El documento resume la epidemiología y prevención de la influenza. Menciona que la influenza causa entre 250,000 a 500,000 muertes por año y tiene epidemias anuales en todo el mundo que afectan al 10-30% de la población. Los niños menores de 5 años tienen el mayor riesgo de hospitalización por influenza. El tratamiento temprano con oseltamivir puede reducir la gravedad de la enfermedad respiratoria en niños menores de 10 años hospitalizados por influenza al acortar la duración de la hospitalización y el tiempo para la resol

1. Epidemiología y prevención
de Influenza
Herberth Maldonado
Infectologo Pediatra

2. Introducción
 Representa 250,000 a 500,000 muertes por año
 Epidemiología única
 Epidemias anuales con tasas de ataque del 10% al 30% en todas las
regiones alrededor del mundo
 Infección emergente clásica, con pandemia global cuando emergen
nuevas variantes antigénicas
 Virus de la influenza es epizoótico en aves y mamíferos,
análisis de secuencia de ácidos nucleicos sugieren que el virus
de influenza A humana proviene de los virus de influenza
aviar

3. Carga de enfermedad
 EUA, niños <6 meses tienen las tasas más altas de hospitalización asociadas
con influenza (9-104 por 10.000 años-niño)Dawood FS, Fiore A, Kamimoto L, et al.
 Los niños de 6-59 meses de edad también tienen un riesgo mayor de
hospitalización asociada con la influenza (9-30 hospitalizaciones por 10.000
niños de 6–23 meses-niño, 6-7 y 1-8 hospitalizaciones por 10.000 niños
entre los 24 y 59 meses de edad/año Grijalva CG, Craig AS, Dupont WD, et al. Coffin SE,
Zaoutis TE, Rosenquist AB, et al.
 El Salvador: incidencia de neumonía grave asociada a influenza 2008 – 2010
(Santa Ana)
– 3,2 casos x 1000 personas año (< de 5 años)
(Bibliografía: Clara W. Bull World Health Organ. 2012 Oct 1;90(10):756-63)

4. Carga de enfermedad
 Guatemala: incidencia de neumonía asociada con influenza a partir de la vigilancia
poblacional 2011 (Santa Rosa/Quetzaltenango)
– (0,5 – 1,0 ) casos x 1000 personas año ( < de 5 años)
– (0,1 – 0,2 ) casos x 1000 personas año ( > de 5 años)
(Bibliografía: Fuller JA. PLoS One. 2013;8(2)
 Nicaragua : incidencia de influenza asociada con infecciones respiratorias agudas graves
de las vías bajas, 2007 – 2008 (Managua)
– 3 casos x 1000 personas año (< de 5 años)
(Bibliografía: Gordon A. Clin Infect Dis. 2010 Jun 1;50(11):1462-7)
 Costa Rica: incidencia de hospitalizaciones (J09-J18) asociadas con influenza 2012
– 0,5 x 1000 personas año ( < de 5 años)
– 0,1 x 1000 personas año (5 – 59 años)
– 0,5 x 1000 personas año (≥ 60 años)
(Bibliografía: Guzmán G. Emerg Infect Dis. 2014 May; 20(5): 878-81)

5. Generalidades
 Orthomyxoviridae
 Envuelto, cadena simple, 8 segmentos, RNA
 Tipos conocidos A, B y C
 Tipo A: enfermedad moderada a Grave, todas las edades,
humanos y animales
 Tipo B: enfermedad leve, especialmente en niños,
unicamente humanos
 Tipo C: raramente humanos, no epidemias

6. Influenza A
 A multiples subtipos, 16 genes hemaglutinina (HA) y 9 genes
Neuraminidasa (NA) que codifican para estas proteínas de
envoltura o superficie.
 Juegan papel en la entrada y salida del virus
 6 HA en humanos (H1, H2, H3, H5, H7 y H9)
 Pandemias: solo 3 HA (H1, H2 y H3) y 2 NA (N1, N2)

7. A/Fujian/411/2002 (H3N2)
Neuraminidase
Hemagglutinin
Type of nuclear
material
Virus
type
Geographic
origin
Strain
number
Year of
isolation
Virus
subtype

9. Por qué pandemias?
 El ser virus con RNA segmentado lo predispone a re arreglos
(reasortment)
 Deriva antigénica
 Cambios menores, mismo subtipo
 Causado por mutaciones puntuales en genes
 Podría resultar en epidemia
 Ejemplo: 2002-2003 A/Panama/2007/99 (H3N2) fue el dominante
 Aparece el A/Fujian/411/2002 (H3N2) en 2003 y causa enfermedad
amplia en 2003 y 2004

10.  Cambio antigénico:
 Cambio mayor
 Intercambio de segmentos genómicos
 Puede resultar en pandemia
 Ejemplo: H2N2 circulante en 1957-1967, en 1968 aparece un H3N2
reemplazando el anterior

11. PANDEMIAS
 1918
 Gripe española
 Virus H1N1
 Afecta 40% población mundial al final
de la primera guerra mundial
 Se estima 40 millones de muertes
 1957
 Gripe asiática
 Virus H2N2
 Se estima 2 millones de muertes
 Vacuna redujo muertes
 1968
 Gripe de Hong Kong
 Virus H3N2
 Se estima 1 millon de muertes
WHO. Pandemic (H1N1) 2009 - update 77.

