Este documento trata sobre la radioterapia holocraneal para el tratamiento de metástasis cerebrales. Describe las indicaciones, técnicas y efectos de la radioterapia holocraneal, incluyendo la profilaxis en cáncer de pulmón de células pequeñas. También discute factores pronósticos, cirugía, quimioterapia y toxicidad asociada al tratamiento.

1. RADIOTERAPIA HOLOCRANEAL Mª Teresa Muñoz Migueláñez MIR 4 Oncología Radioterápica. HGUGM 7/07/2010

2. INDICACIONES Tumores SNC primarios. Profiláctica en el CPCP. Metástasis cerebrales.

3. INDICACIONES Tumores SNC primarios. Profiláctica en el CPCP. Metástasis cerebrales.

4. METÁSTASIS CEREBRALES Son muy comunes (25% de los pacientes) Edad más común: 50 - 70 años Localización: Hemisférica en 35 -40% Fosa posterior. Incidencia anual EEUU: 170.000 - 200.000. Aumento de la incidencia sobre todo por:  supervivencia gracias a los avances terapéuticos. Mejora en técnicas diagnósticas (RMN, TAC con CIV)

5. INCIDENCIA

6. INCIDENCIA

7. PRESENTACIÓN CLÍNICA

8. DOS CONCEPTOS A TENER EN CUENTA Metástasis cerebral: Única: Lesión cerebral aparentemente única, pero sin valorar la posible extensión tumoral en órganos fuera del SNC . Solitaria: Describe la rara incidencia de una lesión cerebral aislada sin evidencia de lesión a otro nivel . Es importante diagnosticarla y diferenciarla dada su trascendencia en cuanto a la supervivencia y a la calidad de vida del paciente.

9. TRATAMIENTO Sintomático: Corticoides. Anticonvulsionantes. Específico: Irradiación Holocraneal. Cirugía. Radiocirugía. Radiosensibilizadores. Quimioterapia. Combinaciones. Reirradiación: Irradiación Holocraneal. Radiocirugía.

10. TRATAMIENTO Grupo muy heterogéneo: No todos los pacientes con MC tienen el mismo pronóstico. Es importante hacer una buena clasificación para individualizar el tratamiento. Existen distintas clasificaciones de los grupos pronósticos.

11. GRUPOS PRONÓSTICOS RTOG: Gaspar et al: (1997) Derivada de la utilización de un método de Análisis de Particiones Repetidas (RPA) establece un árbol de decisiones que origina varias clases de pacientes atendiendo a las sucesivas particiones realizadas. Los factores de > relevancia son: El estado general (IK-KPS). La edad La situación del tumor primario.

12. GRUPOS PRONÓSTICOS RTOG: Gaspar et al: (1997) Derivada de la utilización de un método de Análisis de Particiones Repetidas (RPA) establece un árbol de decisiones que origina varias clases de pacientes atendiendo a las sucesivas particiones realizadas. Los factores de > relevancia son: El estado general (IK-KPS). La edad La situación del tumor primario.

15. FACTORES PRONÓSTICO

16. FACTORES PRONÓSTICO RPA Clase I Clase II Clase III Supervivencia (meses) 7,1 4,2 2,3

17. FACTORES PRONÓSTICO RTOG: Sperduto et al: (2008) GPA (Graded Prognostic Assessement). Contempla el nº de MC . Determinada por la suma de puntuaciones (0, 0.5 y 1) para cuatro variables: Edad, KPS, nº MC y presencia o no de Mts extracraneales Concluyen que es el menos subjetivo, más cuantitativo y fácil de usar.

18. FACTORES PRONÓSTICO RTOG: Sperduto et al: (2008) GPA Clase I Clase II Clase III Clase IV Puntos 3-4 3 1,5-2,5 0-1 Supervivencia (meses) 11 6,9 3.8 2.6

19. MEDIANA DE SUPERVIVENCIA Sin tratamiento: 1 mes Con corticoides: 2 - 3 meses Con irradiación holocraneal: 3 - 6 meses Con cirugía o radiocirugía: 8 -16 meses. 10 % viven más de un año.

