1. Anemia de la prematuridadIndicaciones de EPO Adriana Bustinza Alvarez Noviembre 2008

2. Anemia multifactorial Niveles plasmáticos de eritropoyetina relativamente bajos Pérdida yatrogénica de sangre Bajos volúmenes sanguíneos circulantes Eritropoyesis insuficiente Tradicionalmente descrita como nutricionalmente insensible, aunque el hierro contribuye a la recuperación de la Hb y el status de Fe es crítico.

3. Fisiopatología Muchos aspectos de la hematopoyesis  incompletos en pretérminos  capacidad de producción RBCs, plaquetas y neutrófilos, particularmente durante enfermedades amenazantes de la vida (sepsis, disfunción pulmonar severa, enterocolitis necrotizante, citopenias inmunes) complicadas con flebotomías, sangrado, hemólisis y coagulopatía de consumo

4. Fisiopatología RN < 28 sem (<1k)  antes de que la carga de hierro haya sido transportada de la madre al feto y antes del inicio de actividad eritropoyética marcada de la médula fetal tercer trimestre. Incapacidad de montar una respuesta efectiva de EPO al disminuir los RBCs  capacidad para compensar la anemia

5. Fisiopatología “Anemia fisiológica” infantes a término sanos, el nadir de Hb raro < 9 (promedio 11-12) a las 10 a 12 semanas En pretérminos ocurre a edad más termprana y es más severa 8g/dL en infantes de 1-1.5 k y a 7 en <1k

6. Fisiopatología Crecimiento extremadamente rápido primeras semanas de vida  Hto x insuficientes RBCs circulantes diluidos Vida media circulante RBCs neonatales < adultos Razón clave nadir Hb más bajo  nivel plasmático relativamente disminuido EPO en respuesta a la anemia. Los progenitores eritroides de infantes pretérmino responden a EPO in vitro,  inadecuada producción y no la falta de respuesta medular

7. Fisiopatología Los mecanismos responsables están sólo parcialmente definidos y probablemente múltiples Sitio primario de producción es el hígado, que es menos sensible a la anemia y la hipoxia tisular que el riñón Metabolismo  EPO clearance

8. Terapia Minimizar la pérdida de sangre 800g 27 ml masa g rojos Flebotomías claramente se correlacionan con el volumen de transfusiones de PG. Dispositivos “in-line”

9. Terapia Transfusiones de eritrocitos Prematuros entre los más frecuentemente transfundidos Guías de consenso de transfusión conservadoras para los infantes prematuros Eliminar transfusiones alogénicas? A pesar de muchos esfuerzos, tests clínicamente accesibles indicando necesidades fisiológicas de transfusión en prematuros no son disponibles Masa eritrocitaria, oxígeno disponible, Sat O2 venoso

10. Terapia Así, lo disponible aunque impreciso Hb/Hto son generalmente usadas para evaluar oxigenación tisular e indicar una transfusión Los procedimientos para recolección y almacenamiento de sangre de cordón para transfusiones autólogas son técnicamente un reto Clampar tardíamente el cordón en los nacimientos de prematuros, “transfusión autóloga al nacimiento” reduce las transfusiones prematuros

11. Guías de Transfusión Transfundir si Hto≤ 20% o Hb <7g/dL y recuento de reticulocitos ≤ 100000/mm3 (o ≤4%) Transfundir si Hto≤ 25% o Hb <8g/dL y alguno de los siguientes (descartar otras causas) Incrementada severidad de episodios Apnea/Bradicardia ≥10 episodios en 24h o ≥2 episodios requiriendo máscara de reservorio las previas 24horas Taquicardia sostenida ≥ 180 lat/min por 24 horas o taquipnea sostenida de ≥ 80 resp/min por 24 h en promedio x monitor Cese de una ganancia de peso adecuada previa (≥10g/día) en los previos 4 días Enfermedad Respiratoria leve: infantes con CBN 1/8 a ¼ L O2 /min o FiO2 0.25 por hood, NCPAP o ventilador

12. Transfundir si Hto ≤ 30% o Hb <10g/dL con distres respiratorio moderado en >1/4 L O2 /min CBN o >0.35 FiO2 por hood, NCPAP o ventilador Transfundir si Hto ≤ 35% o Hb <12g/dL en infantes con enfermedad respiratoria “severa” requiriendo ventilación mecánica y FiO2 ≥ 50% Pérdida sanguínea aguda con shock: reemplazo de sangre hasta reestablecer un adecuado volumen y Hto 40% Transfundir si Hto ≤ 30% y será sometido a cirugía

13. TRANSFUSION 2008;48:209-217

14. Terapia rhEPO rhEPO podría ser más eficaz si se inicia más temprano (antes de los 4 días de edad postnatal). Dosis > por kilogramo (150-1500 U/k/sem) SC o EV ingesta optima calórica y proteica puede optimizar el efecto de rhEPO

15. Terapia Suplemento Fe, de 2 a 36 mg/k oral diario, parenteral 1 a 3 mg/k diario y de 6 a 20 mg/k como inyección semanal Meta análisis 2001 Transfusion 21 estudios, 4 diseño aceptable  transfusiones 11ml/k, extremadamente variables y rhEPO no es aún la terapia standard Efectos colaterales son relativamente infrecuentes en prematuros. HTA, trombosis, dolor óseo, rash y convulsiones. Aplasia pura de células rojas no ha sido reportada.  RAN pero no incremento en infecciones.  plaquetas. Pobre ganancia de peso. Deficiencia funcional de fierro. No costo-efectivo

