Sinergismo oncologicos

SINERGISMOS
ANTICANCERIGENOS
TECNOLOGIA EN REGENCIA DE FARMACIA
1 Est. Regencia de Farmacia.
EN MEDICAMENTOS
POR:
Alexander ROJAS P1.
UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA
MEDELLIN
2014

SINERGISMOS EN MEDICAMENTOS ANTICANCERIGENOS
TABLA DE CONTENIDO
1. GENERALIDADES DEL CÁNCER. .............................................................................. 3
1.1 MEDICAMENTOS ANTICANCERIGENOS ........................................................................ 5
1.2 CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTICANCERIGENOS. ............................................ 6
1.2.1 AGENTES ALQUILANTES. .............................................................................................. 6
1.2.2 COMPLEJOS DEL PLATINO. ........................................................................................... 6
1.2.3 ANTIMETABOLITOS. ..................................................................................................... 7
1.2.4 INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA. ........................................................................ 8
1.2.5 TERAPIA HORMONAL: GLUCOCORTICOIDES. ............................................................... 8
1.2.6 FIJADORES DE LA TUBULINA: VINBLASTINA. ................................................................ 8
2. HALLAZGOS ARTICULOS DE SINERGISMOS EN ANTICANCERIGENOS. ...................... 9
2.1 RELEVANCIA DE LOS HALLAZGOS. ................................................................................... 14
2.2 ANÁLISIS CRÍTICO. ............................................................................................................ 14
3. BIBLIOGRAFIA. .................................................................................................... 15
2

1. GENERALIDADES DEL CÁNCER.
Ya en el año 1600 antes de Cristo, se trataba a los pacientes con cáncer, según indica un papiro
egipcio referente a la cirugía del cáncer de mama. La palabra quimioterapia se la debemos a
Erlich, que concibió la idea de tratar el cáncer con moléculas de estructura conocida que
destruyeran células cancerosas y respetara las sanas. Sin embargo, la quimioterapia no se
empleó inicialmente con fines médicos, sino como arma militar, como es el caso del gas
mostaza en la Primera Guerra Mundial. Tras varios años usándolo, se observó que los niveles
de glóbulos blancos eran más bajos en los militares que estuvieron expuestos a este tipo de
sustancia, de lo que se dedujo que quizás dicho producto podría tener capacidad para matar
células. La mostaza nitrogenada fue el primer fármaco en mostrar regresiones tumorales en
pacientes con linfoma de Hodgkin, y el primer quimioterápico aprobado por la Agencia
reguladora de medicamentos de Estados Unidos (Food and Drug Administration [FDA]) para
uso humano. Por otra parte, las observaciones del efecto del ácido fólico sobre la leucemia
linfoblástica infantil dieron lugar al desarrollo de los fármacos antifolatos (1).
El cuerpo humano está constituido por células que crecen sin cesar. A diferencia de las células
sanas, las cancerosas continúan multiplicándose, por un cumulo de causas aún desconocidas.
Esta continua división celular produce acumulaciones de células o bultos anómalos, llamados
tumores. Los tumores pueden ser benignos o malignos. Si el tumor es benigno, las células se
multiplican de forma descontrolada, pero no se extienden a otras partes del organismo (Fig. 1)
3
Figura 1. Pérdida del control del crecimiento normal de una célula
Generalmente los tumores, los tumores benignos no ponen en peligro la vida, aunque si
continúan creciendo, la presión puede terminar afectando los órganos cercanos, por lo que
suele ser necesario extirparlos.
En cambio si el tumor es maligno (Cáncer), las células que lo forman tienen capacidad para
extenderse a otras áreas del organismo y también pueden crecer en estos órganos. Esta
propagación es lo que se denomina metástasis (2).
Para y tratar el cáncer, el tratamiento citostático es la terapia más utilizada en la enfermedad
diseminada; por ejemplo en mujeres con cáncer de seno se obtiene una mejoría más rápida en
pacientes premenopausicas y el índice de respuestas es superior que con la administración de
terapia hormonal. Al mismo tiempo la combinación de dos o más citostáticos (que inhiben el
desarrollo y multiplicación de una célula) ha permitido obtener mejores resultados. Entre sus
inconvenientes están: Sofocos, sequedad vaginal, aumento de peso, cefalea, accidentes
tromboembolicos, cataratas y sobre todo aumento de cáncer de endometrio (2).