20. EVALUACIÓN DEL TRATAMIENTO La supervivencia no debe constituir el único parámetro: Un % importante fallece por la progresión del tumor primario u otras localizaciones mts. Probablemente las variables de interés para evaluar su eficacia son: Su impacto en la calidad de vida del paciente. El control de los síntomas y signos NL El intervalo libre de progresión NL (recidiva, nuevas lesiones…) Causa de muerte (NL o sistémica)

21. TRATAMIENTO MÉDICO Edema  corticoides: Dexametasona. En el caso de edema y clínica importante: Bolo inicial de 10-12 mg y luego 4 mg/ 6-8 h + IBP 48-72 h antes de RT. Supresión gradual. Usar la mínima dosis que resuelva los síntomas. Si asintomático no poner. Efectos 2º: Sdme cushingoide, miopatía esteroidea (si > 3 sems), alt. cognitivas, disfunción GI, infecciones oportunistas.

22. TRATAMIENTO MÉDICO Crisis comiciales: 20-40% Anticomiciales: No usar de forma profiláctica. Es una de las causas más prevenibles de deterioro neurológico. Importante monitorizar los niveles en sangre y vigilar las interacciones medicamentosas. Fenitoína, ácido valproico…

23. TRATAMIENTO ESPECÍFICO

24. IRRADIACIÓN HOLOCRANEAL Indicaciones: En pacientes que tienen MC que implican áreas elocuentes del SNC (nervio óptico, tronco cerebral, cerebelo y médula espinal) Lesiones demasiado grandes, numerosas o diseminadas para cirugía o radiocirugía. Adyuvante tras la cirugía o la radiocirugía: Con la RMN se ha visto que ~ 80% de los pacientes tienen ≥ 3 MC. 70% recidivan tras la cirugía si se omite la IH

25. IRRADIACIÓN HOLOCRANEAL Con la IH: Se pueden prevenir o retrasar los déficits neurológicos. Restaurar la función NL. Disminuir la dependencia de los corticoides. A veces se obtiene una respuesta radiológica importante. Media de supervivencia de 3 a 6 meses.

26. IRRADIACIÓN HOLOCRANEAL En relación con la mejoría sintomática relacionada con la IH se han publicado resultados muy diversos: Algunos obtienen beneficio en un 70-80% ( Coia et al, Engenhart et al.) de los pacientes mientras que otros sólo lo consiguen en el 50% (Bezjack et al) Técnica: Se recomienda la planificación 3D: GTV: Todo el parénquima cerebral (holocráneo) PTV: Margen de error e incertidumbre, generalmente 5mm

27. FRACCIONAMIENTO No está claro cuál es el más adecuado. El de 30 Gy en 10 fracciones es el más utilizado. Un fraccionamiento más corto: 20 Gy en 5 fracciones. Puede considerarse en pacientes RPA de clase III, con MC múltiples que no responden al tto QT (incluso en algunos casos con peor px puede plantearse un tratamiento sintomático) No en los pacientes que no han comenzado el tto con QT . Puede que vivan más tiempo y no debemos arriesgarnos a la toxicidad que podríamos provocar.

28. CIRUGÍA: Objetivos: Diagnóstico AP: 10-15% puede ser un primario o un absceso. Mejoría inmediata de la sintomatología NL: Soluciona el problema del efecto masa; Corrige hidrocefalia Influye en la mejora el control local y el aumento de la supervivencia. Condicionada generalmente por: Expectativa de vida ( >6 meses). Localización. Nº MC

29. CIRUGÍA: Generalmente indicada si ES ausente o limitada. >70% operados de una MC solitaria mueren de progresión sistémica y/o causas no neurológicas.

