Infecciones por rotavirus 1
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VACUNA ROTAVIRUS
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Infecciones por rotavirus 1
- 1. INFECCIONES POR ROTAVIRUS Epidemiología, Clínica y Prevención Herminio R. Hernández Díaz
- 2. •Los Rotavirus son la causa más frecuente de diarrea, vómitos y/o fiebre en niños. •Todo niño al llegar a los 5 años habrá tenido al menos una infección por rotavirus y la mitad de ellos, dos episodios. •La infección es más frecuente en los menores de 2 años de edad. •La primera infección es la que se asocia a síntomas más severos. •También es causa de infección intrahospitalaria. INFECCIONES POR ROTAVIRUS
- 3. INFECCIONES POR ROTAVIRUS • La infección ha sido detectada en la mayoría de animales domésticos, incluyendo aves. • La mayoría de rotavirus humanos y de animales comparten antígenos comunes, sin embargo, no parecen ser reservorios de cepas de rotavirus humanos, ni son una fuente de infección para los humanos.
- 4. Rotavirus
- 5. VP4 VP6 VP7 El Virus • Descubierto en 1973 • Forma de rueda = rota • 70 nanómetros • ARN de doble cadena en 11 segmentos • No cultivable • Variedad antigénica – VP6 → grupo – VP4 → tipo P – VP7 → serotipo G
- 6. FAMILIA REOVIRIDAE GRUPO SUBGRUPO SEROTIPO I II A B C,D,E,F,G VP6 VP7 VP4 G1P[8] G2P[4] G3P[8] G4P[8] G P (1-14) (1-8) Modificado de Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998 4(4) 561-570 EL VIRUS
- 7. Epidemiología • Los niños <5 años son la fuente de RV • Las heces: 100 billones/ml • La dosis infecciosa 10 mil a 10 millones Transmisión – fecal-oral (principal) – secreciones respiratorias – superficies, agua Incubación – En general, es de 24-48 horas.
- 8. INFECCIONES POR ROTAVIRUS Patogénesis • El rotavirus se replica solamente en las células maduras de las vellosidades de la mucosa de intestino delgado. • No se ha detectado en sangre, ni en otros sitios distantes del intestino delgado. • La replicación causa cambios fisiopatológicos y morfológicos (disminución en la absorción de sodio, glucosa y agua, así como niveles disminuidos de lactasa y sucrasa)
- 9. INFECCIONES POR ROTAVIRUS Patogénesis • Las infecciones son mas severas en el grupo de 3 a 24 meses de edad. • A edades mayores, las infecciones naturales repetidas, dan protección (Ig. A intestinal ). • A edades menores, la protección puede ser por inmunidad pasiva transplacentaria y por protección por lactancia materna. • La enfermedad es mas severa en países en desarrollo, probablemente debido a: malnutrición, otras infecciones concomitantes y pobre acceso a los servicios.
- 10. Inmunidad • Primera infección: Respuesta local y sistémica al serotipo causal (inmunidad homotípica) y a un alto porcentaje de otros serotipos (inmunidad heterotípica). 88% de los niños están protegidos contra una infección grave. • Segunda infección 100% han desarrollado inmunidad contra infecciones graves y la mayoría de ellos contra cualquier enfermedad por rotavirus. En los países en desarrollo, 65% a 80% de los niños tienen anticuerpos contra rotavirus a la edad de 12 meses y 95% a la edad de 24 meses
- 11. Probabilidad de infeccion por rotavirus durante los primeros dos años de vida Reproduced with permission from Velázquez et al. N Engl J Med. 1996;335:1022-1028. 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 3 6 9 12 15 18 21 24 Probabilidaddeinfeccionporrotavirus Edad (meses) 1st infection 2nd infection 3rd infection 4th infection 5th infection
- 12. INFECCIONES POR ROTAVIRUS CLINICA •Infección asintomática. •Diarrea leve. •Vómitos intensos con escasa diarrea con o sin fiebre. •Cuadro severo con diarrea, fiebre, vómitos y deshidratación.
- 13. Características clínicas • Vómito empieza temprano en el curso de la enfermedad y es seguido por la diarrea acuosa, que puede ser blanda y de corta duración o severa, con deshidratación secundaria a pérdidas de fluidos gastrointestinales. • Fiebre y el dolor abdominal: frecuentemente. • El vómito y la fiebre ceden en los 2-3 días de la enfermedad y la diarrea suele persistir durante 4 ó 5 días. • Las infecciones tienden a ser más severas en niños entre 3 y 24 meses de edad.
