 no lograron demostrar un beneficio de la
quimioterapia de inducción para pacientes con SCCA.
¿Tiene alguna función la quimioterapia de
inducción o de mantenimiento?

26. ESTUDIO PACIENTES ALEATORIZACIÓN RESULTADOS INTERPRETACIÓN
ACT II
por
UKCCR
Sustitucion de MMC
por cisplatino
940 ptes con T1-
T4, cualquier
estadio N,
SCCA
RT (50,4 Gy)/5-
FU/MMC frente a
RT/5F-U/CDDP
seguida de una
segunda aleatorización
(con o sin
mantenimiento de 5-
FU/CDDP durante 2
ciclos)
CFS, PFS y OS similares a
3 años; tasa de respuesta
completa similar a las 26
semanas; OS similar con o
sin quimioterapia de
mantenimiento.
RT/5-FU/MMC sin
quimioterapia de
mantenimiento debe
seguir siendo el estándar
de atención; respuesta
completa todavía posible
hasta 26 semanas
26
La superioridad de MMC y el fracaso del cisplatinohan llevado a que MMC siga
siendo el tratamiento estándar para el tratamiento de pacientes con SCCA.
¿Tiene alguna función la quimioterapia de
inducción o de mantenimiento?

27. ESTUDIO PACIENTES ALEATORIZACIÓN RESULTADOS INTERPRETACIÓN
RTOG 05-
29
63 ptes
incluidos, 52
evaluados; T2-
T4, cualquier
etapa N, SCCA
Todos tratados con DP-IMRT
prescritos por estadio: T2N0,
42 Gy electivo ganglionar y
50,4 Gy TU anal en 28 fr; T3-
T4/N+, 45 Gy de GL electivos
y 54 Gy de TU anales PTV en
30 fr
Reducción significativa de eventos
adversos hematológicos agudos de
grado ≥2, gastrointestinales de
grado ≥3 y dermatológicos de grado
≥3 23 % con DP-IMRT en
comparación con RTOG 98-11
La DP-IMRT se asoció con una
reducción significativa de la
toxicidad hematológica aguda de
grado ≥2 y dermatológica y
gastrointestinal de grado ≥3
ECOG
3205
61 ptes
inmunocompet
entes con canal
anal o margen
anal T2-T3N0 o
N+
RT (54 Gy hasta enfermedad
macroscópica) más CDDP/5-
FU y cetuximab
SLP a los 3 años, 68 %; SG a los 3
años, 83 % pero 32 % de toxicidad
de grado 4 y 5 % de muertes
La adición de cetuximab a la TRC
está asociada con una toxicidad
significativa y no debe usarse
27

28. La inmunoterapia es un área activa de investigación en casi
todas las neoplasias malignas, incluida la SCCA.
La eficacia de agentes
inmunoterapéuticos,
específicamente aquellos
dirigidos contra el receptor 1 de
muerte celular programada (PD-
1)
Se ha demostrado para otros
cánceres mediados por el VPH,
como el cáncer de células
escamosas de cabeza y cuello.
Debido a este éxito, la terapia
anti-PD-1 ha sido estudiada en
pacientes con SCCA recurrente
metastásico e irresecable
quirúrgicamente, con resultados
prometedores.
28
Direcciones futuras: inmunoterapia

29. AVANCES:
Estudio aleatorizado de fase 2 que investiga
el papel del nivolumab de mantenimiento
después de la TRC para enfermedad
recurrente estadio IIB o III de alto riesgo ha
completado la inscripción (identificador de
ClinicalTrials.gov NCT03233711).
Pembrolizumab también se está estudiando
como terapia de rescate para pacientes con
SCCA avanzado que fracasaron en al
menos una terapia previa (ClinicalTrials.gov
identificador NCT02628067).
29
Direcciones futuras: inmunoterapia

30. Radioterapia

31. Radioterapia
La dosis óptima
de RT para
pacientes con
SCCA se ha
debatido desde el
informe original
de 30 Gy utilizado
en el régimen de
Nigro
terapia de ciclo dividido con un descanso
de 2 semanas después de 36 Gy debido a
las toxicidades acumuladas.
Se ha demostrado que retrasar el tiempo
total del tratamiento debido a interrupciones
en la terapia afecta negativamente el
control local y el SFC.