16. Erythropoietin and prematurity Servicio de Neonatología, Institut Clínic de Ginecologia, Obstetrícia i Neonatologia, Hospital Clínic, Unidad Integrada de Pediatría, IDIBAPS, Universidad de Barcelona, Meta debe ser evitar nuevas transfusiones tardías en infantes de MBP al nacer o prevenir la primera transfusión después de la 2da sem de vida en los prematuros menos inmaduros con el objetivo de reducir el número de donantes más que el número de transfusiones Limitar el uso de EPO+Fe en infantes <30 sem y peso ≤ 1250 g o peso entre 1250-1500 g con enfermedad severa inicial. J Perinat Med. 2005;33(4):277-86

17. La comparación con el protocolo anterior (<32 sem) no cambios en el porcentaje de transfusiones. EPO debe ser limitado a infantes con peso <1000 g ó 1000-1250 g con factores de riesgo asociados Inicio temprano 3-7 días. Dosis 250 U/kg SC 3 veces/sem x 4-6 sem dependiendo de la edad gestacional Fe oral 2-12 mg/kg/d para mantener ferritina >100 ng/ml J Perinat Med. 2005;33(4):277-86

18. Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants Efectividad y seguridad EPO (antes de los 8 días) Vs placebo o no intervención Pretérmino < 37 sem; bajo peso < 2500 g 23 estudios, 2074 pacientes en 18 países Reduce el uso de transfusiones, el volumen transfundido y el número de donantes limitada importancia clínica.  significativo ROP (stage >3). EPO no relación con otros eventos adversos incluyendo mortalidad. Debido a los beneficioslimitados y al riesgo de ROP la administración temprana de EPO no es recomendada Cochrane Database of Systematic Reviews19 July 2006

19. Late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants Evaluar efectividad y seguridad de EPO tardía (después de 8 días) en reducir transfusiones 28 estudios, 1302 infantes 21 países La importancia clínica es marginal (< 1 transfusión por infante y -7 ml/kg of RBCs transfundidos) Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul

20. Early versus late erythropoietin forpreventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants Efectividad y seguridad EPO temprana (antes de los 8 días) vs tardía (8 – 28d) 2 estudios de randomizados doble ciego, 262 infantes. 14 - 32% ya habían recibido transfusiones antes de ingresar Reducción no significativa en el uso de uno o más transfusiones RBCs favoreciendo la EPO temprana Riesgo incrementado de ROP principalmente con EPO temprana.NNTH 6 (95% CI 3 -33) Cochrane Library08 May 2006

21. Use of Recombinant Human Erythropoietin and Risk of Severe Retinopathy in Extremely Low-Birth-Weight Infants Evaluar frecuencia y severidad de ROP en ELBW (<32 sem y ≤1000g) con rHuEPO y comparar la frecuencia de transfusiones vs un grupo control que no recibe EPO Cohortes-Retrospectivo 138 infantes ELBW vs 138 control. UCIN Ohio State University Medical Center Agosto 99 y agosto 2006 rHuEPO iniciada antes del día 8 en 115 (83%) Terapia con rHuEPO  hasta alcanzar 1500g, 400 U/k SC 3 v/sem (5-6 sem) Pharmacotherapy 2008;28(11):1335–1340

22. Fe oral 5 mg/k/d EPO y 2-3 mg/k/d control ROP II-V frecuencia similar ambos grupos 19% vs 20% Grupo EPO recibió menos transfusiones en promedio durante su hospitalización 4.2 vs 6.1 p<0.01. 2 primeras semanas 1.3 EPO vs 1.8 control, p>0.05 Transfusiones después del dìa 14 EPO 2.8 vs control 4.2 p<0.02 RHuEPO no aumenta la frecuencia de ROP severa y reduce el número de transfusiones Pharmacotherapy 2008;28(11):1335–1340

24. Status de Fierro en infantes prematuros Mediciones clínicas de deficiencia tisular de Fe no disponibles. Tampoco VN tests de status de Fe. Pobremente reflejan las reservas de hierro. Ferritina  al incrementar la edad postnatal no hay un cut-off inferior pero probablemente mucho mayor que 12ug/l. En niños y adultos con rhEPO se usa valores de 60-100 ug/L Receptor de Transferrina soluble refleja la estimulación de la eritropoyesis no del status de fierro en pretérmino y a término Algunos estudios hierro sérico valor inferior 90ug/100 ml, eritrocitos hipocrómicos>6%, Zn PP

25. Status de Fierro en infantes prematuros Fuentes de hierro postnatal Transfusiones 1 mg/ml, aumentan la ferritina plasmática, con o sin tratamiento con EPO Suplemento enteral de Fe Mayoría entre 2-6 mg/k diarios, diversos estudios usan marcadores para aumentar el suplemento Fe oral durante el tto con EPO Suplemento parenteral Los estudios indican similar hematocrito en oral vs parenteral en pacientes tratados con rhEPO , pero el Fe parenteral puede resultar en mayores niveles de ferritina

26. Status de Fierro en infantes prematuros La terapia parenteral tiene toxicidad, debido a la deficiente capacidad de transportadores de Fe y deficiente status antioxidante de los prematuros el hierro induce enfermedades por radicales libres: displasia broncopulmonar, retinopatía de la prematuridad y enterocolitis necrotizante. Además después de una transfusión hay una hemólisis significativa por lo tanto en conjunto con el hierro parenteral pueden tener mayor efecto oxidante.

27. Conclusiones La anemia de la prematuridad es multifactorial Menos severa si se minimiza la pérdida de sangre Los criterios conservadores de transfusión pueden disminuirlas rhEPO no elimina completamente las transfusiones en la mayoría de prematuros, no es tto standard, no hay un consenso para su uso, parece limitar su beneficio a pacientes de MBP, falta más estudios de mejor calidad.