- 14. INFECCIONES POR ROTAVIRUS Diagnóstico • Microscopia electrónica: diagnostico estándar • ELISA (Ab. mono o policlonales contra VP6): tan sensible como microscopia electrónica. • Aglutinación de latex: menos sensible que ELISA. • Detección de poliacrilamida por electroforesis de gel: muy específico.
- 15. INFECCIONES POR ROTAVIRUS CARGA DE ENFERMEDAD • En 1986,el Instituto de Medicina de EEUU de NA (IOM) en base a estudios publicados, estimó que anualmente la infección por rotavirus, causaba en el mundo en niños menores de 5 años: - 110 millones de episodios de diarrea leve - 10 millones de episodios de diarrea moderada - severa - 9 millones de episodios de diarrea severa IOM 1986
- 16. CARGA GLOBAL ESTIMADA DE ENFERMEDAD POR ROTAVIRUS Parashar et al, Emerg Infect Dis 2003 9(5) 565–572 25 millones de visitas de pacientes externos 111 millones de episodios en casa 1 : 293 1 : 65 EventoRiesgo de Evento Particular 440,000 muertes 2 millones de visitas de pacientes internos 1 : 5 1 : 1
- 17. La carga global del Rotavirus 527,000 (475,000 – 580,000) 2.3 millones 24 millones 114 millones 1 : 285 1 : 58 1 : 5 1 : 1 Riesgo a 5 años Eventos WHO estimates, 2004 Muertes Hospitalizaciones Casos de diarrea Consultas 5% de todas las muertes en niños < 5 años son debidas a rotavirus 1:285 1:58
- 18. 1 punto = 1000 muertes Estimacion global de la distribucion de las 527,000 muertes anuales causadas por rotavirus 14,751 (11,000 - 17,000)
- 19. Estudios mas recientes: A nivel mundial 608.400 muertes en menores de 5 años y 39% de las hospitalizaciones por diarreas En la Región de las Américas 15.000 muertes en menores de 5 anos y 75.000 hospitalizaciones 80% de estas muertes ocurre en países en desarrollo nte: Parashar UD, Gibson CJ, Bresee JS, Glass RI, Rotavirus and Severe dhood Diarrhea. Emerging Infectious Disease 2006 feb; 12(2):304-06 La incidencia es similar en países desarrollados y países en desarrollo
- 20. Epidemiología PaísesPaíses DesarrolladosDesarrollados Países en Vías dePaíses en Vías de DesarrolloDesarrollo Edad -medianaEdad -mediana -- <<1año1año 9 a 159 a 15 mesesmeses 65%65% 6 a 96 a 9 mesesmeses 80%80% EstacionalidadEstacionalidad InviernoInvierno Todo el añoTodo el año CepasCepas 4-5 comunes4-5 comunes DiversidadDiversidad CoinfeccionesCoinfecciones RarasRaras ComunesComunes ComorbilidadComorbilidad BajaBaja SIDA, desnutriciónSIDA, desnutrición MortalidadMortalidad BajaBaja AltaAlta
- 21. Causas de Gastroenteritis Severa Otras Otras Rotavirus Países Desarrollados En Vías de Desarrollo Desconocida Desconocida Rotavirus BacterianasBacterianas Fuente: Kapikian AZ, Chanock RM. Rotaviruses. en: Fields Virology 3rd ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 1996:1659.
- 22. Mortalidad por rotavirus no ha disminuido • El saneamiento ambiental, provisión de agua segura y medidas de higiene, previenen mejor las infecciones bacterianas y parasitarias que las infecciones por rotavirus • Los antibióticos son ineficaces contra rotavirus. • Cuando los vómitos son una manifestación importante, las SRO son menos efectivas
- 23. VACUNAS CONTRA ROTAVIRUS En una 1a. etapa se trabajó con rotavirusEn una 1a. etapa se trabajó con rotavirus obtenido de animales (respuesta inmuneobtenido de animales (respuesta inmune cruzada protectora).cruzada protectora). Una 2da. Estrategia ha sido utilizarUna 2da. Estrategia ha sido utilizar rotavirus humanos atenuados. Llegándoserotavirus humanos atenuados. Llegándose a obtener la cepa Rix 4414 (GSK).a obtener la cepa Rix 4414 (GSK). ..