32. •El aumento de dosis más allá de 59 Gy para pacientes con enfermedad en
estadio T3-T4 no es beneficioso
•Los pacientes con tumores T1-T2 pueden tratarse de forma segura con una
dosis máxima de 50,4 Gy para la enfermedad macroscópica.
ACCORD 03 evaluó el papel
de un refuerzo de dosis alta
(20-25 Gy) después de 45 Gy
frente a un refuerzo estándar
de 15 Gy.
No hubo diferencia en el
criterio principal de valoración
del SFC para la RT de refuerzo
estándar frente a dosis altas
(78 % frente a 74 %,
respectivamente; P = 0,067).
Radioterapia

33. Un análisis ACT II
publicado
recientemente
Encontró que los
ptes que no
recibieron la dosis
total planificada
(50,4 Gy)
SLP y SG
significativamente
peores
Radioterapia

34. Técnica de radiación óptima
IMRT es la técnica preferida
frente a 3DCRT
Los resultados a largo plazo de este estudio se informaron recientemente.
el uso de IMRT en RTOG 0529 resultó en
una mejora del 12 % en la toxicidad
hematológica de grado ≥2 ( P= 0,03),
una mejora del 15 % en la toxicidad
gastrointestinal de grado ≥3
una mejora del 26 % en la toxicidad
dermatológica de grado ≥3 ( p < 0,01).
La publicación de RTOG 0529 en 2014 apoyó el uso de IMRT sobre las técnicas de radiación anteriores
beneficio con respecto a las toxicidades hematológicas,
gastrointestinales y dermatológicas.
En comparación con RTOG 98-11, que utilizó técnicas de radiación
no conformada,
Dadas tasas significativas de morbilidad aguda observadas en varios de los ensayos de CRT para SCCA,
la modalidad de adm. de RT ha experimentado una mejora
significativa desde el régimen de Nigro,
usaba 2 campos de radiación opuestos anterior y posterior.

35. ¿Qué debería ser el objetivo de la
radioterapia?
35
Debido a que la RT para SCCA se ha movido hacia un enfoque
de tratamiento más conformado con IMRT
• El Comité Gastrointestinal de RTOG, The
Australasian Gastrointestinal Trials Group y un
grupo de especialistas del Reino Unido.
• Atlas detallados de contorno para delinear los
volúmenes objetivo que deben tratarse en
pacientes sometidos a RT.
Comprensión
detallada de las
estructuras a las
que se debe apuntar
es fundamental para
evitar la LRF.

36. 36
Todas estas guías
recomiendan la
inclusión de los
ganglios linfáticos
mesorrectales,
presacros, ilíacos
internos, ilíacos
externos, obturadores
e inguinales en el
volumen objetivo.
Los bordes de la
región inguinal fueron
variables entre estos
atlas, provocó que el
volumen objetivo para
la irradiación de GL
inguinales siguiera
siendo incierto.
Los resultados a largo
plazo de RTOG 0529
no mostraron fallas
nodales aisladas en
los volúmenes
nodales electivos.
¿Qué debería ser el objetivo de la
radioterapia?

37. Radioterapia
•Actualmente, la braquiterapia no tiene ningún papel en el tratamiento inicial de
SCCA.
•Se están realizando intentos de ajustar las dosis de radioterapia para las
distintas etapas de la enfermedad (es decir, escalar para la enfermedad
avanzada y reducir la escala para la enfermedad temprana).

38. Direcciones futuras
38
Aumento de la dosis aumenta del riesgo de incontinencia fecal.
Este riesgo debe equilibrarse con el potencial de un mejor
control local.
se espera que los resultados de estos ensayos aclaren los
beneficios y riesgos asociados.
ACT5 ensayo aleatorizado de fase 2/3 para ptes con SCCA localmente avanzado
que compara la TRC de dosis estándar (53,2 Gy en 28
fracciones)
con dos dosis más altas de TRC (58,8 y 61,6 Gy, ambas en 28
fracciones).
Reevaluando el aumento de la dosis para ptes con mayor riesgo de recaída local.
Una revisión sobre el uso de IMRT: un
aumento de >5 Gy en la resulta en una
mejora de >10% en el control local.
Ensayo PLATO (Personalizing Anal
Cancer RT Dose) protocolo con 3
ensayos (ACT3, ACT4 y ACT5)
Cuyo objetivo es optimizar la dosis de
radiación para pacientes de bajo riesgo,
SCCA de riesgo intermedio y alto riesgo

39. Direcciones futuras
39
Evaluando el papel de la reducción de la dosis.
Un estudio clínico en pacientes que tenían
tumores T1-T2 con márgenes estrechos o
+ y que recibieron TRC con dosis tan
bajas como 30 Gy demostró un excelente
control local (90 %).
Hay ensayos clínicos que están
evaluando la estrategia de reducción de la
dosis en pacientes con tumores T1-T2.