30. RADIOTERAPIA POSTOPERATORIA En MC únicas la Cx seguida de IH incrementa el control local y prolonga la supervivencia en un grupo seleccionado de enfermos. Aunque no aumente la supervivencia global, la IH es importante porque reduce el riesgo de fallo local. Debe considerarse como el estándar después del tto con Cx o RC.

31. RADIOCIRUGÍA Indicaciones: Lesiones < de 3-4 cms nº ≤ 3 Distancia a la vía óptica  4-5mm Recidivas tras IH Dosis: En función de: Tamaño. Localización. Si asocia o no IH 15 – 25 Gy. Mejor si > 18 Gy o si se asocia IH al menos de 45 Gy.

32. RADIOCIRUGÍA Mejores resultados: Lo que más influye es la ES. Supervivencia: 3 – 4 meses si ES. 22 meses en MC solitarias. Ventajas RC: Mínimamente invasiva. Áreas donde no es accesible la cirugía (3-3,5cm) Similar control local a cirugía cuando se combina con IH  80-90% De elección si lesiones elocuentes e inoperables. Efecto similar a la cirugía pero < coste, con < nº de limitaciones por lo que puede tratar > nº de pacientes

33. QUIMIOTERAPIA Estudios muy limitados. Escasa penetración de la BHE. Depende más de la quimiosensibilidad del tumor que de la BHE. Más quimiosensibles: Mama, CPCP, T. germinales. Generalmente estudios fase II: Temozolamida. Está mejorando en los últimos años

34. RADIOSENSIBILIZADORES No se ha demostrado una mayor supervivencia pero sí una mayor respuesta. Se puede plantear el uso de la temozolamida en los pacientes con mucha carga tumoral que podrían ser candidatos a tratamiento con RC

35. REIRRADIACIÓN Radiocirugía: Siempre que se pueda para salvar tejido sano. Irradiación Holocraneal: Si > 3 MC, ES limitada, buen KPS y tumor primario controlado. Con seguimiento de 9 m no necrosis sintomática. Wong et al (Clínica Mayo en 1996) : Primero: 30 Gy y luego: 20 Gy. 70% mejoría NL. Mínimo 20 Gy a 1,8 -2 Gy / fx. Se puede considerar por la limitada supervivencia de los pacientes.

36. IRRADIACIÓN HOLOCRANEAL PROFILÁCTICA EN EL CPCP Incidencia MC en CPCP: ~ 15% se presentan con MC al diagnóstico; hasta un 20% con RM. Autopsias: 50-65% El cerebro es el sitio donde metastatizan con > frecuencia. Si aparecen MC tienen un gran impacto en la CV del paciente: Incluso después de la mejoría tras la IH, la mitad muere por progresión intracraneal a los 3 – 6 meses.

37. IRRADIACIÓN HOLOCRANEAL PROFILÁCTICA EN EL CPCP Numerosos estudios aleatorizados (EL). Todos demuestran una disminución en la incidencia de MC pero no un beneficio significativo en la supervivencia. Fraccionamientos: Múltiples. 36 Gy en 18 fx; 25 Gy en 10 fx; 40 Gy en 20 fx… El que se recomienda es el de 25 Gy en 10 fx en el caso de EL que responden a la 1ª línea de QT. En el caso de EE que responde a 1ª línea de QT, donde la supervivencia suele ser < 12m, se recomienda un fx de 5 x 400cGy, pero no está estandarizado

38. IRRADIACIÓN HOLOCRANEAL PROFILÁCTICA EN EL CPCP Con la IH profiláctica se observa un impacto negativo en las escalas funcionales (Slotman et al). Existe un empeoramiento significativo en la CV a las 6 semanas con tendencia a no ser significativo a partir de los 3 meses. Otras alteraciones: Anorexia, náuseas y vómitos, cefaleas, alt motoras, debilidad de los MMII…