- 24. VACUNAS CONTRA ROTAVIRUS • La 3era. Estrategia: modificar una cepa animal mediante recombinación genética. -Rotashield: virus simio semejante al G3 humano. -RotaTeq (MSD): virus bovino P7G6, el cual se recombina con 4 virus humanos, obteniéndose una vacuna para 5 serotipos P7 (G1, G2, G3, G4, y G6)
- 25. VACUNAS ANTI ROTAVIRUS VACUNA ROTA TEQ®(Merck) •Vacuna pentavalente de cepas resortantes que expresan la proteína de superficie de los rotavirus humano – bovino de los serotipos G1, G2, G3, G4 y P1A[8] (usando como base una cepa bovina). •Presentación líquida para administración oral. •Dosis: 3, apartir de los 2 meses de edad. •Estudios Fase III: Finlandia, Belgica, Alemania y otros.
- 26. VACUNAS ANTI ROTAVIRUS VACUNA ROTAVIRUS HUMANA (Rotarix®, GSK) •Cepa monovalente humana P[8] G1. •Cepa atenuada (89-12/Rix4414) •Dosis: 2 •Segura e inmunogénica. •Estudios: Han completado la Fase III, con protección heterotípica y las dosis fueron óptimas. J Infect Dis 2002; 186:1487-9
- 27. VACUNACION CONTRA ROTAVIRUS Alto impácto en morbilidad, mortalidad y costos por esta infección justifica su prevencion. Un estudio reciente sugiere que una vacuna antirotavirus humana tetravalente atenuada tendría una eficacia protectora de: 52% para toda diarrea por rotavirus 71% para diarrea severa 91% para hospitalización causada por rotavirus En julio de 1999, el CDC publicó un alerta entre la posible asociación de esta vacuna con invaginación intestinal, lo cual disminuyó el entusiasmo por este gran avance de contar con una buena vacuna antirotavirus
- 28. Vacunas contra Rotavirus CaracterísticasCaracterísticas Rotarix GSKRotarix GSK RotaTeq MSDRotaTeq MSD VirusVirus Humano atenuadoHumano atenuado Cepa 89 – 12Cepa 89 – 12 Rix 4414Rix 4414 BovinoBovino Cepa WC3Cepa WC3 Recombinado con 5Recombinado con 5 serotipos humanoserotipos humano ValenciaValencia MonovalenteMonovalente PentavalentePentavalente SerotiposSerotipos P1 AP1 A [[88]] G1G1 P7P7 G1, G2, G3, G4, G6G1, G2, G3, G4, G6 AdministraciónAdministración OralOral OralOral N° dosisN° dosis 22 33 Edad sugeridaEdad sugerida 2 – 4 m.2 – 4 m. 2 – 4 – 6 m.2 – 4 – 6 m.
- 29. DosesDoses *Rotateq*Rotateq ™™ % eficacia% eficacia (95% IC)(95% IC) **Rotarix**Rotarix ™™ % eficacia% eficacia (95% IC)(95% IC) ***Rotarix***Rotarix ™™ % eficacia% eficacia (95% IC)(95% IC) 11 28.728.7 <0-73.3<0-73.3 8686 <0-100<0-100 -- 22 80.580.5 <8.5-95.8<8.5-95.8 8686 63-9663-96 96%96% 90-9990-99 33 94.694.6 91.5-96.591.5-96.5 -- -- Eficacia Vacunas RV por dosisEficacia Vacunas RV por dosis *Vesikari T, et al. IDSA 2006, Toronto, Canada. **Salinas B, et al. Ped Infect Dis J. 2005:24;807-816. ***Vesikari T et al. ESPID, Basel, Switzerland May 3–5, 2006, Abstract 75 *RV-attributable hospitalizations/ED visits = healthcare encounters for all subjects in REST receiving only the specified number of doses for up to 2 years. **Efficacy against severe GE = post-dose 1 (period: day of dose 1 to 14 days post-dose 2); post dose 2 (from 15 days postdose 2 until 1 year).
- 30. Eficacia de Vacunas de RV Contra Serotipos G1 y No-G1 EficaciaEficacia *Rotateq*Rotateq™™ % eficacia% eficacia (95% IC)(95% IC) **Rotarix**Rotarix™™ % eficacia% eficacia (95% IC)(95% IC) G1G1 95.195.1 91.6-97.191.6-97.1 9696 86-10086-100 G2G2 87.687.6 <0-98.5<0-98.5 71.471.4 20.1-91.120.1-91.1 G3G3 93.493.4 49.4-99.149.4-99.1 100100 45-10045-100 G4G4 89.189.1 52-97.552-97.5 100100 65-10065-100 G9G9 100100 67.4-10067.4-100 9595 78-9978-99 1.Summary of Product Characteristics, MSD 2. Vesikari T, et al. Oral presentation at ESPID annual meeting, May 2006. 3. De Vos B, et al. Oral presentation at ICAAC, San Francisco, 27-30 Sept 2006. *Reduction in hospitalisations/emergency department visits for RV gastroenteritis for up to 2 years postvaccination
- 31. Vacuna contra el Rotavirus ( Rotarix )
- 32. ROTARIX TM • Vacuna contra el Rotavirus • Rotavirus vivos atenuados humanos, cepa RX4414 • Liofilizada para reconstituir • Indicaciones: Prevención de gastroenteritis por rotavirus G1 y no G1 (G2,G3,G4 y G9) • Se requieren de dos dosis para producir protección eficaz . Edad: 2m y 4 m.
