05_Ausín_Monitorización del tratamiento con fármacos biológicos en asma grave

1. 30/03/2023
www.brn.cat
BRN Trustees:
Investigación médica aplicada en el
asma: nuevos horizontes
Chairs: Dr. Carlos Martínez (H. Germans Trias i Pujol), Dr. Iñigo Ojanguren (H. Vall
d’Hebron)
Speakers: Dra. Irina Bobolea (H. Clínic), Dra. Elena Curto (H. Santa Creu i Sant Pau), Dr.
Christian Domingo (H. Parc Taulí), Dr. Xavier Muñoz (H. Vall d’Hebron) & Dra. Pilar Ausín
(Hospital del Mar)
With the sponsorship of:

2. Optimización terapéutica en el
tratamiento biológico para asma grave
Pilar Ausín & Eugenia Navarrete
BRN Trustees:
Investigación médica aplicada en el asma: nuevos horizontes
With the sponsorship of:
30/03/2023
www.brn.cat

3. Escalones terapéuticos del asma en adultos

4. TSLP
IL-4R-IL-13
IL-5, IL-5R
IgE
2006 2017 2022 2024
Terapias biológicas
Anticuerpo monoclonal: son los fármacos biológicos producidos
en el laboratorio que se unen a antígenos específicos.
BENRA LI ZU MAB

5. Farmacocinética (PK)/ farmacodinámica (PD)
Gross AS. Br J Clin Pharmacol. 2001
Farmacocinética: “lo que el cuerpo hace al fármaco”
Farmacodinámica: “lo que el fármaco hace al cuerpo”
Matera MG et al. Respir Med. 2019 Bernd Meibohm, EPKDPT 2016

6. Farmacocinética: Proceso ADME
tmáx: 2-8 días
BD: 50-100 %
[ ] pulmón ≈ [ ] plasma
Capacidad de difusión baja
Fisiológicos
Sitio inyección
Molécula
Eliminación lenta (↑t1/2)
Densidad de receptor-Dosis de mAb
Enfermedades, Edad
Tratamientos concomitantes
Sistema inmune (ADA)
Molécula
Endotelio vascular
Afinidad antígeno
ADA:
anticuerpo
frente a
fármaco
Matera MG et al. Respir Med. 2019
Wang Wet al. Clin Pharmacol Ther. 2008 Ovacik et al. Clin Transl Sci. 2018
Meibohm B. Clin Pharmacokinet. 2013

7. PK- mAbs del asma
Fármaco Tiempo
absorción
Cmáx Tmáx Biodisponibilidad T1/2 Vd CL
Omalizumab Lenta 143 mg/dL 7-8
días
62% 18-22
días
5,9 L 2,4
ml/kg/día
Mepolizumab Lenta 34,1 µg/mL 2-14
días
70% 18-20
días
3,6L ---
Reslizumab --- 30,3 µg/mL --- --- 25-30
días
5 L 7 ml/h
Benralizumab Lento 82 µg/mL 4-7
días
52,6% 16-18
días
5,3L 4 ml/kg/día
Dupilumab 73,3 µg/mL 3-7
días
64%
Dostalek M et al. Clin Pharmacokinet. 2013
Matera MG et al. Respir Med. 2019
Cmáx: concentración máxima
Tmáx: tiempo máximo
T1/2: tiempo de semivida
Vd: volumen de distribución aparente

8. Farmacodinámica: mecanismos de acción
mAbs son potentes y específicos frente a una estructura.
Respuestas PD basadas en:
1. Unión citoquinas solubles
2. Bloqueo de receptores (respuesta o muerte células)
Antígeno soluble: ↓ niveles: PK líneal
↑ niveles: PK no lineal
Antígeno membrana: Saturación R: PK lineal
No saturación: PK no lineal
Kamath A et al. Drug Discovery. 2016

9. Modelos PK/PD (base del TDM)
Factores alteren el PK + alteren PD  modelos PK/PD  predecir dosis
Meibohm B. Clin Pharmacokinet. 2013

10. Monitorización de Fármacos

11. Monitorización terapéutica (TDM)
La decisión de la dosis en base al TDM puede mejorar el control de la enfermedad y el coste-efectividad.
Dreesen E et al. Clin Pharmacol. 2017
Es una herramienta objetiva a la variabilidad PK del fármaco.

12. Monitorización terapéutica (TDM)
Diferencia entre concentraciones: x10
Dosis  resultado clínico
Cp resultado clínico
- Optimización dosis : aumentar o disminuir.
- Mejora de la respuesta clínica.
- Evitar innecesarias intervenciones terapéuticas.
Cp: concentración plasmática
Dreesen E et al. Clin Pharmacol. 2017