En la actualidad, la quimioterapia combinada es el método que complementa
sistemáticamente el tratamiento local (combinación de dos o más fármacos) de los canceres
(2).
El propósito de este tratamiento es administrar la dosis más pequeña posible de los fármacos
que sea capaz de destruir el mayor número de células cancerosas, induciendo de manera
simultánea una toxicidad reversible y tolerable en el huésped y aumentando la potencia
citotóxica de cada uno de las agentes que tienen por si solos (2).
Los agentes descubiertos en los primeros 20 años de quimioterapia oncológica interactuaban
en gran medida con el DNA (3). En años recientes, la terapia antineoplásica está dirigida contra
moléculas que interaccionan con el DNA, más que con este mismo, por lo que la identificación
de nuevos fármacos se ha ampliado desde el área de los productos naturales más comunes
(taxol) y sustancias semi-sintéticas (vinblastina) que son dirigidas contra los procesos que
regulan la proliferación celular.
4
La inhibición del crecimiento celular puede tener lugar a varios niveles:
· Sobre la síntesis y función de las macromoléculas. Éste es el principal mecanismo de
acción de la gran mayoría de los antineoplásicos.
· Cuando se interfiere con la síntesis de grandes cantidades de macromoléculas en una
célula tumoral, ésta muere.
· Sobre la organización citoplasmática.
· Sobre la síntesis y función de la membrana celular.
· Sobre el entorno de la célula cancerosa en crecimiento.
Según el modo de administración la terapia se divide en:
· Monoterapia: administración de un único fármaco antineoplásico.
· Poliquimioterapia: Es la asociación de varios agentes antineoplásicos que actúan con
diferentes mecanismos de acción, sinérgicamente, con el fin de disminuir la dosis de
cada fármaco individual y aumentar la potencia terapéutica de todas las sustancias
juntas. Esta asociación de quimioterápicos suele estar definida según el tipo de
fármacos que forman la asociación, dosis y tiempo en el que se administra, formando
un esquema de quimioterapia.
· Poliquimioterapia combinada: administración de varios fármacos conjuntamente.
· Poliquimioterapia secuencial: administración de fármacos secuencialmente.
Si un fármaco A y B por separado tienen un efecto terapéutico, entonces su combinación
puede producir un efecto antagonista, aditivo o sinérgico. (Fig. 2). Por definición el sinergismo
es un efecto mayor que el aditivo, y el antagonismo es un efecto menor que el aditivo. Sin
embargo este incremento va disminuyendo hasta que se alcanza un efecto “techo” en donde
se produce el efecto máximo posible aún cuando se incremente la dosis.

Figura 2. Respuesta terapéutica que resulta al combinar los fármacos B, C o D con el fármaco A.AB
(adición); AC (antagonismo); AD (sinergia).
1.1 MEDICAMENTOS ANTICANCERIGENOS
Los fármacos antineoplásicos no son selectivos y actúan en mayor grado sobre células con alta
fracción de crecimiento, destruyendo la célula (efecto citotóxico por inhibición de la síntesis de
proteínas) o impidiendo su división (efecto citostático, inhibiendo la síntesis de DNA).
La quimioterapia se puede administrar en infusión continua o discontinua, utilizando un sólo
fármaco o la combinación de varios de ellos. Se debe buscar la mayor eficacia con el menor
grado de toxicidad posible. La citotoxicidad es menor cuando se administra de forma
discontinua o por ciclos, porque se permite la recuperación de células sanas, a la vez que
posibilita que las células tumorales en periodo de descanso entren en un nuevo ciclo celular.
Los fármacos o medicamentos antineoplásicos actúan preferentemente sobre la fracción
tumoral en fase de división, sin embargo, afectan también células no tumorales, en especial
aquéllas con mayor tasa de replicación.
5
OBJETIVOS DE LA TERAPIA CON MEDICAMENTOS ANTICANCERIGENOS.
· Erradicar completamente las células cancerosas.
· Reducir el tamaño del tumor y el nº de células cancerosas.
· Aliviar de los síntomas.
· Mejorar la calidad de vida.
· Prolongar la supervivencia.
· Reducir en lo posible la masa tumoral inicial.