- 33. ROTARIX TM • En casos de no iniciar a la edad indicada, se sugiere completar la dosis hasta la edad de 6 meses, por el RIESGO DE INVAGINACION INTESTINAL. • En casos de regurgitación de mas de la mitad de la dosis, se sugiere reemplazar la dosis • Es solo de USO ORAL, NO DEBE INYECTARSE BAJO NINGUNA CIRCUNSTANCIA • No hay necesidad de restringir alimentos o líquidos antes o después de la administración
- 34. ROTARIX TM Contraindicaciones: • Hipersensibilidad conocida a dosis previa • Malformaciones congénitas del tracto gastro intestinal (riesgo de invaginación I.) • Diarrea o vómito (posponer la vacunación) • Enfermedad febril aguda o grave Efectos adversos: • Irritabilidad, diarrea, vómitos, dolor abdominal, perdida de apetito ( muy común) • Fiebre y fatiga (común) • Llanto (poco común)
- 35. ROTARIX TM • Temperatura de conservación +2 a +8 ºC • NO DEBE CONGELARSE • Colocarlo en el segundo gabinete del refrigerador Presentación: • Vial de vidrio • Jeringa de vidrio • Dispositivo de transferencia • Preparación y administración (ver video)
- 36. GRACIAS
Notas del editor
- El virus fue descubierto en Australia en 1973 por la Dra. Bishop y sus colaboradores al examinar bajo un microscopio electrónico epitelio duodenal de niños con diarrea. Los virus tienen una apariencia característica bajo EM – tienen forma de rueda – de allí su nombre rota-virus. Rota significando rueda en Latín. Su tamaño es de unos 70 nanómetros. Esta compuesto por un cápside doble cubriendo un centro que contiene doble tiras de ARN dividida en 11 segmentos. Desafortunadamente, hasta hoy día el virus no es cultivable, lo que ha dificultado el desarrollo de una vacuna efectiva y segura. Las proteínas virales ó VP que se presentan en el cápside son las que incitan la reacción inmunológica y las que forman la base del sistema de clasificación usado hoy en día. La VP6 que forma el cápside interno determina el grupo y subgrupo, y estimula la producción de un anticuerpo. Las proteínas del cápside externo son la VP4 y VP7. La VP4 determina el tipo P y estimula la producción de un anticuerpo neutralizante; la VP7 determina el serotipo G y estimula la producción de otro anticuerpo neutralizante. Lo importante es saber que existe diversidad antigénica entre los rotavirus – que será pertinente al discutir sobre inmunidad, vacunas y métodos diagnósticos. Retomaremos el tema de inmunidad en un momento.
- Son esos niños menores de 5 años la fuente usual de rotavirus en una comunidad. Ellos excretan cantidades inmensas de virus en las heces – 100 billones de particulas por mL, aun con infecciones asintomáticas. Toma solamente 10,000 a 10,000,000 de ellas para causar enfermedad clínica. El virus es altamente infectante y muy estable en el medio ambiente: puede sobrevivir horas en las manos e incluso días en superficies sólidas, y permanece estable e infeccioso en heces humanas hasta por una semana. Las personas con rotavirus excretan grandes cantidades de partículas virales antes de que comiencen los síntomas de la enfermedad, durante todo el curso de la diarrea y, en un tercio de los casos, hasta una semana después de que los síntomas terminan. Muchas personas excretan el virus sin presentar diarrea. El contagio de persona a persona a través de las manos parece ser responsable de diseminar el virus en ambientes cerrados, como hogares y hospitales. La transmisión entre niños en guarderías es causada por el contacto directo y mediante alimentos o juguetes contaminados.