39. IRRADIACIÓN HOLOCRANEAL PROFILÁCTICA EN EL CPCP Pero la IH Profiláctica ofrece una mejor CV ajustada a la esperanza de vida. Si aumenta mucho la esperanza de vida o la neurotoxicidad es más frecuente o severa habría que replanteársela. (RTOG 0214)

40. TOXICIDAD RADIOTERAPIA HOLOCRANEAL Toxicidad aguda: (< 90 días) Alopecia. Fatiga. Naúseas y vómitos. Eritema cutáneo. Somnolencia. Irritabilidad. Determinados tr. NL transitorios que se resuelven en unas semanas

41. TOXICIDAD RADIOTERAPIA HOLOCRANEAL Toxicidad tardía: (> 90 días) Infrecuente por su corta supervivencia en el caso de las MC, es más frecuente en la IH profiláctica. Cefalea. Alteración de la memoria reciente. Convulsiones. Más extraño: ataxia y demencia severa.

42. TOXICIDAD RADIOTERAPIA HOLOCRANEAL Cambios radiológicos en TAC: Dilatación ventricular. Atrofia. Hipodensidad de la sustancia blanca. La QT y la dosis por fracción incrementan el riesgo de la aparición de toxicidades y acorta el período de latencia.

43. EL DETERIORO COGNITIVO EN EL PACIENTE TRATADO CON IH Influyen muchos factores: Fármacos (anticonvulsionantes, BZDs, opiodes) QT. RT (fraccionamiento, dosis total, volumen irradiado) Procedimientos qx (craneotomía) Variables del paciente (edad, DM…) El más importante, el tumor cerebral y los síndromes paraneoplásicos. Khuntia et al JCO 2006

44. EL DETERIORO COGNITIVO EN EL PACIENTE TRATADO CON IH Pacientes tratados sólo con RT : A los 3 m las escalas neurofuncionales estaban iguales o ligeramente reducidas. Sin embargo a los 4 meses se observa una recuperación gradual (coincidiendo con una mayor reducción del tamaño tumoral). Hay que valorar la función neurológica inicial (MMSE). Khuntia et al JCO 2006

45. MECANISMO DE DISFUNCIÓN NEUROCOGNITIVA Aguda: (primeras semanas) Suele originarla el edema cerebral y puede mejorar con corticoides. Subaguda: ( 1– 6 meses) Puede ser causada por la desmielinización difusa. Tardía: ( > 6 meses) Puede ser el resultado de alteración de la sustancia blanca debido a un daño vascular, desmielinización, y necrosis. Generalmente irreversible y progresiva. Khuntia et al JCO 2006 Khuntia et al JCO 2006

46. MECANISMO DE DISFUNCIÓN NEUROCOGNITIVA Fisiopatología del daño inducido por la RT: Compleja: Apoptosis oligodendrocitos (TNF  ), Lesión endotelio vascular (agregación plaquetaria, acumulación colágeno…) Las funciones dependientes del hipocampo parece que se ven alteradas con la RT: Función de aprendizaje, memoria, orientación espacial En ratas con dosis ≤ 2 Gy se puede inducir la apoptosis de las células del hipocampo. Khuntia et al JCO 2006 Khuntia et al JCO 2006

47. MECANISMO DE DISFUNCIÓN NEUROCOGNITIVA Fisiopatología del daño inducido por la RT : Se está investigando en utilizar las nuevas tecnologías para disminuir el daño del hipocampo, con IMRT Khuntia et al JCO 2006

48. CONCLUSIONES Grupo muy heterogéneo de pacientes, es muy importante individualizar el tratamiento . Plantearse la posibilidad: Fraccionamientos más cortos (5 x 400cGy) en casos RPA clase III. Tratamiento meramente sintomático. La toxicidad neurológica está influida por múltiples factores, no sólo la RT, siendo el más importante el propio tumor.

49. GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN ¡GRACIAS !