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1.2 CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTICANCERIGENOS.
1.2.1 AGENTES ALQUILANTES.
Actúan directamente sobre el ADN al incorporar grupos alquilo que dan lugar a formación de
puentes inter o intra catenarios responsables de la alteración funcional del ADN y en ultimo
termino de la muerte celular. Se emplean en las leucemias crónicas, el cáncer de pulmón,
linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, mieloma múltiple y cáncer de ovario, entre otros tumores
(4).
CICLOFOSFAMIDA
Mecanismo de acción: Los fármacos alquilantes ejercen su efectos citotóxico mediante la
transferencia de sus grupos alquilo a diversos componentes celulares. La Alquilación del DNA
nuclear representa la principal intervención que da lugar a la citólisis. El mecanismo de acción
general de estos fármacos implica el procesamiento cíclico intermolecular para formar un ion
de etilenimonio que puede directamente o a través de la formación de un ion de carbonilo
transferir un grupo alquilo componente celular. Los fármacos alquilantes no son específicos del
ciclo celular pero las células son muy susceptibles a la Alquilación en la fase G1 tardía y S del
ciclo celular y expresan el bloqueo en G2 (5).
Usos e indicaciones: Recuento de leucocitos es guía para ajuste de dosificación durante
tratamiento prolongado; Componente esencial contra linfomas no Hodgkin y linfoma de
burkitt; Combinado (sinergismo) con metotrexato (o doxorrubicina) y fluorouracilo como
terapia coadyuvante después de cirugía de cáncer mamario; Resultados beneficiosos en
mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica, carcinomas de pulmón, glándula mamaria,
cuello uterino ovario, y en neuroblastoma, retinoblastoma; Por sus potentes propiedades
inmunosupresoras se ha usado para control de rechazo de órganos trasplantados y en cuadros
no neoplásicos (granulomatosis Wegener, artritis reumatoide);Tener cautela con su uso por
producir efectos tóxicos, posibilidad de inducir esterilidad, efectos teratógenos y leucemia (5).
1.2.2 COMPLEJOS DEL PLATINO.
Forman enlaces covalentes con la guanina y adenina del ADN. La mayoría de estas uniones son
intracaterianas, aunque también pueden ser intracaterianas (6).
CISPLATINO.
Mecanismo de acción: Forma enlaces cruzados intracatenarios e intercatenarios en el DNA; se
une a proteínas nucleares y citoplásmicas (6).
Usos e indicaciones: Uso combinado (sinergismo) con Ciclofosfamida en tratamiento de
cáncer ovárico avanzado; bleomicina, etopósido vinblastina curación 85% cáncer testicular
avanzado; Se recomienda administración de solución salina por venoclisis antes del
tratamiento para evitar toxicidad renal; Evitar uso agujas en preparación o administración del
fármaco, porque el aluminio reacciona con cisplatino inactivándolo; Es beneficioso en canceres
de vejiga, cabeza y cuello, y endometrio, así como en carcinoma de células pequeñas de
pulmón; Sensibiliza las células a los efectos citotóxicos de la radioterapia.

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1.2.3 ANTIMETABOLITOS.
Estos fármacos inhiben la acción de las enzimas relacionadas con la síntesis de purinas y
pirimidinas, lo que resulta en la depleción celular de éstas y en la alteración de la síntesis de los
ácidos nucléicos, entre ellos se encuentran: antifolatos (metotrexato, raltitrexed, pemetrexed),
análogos de pirimidinas (5-fluorouracilo, fluoropirimidinas orales, arabinósido de citosina,
gemcitabina), análogos de las purinas (6-mercaptopurina, tioguanina), análogos de la
adenosina (fludarabina, pentostatina, cladribina) (7).
METOTREXATO.
Mecanismo de acción: Inhibe a la sintasa de timidina, al incorporar FUTP en el RNA que
produce alteraciones del procesamiento del RNA; la incorporación de FdUTP en el DNA
produce inhibición de la síntesis y la función de DNA; El metotrexato se une con gran facilidad
al sitio catalítico activo de la reductasa de dihidrofolato (DHFR), interviniendo en la síntesis de
tetrahidroflorato (THF), el cual sirve de transportado para los procesos enzimáticos que
intervienen en la síntesis de Novo de timidilato, nucleótidos de purina y los aminoácidos serina
y metionina. De esta manera la inhibición de estos procesos metabólicos interfieren en la
formación de DNA, RNA y proteínas celulares claves (7).
Usos e indicaciones: Útil en tratamiento de leucemia leucoblástica aguda en niños y meningitis
leucémica en adultos; Resultados beneficiosos contra linfomas de Burkitt y otros no Hodgkin,
y carcinomas de glándula mamaria, cuello y cabeza, ovario y vejiga; Administración de dosis
altas debe estar a cargo de expertos quimioterapeutas que vigilen las concentraciones del
fármaco en plasma porque puede generar toxicidad. El mismo ha ganado un papel
preponderante en los esquemas para linfomas y coriocarcinomas, así como en el de
inmunosupresor La estructura del metotrexato y de los antifolatos relacionados se muestra en
la figura 3, donde se podrá corroborar que se acerca de manera muy cercana a la de los folatos
naturales, de no ser por la sustitución clave del grupo amino en la posición C-4 del anillo de
pteridina. Este cambio en la estructura le confiere la capacidad de unirse con extrema afinidad
a la reductasa de dihidrofolato, la enzima determinante para mantener un fondo intracelular
adecuado de tetrahidrofolatos, requeridos para la síntesis de DNA (7).
Figura 3. Estructura molecular del metotrexato y estructuras relacionadas (7).