- Inmunidad Una primera infección induce una respuesta inmune local y sistémica al serotipo causal (inmunidad homotípica) y a un alto porcentaje de otros serotipos (inmunidad heterotípica). Por eso, después de la primera infección, 88% de los niños están protegidos contra una infección grave. Tras la segunda infección, 100% han desarrollado inmunidad contra infecciones graves y la mayoría de ellos contra cualquier enfermedad por rotavirus. En los países en desarrollo, 65% a 80% de los niños tienen anticuerpos contra el rotavirus a la edad de 12 meses y 95% a la edad de 24 meses. Por este motivo, la incidencia de la enfermedad sintomática disminuye rápidamente después de los 24 meses de edad, y las infecciones repetidas pueden ser asintomáticas o acompañarse de sintomatología leve. En general, los niños infectados por rotavirus durante los tres primeros meses de edad son asintomáticos, mientras que los que se infectan por primera vez después de esa edad en su mayoría presentan síntomas. La explicación de este hallazgo no está del todo clara, pero parece estar vinculada a la presencia de anticuerpos maternos.
- Esta figura son dados de un estudio hecho en Mexico con ninos monitorado de nacimiento hasta 2 anos. Se ve aqui con esta lingna verde que todos fueron infectados, 70% fueron infectados dos veces, 40% tres veces y algunos tres y quatro veces. Tambien que no se ve in esta figura es que la pimera infeccion fue la mas importante clinicamente, y las infecciones sigiuentes fueron asymptomaticos o mucho mas leves.
- La infección con rotavirus puede variar ser asintomática a una gastroenteritis leve, con vómito y diarrea, moderada a severa con deshidratación. La gastroenteritis por rotavirus tiene inicio abrupto de vomito y diarrea explosiva, acompañado por fiebre en 30 a 50% de los casos, que dura de 3 a 5 días, algunos dices que hasta 9. La diarrea es liquida, no sanguinolenta, a menudo acompañada por deshidratación. No existe tratamiento antiviral especifico, sino se limita a la rehidratación – ya sea por via oral ó por via intravenosa. La severidad de la enfermedad en gran parte depende de la inmunidad que un niño tenga contra el virus.
- Considere la prevalencia global estimada de la enfermedad por rotavirus para entender su impacto 1: Anualmente, los rotavirus son responsables de aproximadamente: 111 millones de episodios de gastroenteritis que requieren sólo cuidados en casa 25 millones de casos que requieren una visita a la clínica 2 millones de casos que requieren hospitalización Una tasa promedio de muerte de 440,000 en niños menores de 5 años de edad Esto significa que para la edad de 5 años: Casi todos los niños habrán tenido un episodio de gastroenteritis por rotavirus, 1 en 5 requerirá una visita a la clínica, 1 en 65 requerirá hospitalización, y Se estima que 1 en 293 morirá 1Parashar et al, Emerg Infect Dis 2003 9(5) 565–572
- Por contraste enel mundo entero, tenemos mas o menos los mismos cifres para infeccion y hospitalisaccion, pero el riesgo de morrir e 30 veces mas alto que en los estados unidos. En total el rotavirus causa 5% de todos las muertes en ninos menor de cinco anos.
- Entonces, donde occuren estos muertes? Esta figura presenta un punto para cada 1000 muertes. Es obvio aqui que los paises en via de desarrollamiento y de grande population son donde occuren la mayoria de los muertes. Aqui en las americas, los ultimos cifres de OMS y OPS son de 11 hasta 17 mill muertes. Yo tengo aqui conmigo los cifres por cada pais si les interresse.
- En países de clima templado las infecciones predominan en invierno, mientras que en los países tropicales los casos suelen ocurrir durante todo el año, aunque pueden registrarse picos más altos en invierno(datos de Latino america). Por lo tanto, un niño que nazca en un país de clima templado, después de la estación de invierno, no estará expuesto al virus hasta el siguiente año, en tanto que un niño que nazca en un país tropical estará expuesto al virus durante todo el año. Es por esto que el promedio de edad de las infecciones es más bajo en los países de clima tropical, donde los niños se enferman en su primer año de vida, en comparación con el promedio de aquellos que viven en países de clima templado, quienes suelen infectarse entre los dos y tres años de edad. 2.7 Carga de la enfermedad Casi medio millón de niños que mueren anualmente por infección de rotavirus se encuentran en países en desarrollo. La tasa de mortalidad es muy alta en esos países, debido a una combinación de factores como acceso limitado a servicios de salud (terapia de rehidratación) y un mayor predominio de la desnutrición.
- La distribución de esta virosis es universal. La incidencia de diarrea por rotavirus es similar en los países desarrollados y en desarrollo, donde aproximadamente un tercio de las gastroenteritis severas son atribuibles al rotavirus (Figura 2). Las mejoras ambientales de la calidad del agua o de los alimentos tienen pocas probabilidades de cambiar la incidencia de la infección.