13. Experiencia TDM en otras enfermedades
Digestivo Reumatología
Dermatología Oncología

14. ¿Es necesario hacer TDM?
O: Valorar TDM vs no: mejora eficacia.
R: 167 (73,6%) vs 127 (55,9%) pacientes (17,6% (95% CI,
9,0%-26,2%; P < .001)).
C: Proactivo TDM: + efectivo que no.
Experiencia TDM en otras enfermedades
Digestivo
•Enfermedad inflamatoria intestinal
•Adalimumab
•Infliximab
•Ustekinumab
•Golimumab
Fármaco Concentración valle objetivo
Infliximab 3-7 ug/mL
Adalimumab 5-10 ug/mL
Golimumab > 4,1 ug/mL
Ustekinumab > 5 ug/mL
¿Qué concentración objetivo?
O: Concentración sérica ( [ ] ): > 3 vs >1 µg/mL
R: ↑ [ ] : mejor respuesta clínica
↓ [ ]: síntesis de anticuerpos frente a IFX.
C: [ IFX ] ~ biomarcadores, respuesta clínica e
inmunogenicidad
¿Qué técnica usar?
Ustekinumab: en pocos hospitales.
O: Elegir kit ELISA comercial  práctica clínica habitual.
Imamura CK. Drug Metab Pharmacokinet. 2019 O: objetivo, R :resultados, C: conclusiones

15. Experiencia TDM en otras enfermedades
Reumatología
•Artritis reumatoide y espondiloartritis
•Infliximab
•Golimumab
•Adalimumab
Fármaco Concentración valle objetivo
Adalimumab 5-8 ug/mL
Identificar concentración “target”
O: Anticuerpos ↔ Cp↔ respuesta clínica
R:
C: Dosis guiada por TDM
Concentración
plasmáticas (mg/L)
Respondedores (3
meses)
<1,0 * ** 19%
1,0-3,9 49%
≥ 4 74%
¿Cuál es el mejor momento?
O: Evaluar si niveles en primeras etapas son
predictores de fallo clínico a largo tiempo
R: No mejora vs mejora (12 semanas) :
4,1(0,9-8,3) vs 7,1(4,3-11,3) µg/mL (p=0.007)
C: Menor niveles (semana 12) ~ fracaso
O: objetivo, R :resultados, C: conclusiones

16. Experiencia TDM en otras enfermedades
Fármaco Concentración valle objetivo
Adalimumab 3,5-7 ug/mL
Biológicos: tratamientos caros.
O: Desarrollar y validar una técnica.
C: Obtuvieron la técnica y
determinaron un punto de corte
↑ IMC  dosis ajustada por peso  prevenir concentraciones infraterapéuticas
O: objetivo, R :resultados, C: conclusiones

17. Experiencia TDM en otras enfermedades
Oncología
- No todos los pacientes se benefician de los fármacos.
- PK/PD biológicos es complejo.
- ¿TDM? ¿Dosis individualizada?
Imamura CK. Drug Metab Pharmacokinet. 2019

18. PROYECTOS EN INVESTIGACIÓN

19. NEUMÓLOGOS
Pilar Ausín
Toni Sancho
Cinta Cumplí
FARMACEUTICAS
Eugenia Navarrete
Nuria Carballo
INMUNÓLOGO
Ramón Gimeno
ORL
Rafael Hijano
Maria Martell
PEDIATRA
Araceli Caballero
ENFERMERAS
Mireia Admetlló (Gestora)
Angela García
Marina Nuñez
UNIDAD DE ASMA

20. Unidad de Asma - Servicio de Neumología
Hospital del Mar
Desarrollo y validación de una técnica analítica para la determinación
de concentraciones plasmáticas de fármacos anti-IL5/IL5R en pacientes
con asma grave no controlada
En proceso

21. OBJETIVO
HERRAMIENTA OBJETIVA
DESARROLLAR y VALIDAR una técnica inmunoensayo

22. FASES DEL ESTUDIO
Desarrollo técnica
Fluctuación de
concentraciones
plasmáticas
Correlación
efectividad-
concentración
plasmática
Ajuste PK/PD
Duración: 3 años
FASE I
FASE II
FASE III
FASE IV
Autorizado por CEICm

23. FASES DEL ESTUDIO

24. FASE I: desarrollo y
validación de la técnica
24
Fase I: objetivo

25. 1. Desarrollo de la técnica:
Un total de 5 pasos.
2. Optimización de la técnica:
Reactivos y tiempos.
25
Fase I: procedimiento de la fase

26. 26
- Cantidad de proteína a fijar
- Placas
- Tiempo y temperatura de incubación
- Buffer (citrato, PBS, bicarbonato)
- Que proteína usar (BSA, caseina o suero)
- Concentración
- Concentraciones de los estádares
- LLOQ y ULOQ
- Dilución de la linealidad
Fase actual_PROBLEMAS

27. 27
- Que 2º anticuerpo usar
- Concentración de dicho anticuerpo.
- Enzima: peroxidasa, fosfatasa alcalina, etc.
- Temperatura y tiempo de incubación
- Que sustrato usar: tetrametilbencidina, fast o-
fenilendiamina.
- Longitud de onda
- Curva o recta
Fase actual_PROBLEMAS

28. 28
Fase actual_PROBLEMAS

29. 30
RESULTADOS: 43 experimentos
- Diferentes cantidades IL5R
- Volumen de sustrato
- Buffer bicarbonato/carbonato (≠ [ ] )
- Tiempo de incubación
- Placas
- Volúmenes