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1.2.4 INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA.
Las topoisomerasas son enzimas que desempeñan un papel fundamental en los procesos de
replicación, transcripción y reparación del ADN. Modifican la estructura terciaria de doble
hélice del ADN sin alterar la secuencia de nucleótidos. En humanos se han identificado tres
tipos de topoisomerasas (I, II y III).
Se incluyen en este grupo los siguientes fármacos: antraciclinas (adriamicina, daunorrubicina,
análogos de adriamicina [4-epirrubicina, idarrubicina], doxorubicinas liposomales,
mitoxantrona), epipodofilotoxinas (etopósido, tenipósido), derivados de la camptotecina
(Irinotecan, topotecan), actinomicina D, amsacranina (5).
CAMPTOTECINA.
Mecanismo de acción: Inhiben la actividad de la topoisomerasa I, que es la enzima decisiva
que interviene en la escisión y reenlace de las cadenas simples de DNA. La inhibición de esta
enzima lesiona el DNA (5).
Usos e indicaciones: No debe administrarse en personas con deterioro renal grave.
Tratamiento en pacientes con cáncer ovárico avanzado y cáncer pulmonar de células
pequeñas; Actividad antitumoral promisoria en leucemia mielomonocítica; Irinotecan
(derivado de la camptotecina) tiene importante actividad clínica en cáncer colorrectal
avanzado (5).
1.2.5 TERAPIA HORMONAL: GLUCOCORTICOIDES.
Mecanismo de acción: Disminuyen de manera notoria las manifestaciones de la inflamación, lo
que se debe a sus profundos efectos sobre la concentración, distribución y función de los
leucocitos periféricos y aquellos de supresión de las citocinas y quimiocinas inflamatorias así
como sobre otros mediadores de la inflamación (5).
Usos e indicaciones: Componente útil de regímenes curativos para linfoma de Hodgkin y no
Hodgkin, tratamiento de mieloma múltiple y leucemia linfocítica crónica; También se usa para
tratar anemia hemolítica y trombocitopenia vinculadas con la leucemia linfocítica; Uso en
radioterapia para disminuir el edema relacionado con neoplasia en zonas como mediastino,
cerebro y medula espinal; Interrumpir poco a poco la dosis se ha logrado una respuesta clínica
a la terapia antineoplásica; Su uso crónico genera amplia gama de efectos secundarios,
intolerancia a glucosa, inmunosupresión, osteoporosis, ulceración gastrointestinal y psicosis
(5).
1.2.6 FIJADORES DE LA TUBULINA: VINBLASTINA.
Mecanismo de acción: su mecanismo de acción implica la inhibición de la polimerización de la
tubulina, lo que altera el ensamble de los microtúbulos, una parte importante del
citoesqueleto y del huso mitótico. Este efecto inhibidor produce detención de la mitosis en la
metafase, con lo que se interrumpe la división celular y más tarde desencadena citólisis (5).
Usos e indicaciones: Precaución en su administración para no extravasarla en plano
subcutáneo, puede causar irritación y úlceras dolorosas; No inyectarse en una extremidad con

deficiencia circulatoria. Uso para tratar tumores testiculares metastásicos, Es beneficioso en
linfomas de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, el neuroblastoma, carcinoma de mama y el
coriocarcinoma; Puede producir leucopenia y neurotoxicidad (5).
9
2. HALLAZGOS ARTICULOS DE SINERGISMOS EN ANTICANCERIGENOS.
Según un estudio de dos Taxanos que fueron aprobados para su uso clínico (paclitaxel
y docitaxel). Pese a sus estructuras similares (fig.4) y mecanismo de acción común, los
dos taxanos difieren en sus perfiles farmacológicos y sus patrones de actividad clínica.
De manera predominante los taxanos se emplean en la quimioterapia de tumores
sólidos en combinación (sinergismo) con derivados del platino con otros citotóxicos, o
con anticuerpos monoclonales como la herceptina (trastuzumab). En sus resultados
clínicos ambos taxanos actuaron en forma SINERGICA con el trastuzumab contra las
células sobreexpresadas del cáncer de máma in vitro e in vivo y llevan a una tasa de
respuesta mejorada y a una extensión del tiempo para la progresión en pacientes con
cáncer de máma metastasico sin tratamiento previo (8).
Figura 4. Estructura química de los Taxanos (8).
Un artículo llamado “bevacizumab más FOLFOX4 como tratamiento de segunda línea
del cáncer colorrectal” se estudio la eficacia del bevacizumab administrado en
combinación (sinergismo) con FOLFOX4 (5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino)
para el tratamiento de segunda línea del carcinoma metastásico de colon o recto.
Estudio multicentrico aleatorizado donde se inscribieron 829 pacientes adultos. Todos
los sujetos tenían cáncer colorrectal; Los pacientes habían recibido una terapia inicial
como fluoropirimidinas y régimen con base en irinotecan para la enfermedad
metastásica; o que habían recibido quimioterapia basada en irinotecan adyuvante
previo y habían recurrido dentro de los 6 meses de finalizar el tratamiento. Los
tratamientos incluyeron bevacizumab, 10 mg / kg, como una infusión IV de 90 minutos
en el día 1, cada 2 semanas, ya sea solos o en combinación con FOLFOX4. El objetivo
principal del estudio, fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron
bevacizumab en combinación (sinergismo) con FOLFOX4 que para los que recibieron
FOLFOX4 solo. La tasa de respuesta objetiva fue significativamente mayor en el grupo
de bevacizumab más FOLFOX4 que en el brazo solo FOLFOX4. La duración de la
respuesta fue de aproximadamente 6 meses para ambos grupos de
tratamiento. También se informó que los pacientes tratados con la combinación de
bevacizumab, con base en la evaluación del investigador resulto que la supervivencia
libre de progresión significativamente fue más larga en meses para