40. Direcciones futuras
40
Ensayo DECREASE en los Estados Unidos está investigando la reducción de la dosis para pacientes
con SCCA en etapa temprana.
ACT4 ensayo aleatorizado de fase 2 para ptes con enfermedad de riesgo intermedio que compara
TRC de dosis estándar (50,4 Gy en 28 fracciones) TRC de dosis reducida (41,4 Gy en 23 fracciones)
ACT3 es un ensayo de fase 2 no aleatorizado para pacientes con tumores en estadio temprano
Sometidos a cirugía
(escisión local)
Determinar: si pueden
ser observados,
márgenes ‹1 mm
U ofrecer dosis bajas de
radiación con QT, para
márgenes >1 mm
Tasas de recurrencia
local aceptablemente
bajas.

41. Cirugía
Seguimiento
Pacientes con VIH
Manejo de la toxicidad

42. Puntos clave
Cirugía:
•La escisión local amplia es aceptable para lesiones T1 definidas como SCCA superficialmente invasivas
•La cirugía también tiene un papel en el rescate después de la TRC
Seguimiento:
•Espere hasta las 26 semanas para evaluar la respuesta completa al tratamiento
•Imprescindible valoración clínica presencial con tacto rectal
Pacientes con VIH:
•Se deben seguir los paradigmas de tratamiento estándar para la mayoría de los pacientes.
Manejo de la toxicidad del tratamiento:
•La toxicidad aguda se maneja adecuadamente con farmacoterapia.
•Se debe asesorar a las pacientes sobre el uso de dilatadores vaginales después de la terapia para
evitar la estenosis vaginal.
•Puede ser necesaria una intervención quirúrgica para controlar la toxicidad tardía grave a fin de evitar
efectos adversos en la calidad de vida del paciente

43. Enfermedad
metastásica

44. ¿Cómo deben manejarse los pacientes
con enfermedad metastásica?
▣ Aunque la mayoría de los
pacientes con SCCA
presentan enfermedad
localizada, la incidencia de
enfermedad en etapa distante
se ha triplicado en las últimas
décadas. La terapia de
primera línea es la terapia
doble basada en platino con:
carboplatino o cisplatino y
paclitaxel o fluorouracilo.
▣ Se han estudiado otros
regímenes, como DCF
(docetaxel, cisplatino y
fluorouracilo) y FOLFCIS
(fluorouracilo, leucovorina y
cisplatino), pero el
carboplatino/paclitaxel
sigue siendo el régimen
preferido porque es el único
régimen respaldado por
datos aleatorios.
44

45. Conclusiones

46. Current treatment and future directions in the management of anal cancer
ESTUDIO PACIENTES ALEATORIZACIÓN RESULTADOS INTERPRETACIÓN
ACT I
585 pts con T1-
T4 (excluyendo
T1N0) canal
anal o cáncer
del margen anal
RT (45 Gy con o sin
boost) frente a RT/5-
FU/MMC
LF disminuida con TRC (59% vs
36%); menor riesgo de muerte por
cáncer anal con TRC (CRI, 0,71; IC
del 95 %, 0,53-0,95; P = 0,02), sin
diferencia en la SG a los 3 años (58
% frente a 65 %)
CRT es superior a RT
solo
concurrente con la
radiación: ensayos en
curso

47. ESTUDIO PACIENTES ALEATORIZACIÓN RESULTADOS INTERPRETACIÓN
ACT I
585 pts con T1-T4
(excluyendo T1N0)
canal anal o cáncer
del margen anal
RT (45 Gy con o sin boost)
frente a RT/5-FU/MMC
LF disminuida con TRC (59% vs
36%); menor riesgo de muerte por cáncer
anal con TRC (CRI, 0,71; IC del 95 %, 0,53-
0,95; P = 0,02), sin diferencia en la SG a los
3 años (58 % frente a 65 %)
CRT es superior a RT solo
RTOG 98-11 30
644 ptes con T2-T4,
cualquier estadio N
Inducción CDDP/5-FU seguida de RT/5-
FU/CDDP vs RT/5-FU/MMC
SLE mejorada a 5 años (68
% frente a 58 %), SG (78 %
frente a 71 %) y SFC (72 %
frente a 65 %) con RT/5-
FU/MMC
Conclusiones

48. Conclusiones
Radioterapia:
•El aumento de dosis más allá de 59 Gy para pacientes con enfermedad en
estadio T3-T4 no es beneficioso
•Los pacientes con tumores T1-T2 pueden tratarse de forma segura con una
dosis máxima de 50,4 Gy para la enfermedad macroscópica.
•IMRT es la técnica preferida frente a 3DCRT
•Actualmente, la braquiterapia no tiene ningún papel en el tratamiento inicial de
SCCA.
•Se están realizando intentos de ajustar las dosis de radioterapia para las
distintas etapas de la enfermedad (es decir, escalar para la enfermedad
avanzada y reducir la escala para la enfermedad temprana).

49. Thanks!
49