30. 31

31. FASE II: visualización de
fluctuación de las concentraciones
plasmáticas a lo largo del tiempo.
FASE III: obtención de la curva
relación concentración plasmática-
efectividad
Participación
32

32. ELISA mepolizumab
Ciclo 1 Tiempo x
Ciclo 2 Tiempo x*
ELISA benralizumab
Ciclo 1 Tiempo y
Ciclo 2 Tiempo y*
x: día 1,4, 15, 21
x*: día 28,32,43,49,56
X e Y son el tiempo de extracción
y: día 1,4, 42, 49
y*: día 56,60,98,105,112
Participación
Cuestionario ACT
Prueba FeNO
FEV1
Exacerbaciones y medicación diaria

33. Objetivo
34
Practical recommendations for the use of TDM. Clinical Pharmacology 2017

34. Participación
Hospital del Mar
Hospital Universitario Lucus Augusti. Dr. Pérez de Llano
Hospital Dr. Pesset. Dra. Martínez Moragón
Hospital Clinic. Dra. Bobolea
Hospital Comarcal de Antequera. Dr. Arredondo López
Hospital Universitario de Jerez de la Frontera. Dr. Pérez Grimaldi
Hospital Clínico Lozano Blesa. Dra. Anoro Abenoza
Hospital General de Segovia. Dra. Juez García
Hospital Ramón y Cajal. Dra. Sánchez Cuéllar
Hospital Clínico de Valladolid. Dra.Garcia Onieva
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Dr. García Rivero
Hospital Arnau de Vilanova. Dr.Sánchez-Toril López
Hospital Universitario Puerta de Hierro. Dra.Trisán Alonso
Hospital Juan Ramón Jimenez. Dra. Puchaes Manchon
Hospital Severo Ochoa. Dra. Dra. Michela Gaeta
Hospital Trueta. Dra. Sánchez Ortiz
Hospital Clinico de Santiago de Compostela. Dr. Gonzalez-Barcala

35. Financiación
Beca PII asma: 18.000 euros
Se solicitará beca ISCIII- Proyectos de Investigación Clínica Independiente

36. Unidad de Asma - Servicio de Neumología
Hospital del Mar
Optimización terapéutica de omalizumab en pacientes con asma alérgica
grave no controlada ajustando dosis y frecuencia de administración
Código del protocolo: OPT-OMA-ASTHMA
Número EudraCT: 2021-005578-24
En proceso

37. Optimización omalizumab
El régimen posológico se determina por ficha técnica (basado en el peso y el valor de IgE).
Variabilidad de IgE (libre y total, en forma de complejos)  individualización del tratamiento.
Asma grave de fenotipo alérgico
En tratamiento con omalizumab desde hace mínimo un año
Con estabilidad clínica en los 6 últimos meses
n: 80

39. Optimización omalizumab (metodología)
Es un ensayo clínico, de un solo brazo, abierto, prospectivo y longitudinal (3 años).
SELECCIÓN INCLUSIÓN INTERVENCIÓN SEGUIMIENTO
Reducción 25% Reducción 25% Mantenimiento
de la dosis
ELISA
ELISA
ELISA
ELISA
FcREI
FcREI
FcREI
FcREI
FcREI
FcREI
HIP/CI
48 semanas 1 año
Visita final
Visita presencial
Visita telefónica
Tiempo: 1 año

40. Optimización omalizumab
Visita de inclusión:
cumple criterios y firma de consentimiento
No Si
- Seguimiento por Unidad de Asma (Hospital del Mar)
Visita semana 4: visita presencial
Visita semana 20: llamada telefónica
Visita semana 8: visita presencial
Visita semana 12: llamada telefónica
Visita semana 16: visita presencial
Visita semana 24 (INTERVENCIÓN 2)
Desfavorable Favorable
Visita semana 28: visita presencial
Visita semana 44: llamada telefónica
Visita semana 32: visita presencial
Visita semana 36: llamada telefónica
Visita semana 40: visita presencial
Visita semana 48 (PRE-SEGUIMIENTO)
Visita BASAL (INTERVENCIÓN 1)
Reducción del 25% de la dosis total
actual y/o ajuste a cada 4 semanas
Reducción del 25% de la
dosis total actual
Últimos 6 meses:
- Adherencia omalizumab
- ACT ≥19
- FEV1 estable (≥80%)
- Ausencia de crisis
Vuelta a dosis inicial
Desfavorable Favorable
Fase intervención
Marzo 2022- febrero 2024
Existirán dos grupos de estudio:
Grupo A: cada 2 semanas.
Grupo B: cada 4 semanas
Intervenciones 1 y 2:
Reducción del 25% y ajuste a cada 4 semanas.

41. Participación
Hospital del Mar (12 pacientes incluidos)
Hospital Clinic
Hospital Vall d’Hebron
Hospital Gemans Trias i Pujol
Dra. Irina Bobolea
Dra. Martínez Olondris
Dra. Olga Luengo
Dra. Maria Basagaña

42. Financiación
Beca Farmacia Hospitalaria: 12.000 euros
Se ha solicitado beca SOCAP
Se solicitará beca FIS (estudio fármaco-económico)

43. Gracias por vuestra atención