FOLFOX4+bevacizumab en 13.0 meses y para la monoterapia de FOLFOX4 fue de 10.8
meses (Tabla 1), al igual los sujetos que fallecieron fueron menores con
FOLFOX4+bevacizumab situándose en un resultado de 260 fallecidos, frente a 265 con
la monoterapia de FOLFOX4 (9)
10
Tabla 1. Duración de supervivencia (sujetos asignados al azar) (9).
“El irinotecan combinado con fluorouracilo en comparación con fluorouracilo solo
como tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico: un ensayo
aleatorio multicentrico”. En este estudio se investigó la eficacia de estos dos agentes
combinados para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. El
irinotecan es activo contra el cáncer colorrectal en pacientes cuya enfermedad es
resistente al fluorouracilo. 387 pacientes no tratados previamente con quimioterapia
(que no sea adyuvante) para el cáncer colorrectal avanzado fueron asignados al azar
con irinotecan+fluorouracilo y folinato de calcio (grupo de irinotecan, n = 199) o
fluorouracilo y folinato de calcio por sí solo (sin irinotecan grupo, n = 188). Horarios de
infusión eran una vez por semana o cada 2 semanas, y fueron elegidos por cada
centro. Se evaluaron las tasas de respuesta y el tiempo hasta la progresión, así como
duración de la respuesta, la supervivencia y calidad de vida. Los análisis se realizaron
en la población por intención de tratar y en los pacientes evaluables.
En sus resultados La respuesta fue significativamente mayor en los pacientes en el
grupo de irinotecan que en los del grupo sin irinotecan (49 vs 31%, p 0,001 para los
pacientes evaluables, 35 vs 22%, p 0,005 por intención de tratar). El Tiempo hasta la
progresión fue significativamente mayor en el grupo de irinotecan que en el grupo sin
irinotecan (mediana de 6,7 vs 4,4 meses, p 0,001) y la supervivencia global fue mayor
(mediana de 17,4 vs 14,1 meses, p = 0,031). Según estos resultados el irinotecan en
combinación con fluorouracilo y folinato de calcio fueron bien tolerados y aumento de
la respuesta del tiempo de progresión y supervivencia global, con un deterioro más
adelante en la calidad de vida. Esta combinación debe considerarse como una
referencia tratamiento de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico (10).

“Erlotinib en primera línea, seguido de Cisplatino-Gemcitabina (2ª línea) en cáncer
de pulmón de células no pequeñas avanzado. Estudio TORCH”.
Se ha realizado un estudio aleatorizado, fase IIIB en pacientes no seleccionados con
cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) estadio IV con el objetivo de
evaluar que Erlotinib en primera línea seguido, tras progresión, por la combinación
(Sinergismo) de Cisplatino y Gemcitabina, es similar en términos de supervivencia al
tratamiento estándar en este grupo de pacientes. 760 pacientes, con una media de
edad de 62 años, fueron asignados aleatoriamente a recibir Erlotinib seguido, tras
progresión, de la combinación de Cisplatino-Gemcitabina (brazo experimental) o una
pauta estándar de tratamiento. Tras un seguimiento medio de 24,3 meses se
recogieron 536 muertes (263 en el grupo de tratamiento estándar y 273 en el brazo
experimental). La media de supervivencia global fue de 11,6 meses en el grupo de
tratamiento estándar frente a 8,7 meses en el brazo experimental. Se concluyó
que Erlotinib en primera línea seguido, tras progresión, de Cisplatino-Gemcitabina es
significativamente inferior, en términos de supervivencia global, a la pauta de
tratamiento estándar (11).
11
“Bevacizumab y Temozolomida en tumores neuroendocrinos avanzados”.
Se ha realizado un estudio prospectivo en fase II con el objetivo de evaluar la eficacia y
seguridad de la combinación de Bevacizumab y Temozolomida en tumores
neuroendocrinos (TNE). 34 pacientes con TNE localmente avanzado o metastásico
(56% tumor carcinoide y 44% con tumor endocrino pancreático (TEP))
recibieron Temozolomida oral 150 mg/m2 oral (días 1-7 y 15-21) junto
con Bevacizumab 5 mg/kg los días 1 y 15 durante un ciclo de 28 días. Se evaluó la
toxicidad, la respuesta bioquímica y radiológica y la supervivencia. La combinación
de Temozolomida y Bevacizumab está asociada con un grado 3-4 de toxicidad,
incluyendo linfopenia y trombopenia. Las tasas de respuesta diferían entre los
pacientes con TEP (33%, 5/15), y los que presentaban tumor carcinoide (0/19). La
supervivencia libre de progresión fue de 14,3 meses en el grupo TEP frente a 7,3 meses
en el grupo del tumor carcinoide; y la supervivencia global media fue de 41,7 frente a
18,8 meses respectivamente. En conclusión, Temozolomida y Bevacizumab pueden ser
administrados de forma segura en pacientes con TNE avanzado y esta combinación de
tratamiento parece ser más eficaz en el TNE pancreático. Sin embargo, estudios
posteriores son necesarios con el fin de obtener resultados más concluyentes (12).
“Synergismo de la fluoxetina con medicamentos contra el cáncer para superar la
resistencia a múltiples fármacos en células de cáncer de mama”.
La multirresistencia (MDR) es el principal obstáculo en la quimioterapia del cáncer de
mama, un reactivo de inversión con alto efecto de reversión, pero baja toxicidad es el
tema tratado en la actualidad. El antidepresivo fluoxetina (FLX) es un nuevo
quimiosensibilizador muy eficaz; Sin embargo, el posible mecanismo de FLX en la
reversión de la multirresistencia es poco claro. En este estudio, el efecto de FLX
(fluoxetina) sobre la multirresistencia mediada por apoptosis (Muerte celular
programada) se investigó en las células de cáncer de mama sensibles resistentes,
tratadas con FLX + adriamicina (ADM) / paclitaxel (PTX) solo y FLX+adriamicina y
combinación FLX+Placlitaxel. El ensayo de Apoptosis (muerte celular) demostró que
FLX combinado con ADM aumentó la proporción de la apoptosis notablemente en
MCF-7/ADM (adriamicina) pero no células MCF-7; Sin embargo, el aumento de las
tasas de apoptosis se dio en células cuando se dio la combinación FLX-PTX. Los
resultados del ensayo de apoptosis proteínas mostraron una mejora de p53 y una

rebaja en el nivel Bcl-2 mediante combinaciones FLX-ADM o FLX-PTX en ambas
células. Sus resultados indicaron que por sinergismo con medicamentos contra el
cáncer, FLX tuvo modulación de la apoptosis a través de la orientación de p53 y Bcl-2
en su expresión, FLX puede revertir la resistencia de la célula de cáncer de mama y
mejorar la quimiosensibilidad a ADM y PTX (13).
12
“Lapatinib más capecitabina para HER2-positivo avanzado cáncer de mama”
En este estudio se analizo eficacia de la terapia combinada de Lapatinib y capecitabina
en las mujeres con cáncer de mama que sobreexpresan el factor de crecimiento
epidérmico humano receptor de tipo 2 (HER2, también conocido con HER2/neu) es
mayor el riesgo de progresión de la enfermedad y la muerte que en mujeres cuyos
tumores no sobreexpresan HER2 (14). Estrategias terapéuticas se han desarrollado
para bloquear las vías de señalización de HER2 con el fin de mejorar el tratamiento de
este cáncer como por ejemplo la terapia monoclonal con Trastuzumab que se une al
dominio extracelular de la proteína HER2, es un componente clave en el tratamiento
de la metástasis y el cáncer de mama de HER2 positivo en estadio temprano (15). El
cáncer de mama metastasico con el tiempo desarrolla resistencia a Trastuzumab (16),
por estas razones se implementa una terapia combinada entre Lapatinib más
Capecitabina. Sus resultados fueron que Lapatinib no presento resistencia cruzada con
Trastuzumab (17), En estudios de fase III aleatorizado Lapatinib más Capecitabina en
comparación con Capecitabina sola en mujeres con Cancer de mama progresivo HER2,
en el análisis intermedio mostró que la adición de Lapatinib mas Capecitabina se
asocio con una reducción del 51% en el riesgo de progresión de la enfermedad, la
mediana del tiempo hasta la progresión fue de 8,4 meses en el grupo de tratamiento
combinado y 4,4 meses en el grupo de monoterapia, en comparación con Capecitabina
sola, Lapatinib más Capecitabina no se asocio con un aumento en cualquier de los
efectos tóxicos graves o eventos adversos. Los resultados apoyan el uso de lapatinib y
capecitabina en mujeres con la progresión del cáncer de mama HER2-positivo después
del tratamiento con trastuzumab (18).
“El cisplatino más vinorelbina por vía oral como tratamiento de primera línea para el
cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas: un estudio prospectivo que
confirma que el día 8 hemograma es innecesario”.
En este estudio se investigo la eficacia del cisplatino más la vinorelbina oral, es uno de
los tratamientos del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastasico (NSCLC), se
asocia con una alta tasa de neutropenia y un hemograma se lleva a cabo en el día 8
para corroborarlo. Se analizaron las opiniones de los oncólogos y el resultado del
hemograma en el día 8, para abordar la cuestión de si este hemograma se podría
evitar. Se incluyeron cincuenta y ocho, los pacientes con Cáncer de pulmón avanzado
con quimioterapia previa. Cada uno recibió dosis intravenosas de 75 mg / m (2) de
cisplatino en el día 1 más vinorelbina por vía oral [60 mg / m (2) en el primer ciclo (80
mg / m (2) en los ciclos posteriores) en los días 1 y 8], cada 3 semanas, para un máximo
de seis ciclos. Sus resultados arrojaron que Fuera de 257 ciclos analizados, vinorelbina
oral se administró en el día 8, en 214 (83,2%) y la dosis fue cancelado en 6 ciclos (2,3%)
debido a la toxicidad hematológica. En el análisis de los pacientes a los que se había
administrado la quimioterapia el día 8, sobre la base de un dictamen médico sin que el
médico conociera el resultado del hemograma, se encontró que el ciclo había sido
administrado con un hemograma mostrando menos de 1.500 × 10 (6) neutrófilos en
sólo 3 de los 185 ciclos evaluables [tasa de eventos del 1,6%, con un intervalo de
confianza del 95% = (0,34-4,67%)]. Llegando a la conclusión de que el hemograma en
el día 8 se puede evitar y vinorelbina+cisplatino oral administrada con relativa

seguridad en pacientes con buen estado general. Este es el primer estudio prospectivo
para examinar esta cuestión (19).
“Fase III de ensayo de la doxorubicina y cisplatino con o sin paclitaxel y filgrastim en
el carcinoma endometrial avanzado: a Oncología Ginecológica de Estudio”.
El objetivo de este estudio fue determinar si la adición de paclitaxel con doxorrubicina
más cisplatino mejora la supervivencia global (SG) en mujeres con carcinoma
endometrial avanzado o recurrente. Comparaciones secundarias eran la supervivencia
libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta (RR), y las toxicidades. Se suministro a
pacientes elegibles doxorrubicina 60 mg / m (2) y cisplatino 50 mg / m (2) (AP) o
doxorrubicina 45 mg / m (2) y cisplatino 50 mg / m (2) (1 día), seguidos por paclitaxel
160 mg / m (2) (2 días) con el apoyo filgrastim (TAP). La dosis de doxorrubicina inicial
en la terapia con AP (doxorrubicina+cisplatino) se redujo a 45 mg / m (2) en pacientes
con radioterapia pélvica previa y los mayores de 65 años. Ambos regímenes se
repitieron cada 3 semanas hasta un máximo de siete ciclos. Los pacientes completaron
un cuestionario neurotoxicidad antes de cada ciclo. Sus resultados fueron la SG
(mediana, 15,3 v 12,3 meses, p = 0,037) mejoraron con TAP
(doxorrubicina+cisplatino+paclitaxel). El tratamiento fue bien tolerado
hematológicamente, con sólo el 2% de los pacientes tratados con AP, y el 3% de los
pacientes tratados con TAP experimentaron fiebre neutropénica. Toxicidad
neurológica fue peor para los que recibieron TAP, con 12% de grado 3, y 27% de grado
2 neuropatía periférica, en comparación con 1% y 4%, respectivamente, en los que
recibieron AP. Neurotoxicidad Los pacientes informaron que fue significativamente
mayor en el grupo TAP tras dos ciclos de tratamiento. Sus conclusiones fueron que la
terapia con TAP (doxorrubicina+cisplatino+paclitaxel) mejora significativamente la RR
(Tasa de respuesta), la SLP (supervivencia libre de progresión) y la SG (supervivencia
global) en comparación con el AP (doxorrubicina+cisplatino). La evaluación de este
régimen en el tratamiento adyuvante de alto riesgo se justifica, pero cerca se debe
prestar atención al aumento del riesgo de neuropatía periférica (20).
“El paclitaxel y quimioterapia basada en platino versus quimioterapia basada en
platino convencional en mujeres con cáncer de ovario recurrente: el juicio
ICON4/AGO-OVAR-2.2”.
En este estudio se investigo si la terapia combinada (sinergismo) de paclitaxel y
quimioterapia de platino tiene una eficacia terapéutica superior a la terapia
convencional de quimioterapia basada solo en platino en mujeres con cáncer de
ovario. Sus resultados fueron quelas curvas de supervivencia global mostraron una
diferencia positiva a favor del paclitaxel+platino con una supervivencia a dos años
frente a la terapia convencional con platino de 5 meses, la SLP (supervivencia libre de
progresión) fue superior en la terapia combinada situándose en un año, frente a 3
meses de SLP para la monoterapia con platino. En conclusión el paclitaxel y
quimioterapia de platino parece mejorar la supervivencia y la supervivencia libre de
progresión en pacientes con cáncer de ovario recurrente platino-sensible en
comparación con la quimioterapia basada en platino convencional (21).
13

14
2.1 RELEVANCIA DE LOS HALLAZGOS.
Los fármacos antineoplásicos que son utilizados en la quimioterapia, presentan un estrecho
índice terapéutico, de forma que su acción terapéutica está dada en muchos casos por la
concentración mínima toxica. Teniendo en cuenta lo anterior, es muy probable que
dependiendo del paciente, la prescripción, el tipo de cáncer, los medicamentos y
combinaciones de los mismos, entre otros factores hacen que se presenten algunos efectos
tóxicos graves durante o después que reciben un tratamiento. Algunos medicamentos
monoclonales usados en monoterapia aumentan los riesgos de reacciones adversas por sus
altas dosis usadas en dichos tratamientos, que van seguidas de una multirresistencia del
cáncer a los fármacos usados ya sea en cáncer colorrectal, de mama o sus múltiples variantes,
como en el caso del Trastuzumab el cual pierde eficacia al crearse una resistencia de las células
cancerosas a dicho fármaco; medicamento indicado para pacientes portadoras de un tumor de
mama HER2 positivo, uno de los más agresivos y de peor pronóstico, con mayor riesgo de
recaída y mortalidad.
La importancia y relevancia de estos hallazgos y de las investigaciones en terapias combinadas
es la de minimizar las dosis en terapia combinada con otros medicamentos y a la vez potenciar
sus efectos terapéuticos y minimizar los efectos secundarios, como las reacciones adversas, al
igual que disminuir la progresión de los tumores y crecimiento descontrolado de las células. Es
el caso de la terapia combinada de Lapatinib más Trastuzumab, dos medicamentos dirigidos
contra las características moleculares del tumor HER2, Aunque esta terapia combinada no
impide la posterior cirugia, sí acorta a la mitad el tratamiento con quimioterapia (de 24 a 12
semanas), con la consiguiente disminución de sus efectos tóxicos.
2.2 ANÁLISIS CRÍTICO.
Comúnmente se conoce al cáncer como una invasión de células “malas” en un tejido u órgano
en específico o distribuido en todo el cuerpo. Ciertamente, esta definición coloquial se ha
hecho muy popular en los últimos tiempos, donde algunos dicen que es la enfermedad de
moda y otros simplemente mantienen su teoría que dice que todos tenemos algún tipo de
cáncer pero que no todos los despertamos.
Lastimosamente, la mayoría de los fármacos antineoplásicos no pueden distinguir entre una
célula cancerosa y una célula sana, por lo tanto, ese tratamiento afecta no solo a los tejidos
afectados por las células malignas si no también los tejidos y órganos normales del cuerpo, lo
que conduce a complicaciones que degradan la situación de la persona, por tanto es
importante tener presente que aparte de tratar la patología, es necesario por el bienestar
físico y mental del paciente, mejorar las reacciones adversas que este presentará a medida que
esté expuesto al tratamiento.
En general, los tumores que mejor responden a la quimioterapia y que ésta los puede curar,
son los que tienen una fracción de crecimiento más elevada, como los tumores germinales, las
leucemias agudas, linfomas de alto grado, etc.
Un aspecto importante relacionado con la cinética celular y la citotoxicidad se refiere a la
toxicidad sobre los tejidos sanos. Los tejidos con mayores tasas de recambio celular, tales
como la médula ósea y el epitelio de la mucosa digestiva resultan más dañados con la
quimioterapia.
Se han descrito muchos mecanismos de resistencia a la quimioterapia: insuficiente transporte
al interior celular, metabolismo intracelular acelerado, rápida eliminación del compartimento
intracelular, incremento de la capacidad de reparación del daño producido al ADN, activación
de vías de señalización de supervivencia de la célula, inhibición de vías de señalización de
muerte celular programada (apoptosis), etc.

La administración de varios fármacos para lograr sinergismos (poliquimioterapia combinada y
secuencial) con distintos mecanismos de acción se postuló que podría evitar las resistencias y
mejorar los resultados clínicos. Sin embargo, no siempre se debe utilizar poliquimioterapia
para el tratamiento de todos los tipos tumorales y en todas las circunstancias. Muchos
tumores sólidos con similar índice de proliferación presentan muy diferente quimiosensibilidad
y resistencia. La poliquimioterapia puede aumentar el riesgo de toxicidad y en algunas
ocasiones se ha demostrado que la adición de un tercer o cuarto fármaco a las combinaciones
añada un beneficio relevante, y sí una toxicidad considerable.
Es en este sentido como se debe ahondar y conocer los diferentes tratamientos y sinergismos
en materia oncológica de la farmacología de los medicamentos y su posible beneficio o
toxicidad derivada de la poliquimioterapia, para tomar decisiones terapéuticas acertadas sin
perjuicio del huésped.
15
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