12. 2009
 Febrero – inician casos virus H1N1 mezcla
porcino – aviar – humano.
 Junio 2009 OMS eleva alerta a fase 6
(pandemia)
 Se prepara antiviral, se estudian vacunas
 Hasta 29 de noviembre 8768 muertes
 Sorprendió luego de más de 40 años
 Origen distinto (cerdo y no aves)
 Origen geográfico distinto (América)
 Preparación mitigó el impacto
WHO. Pandemic (H1N1) 2009 - update 77.

13.  Between November 2007 and December 2011, 3,964 case-patients were enrolled.
 While cases occurred among all age groups, 2,396 (60.4%) cases occurred in
children ,5 years old and 463 (11.7%) among adults >65 years old. Viruses
 were found in 52.6% of all case-patients and 71.8% of those aged ,1 year old
Verani JR, McCracken J, Arvelo W, Estevez A, Lopez MR, et al. (2013) Surveillance
for Hospitalized Acute Respiratory Infection in Guatemala. PLoS
ONE 8(12): e83600. doi:10.1371/journal.pone.0083600

16. Reyes et al. (2010) Population-based surveillance for 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus in Guatemala, 2009. Influenza and Other
Respiratory Viruses 4(3), 129–140.

20. Cuadro clínico
 Usualmente autolimitado
 Incubación 1 a 2 días
 Fiebre abrupta, escalofríos
 Cefalea
 Mialgias
 Rinorea
 Dolor garganta
 Tos
 Sintomas gastrointestinales frecuentes
 Diarrea, vomitos, dolor abdominal
 Causa más frecuente ingreso: infección respiratoria inferior (crup,
bronquitis, bronquiolitis, neumonía)

21. Presentaciones Sistémicas
 Puede causar manifestaciones SNC
 Encefalopatía, encefalitis post influenza, mielitis transversa, GB, Encefalitis
aguda necrotizante
 Miositis ocurre ocasionalmente 3 días (0-18 días) luego de iniciada la
enfermedad
 En infantes pequeños puede confundir con sepsis
 Miocarditis rara complicación
 La mayoría de muertes ocurren en extremos de la vida, usualmente por
neumonía y complicaciones bacterianas (2 semanas después)
 Síndrome de Reye por uso de salicilatos

22. Transmisión
 Secreciones respiratorias de personas infectadas que contienen 105
partículas virales / mL
 Aerosoles infectantes se producen al toser, estornudar o hablar
 Secreciones se transmiten al besar o al tener contacto de las manos con la
nariz o la mucosa oral
 Virus se adhiere al epitelio columnar de las células epiteliales del tracto
respiratorio superior e inicia la infección
 Incubación 1 a 4 días
 Transmisibilidad del virus desde el inicio de los síntomas hasta el cuarto o
quinto día de enfermedad

23. Diagnóstico
 Clinica mandatoria
 Epidemiología
 Pruebas rápidas
 Sensibilidad entre 50 y 90%
 Especificidad entre 90 y 95%
 Valor predictivo depende de epidemiología local
 Inmunofluorescencia (0 a 3 días)
 Mejora sensibilidad y especificidad
 Cultivo viral (0-3 días)
 rt-PCR (0 a 5-7 días)

25. Opciones para el tratamiento de influenza
 Adamantanos
 Inhibidor del canal de iones (M2)
 Activo contra la influenza A
solamente—no se usa actualmente
 Inhibidores de la neuraminidasa
 Inhiben la liberación del virus
 Activo contra la influenza A y B
 Muy bajos niveles de resistencia desde
el 2009
Stiver G, CMAJ, 2007

26. Fosfato de oseltamivir
 El único inhibidor de neuraminidasa con
licencia que se puede tomar oralmente
 Cápsula o suspensión oral
 Ahora con licencia para tratar a niños <1
de año‡ en los Estados Unidos
 Tenemos disponibles datos de su
seguridad en niños menores de un año
‡ FDA News Release. 21 de diciembre de 2012

27. Farmacocinética de oseltamivir y efectos
secundarios27
 Se absorbe por el tracto gastrointestinal y es convertido por las esterasas hepáticas
a su forma activa
 Vida media de 6 -10 horas
 Excretado por el riñón
 Efecto secundarios mas comunes son náusea, vómito y diarrea

29. Eficacia del tratamiento temprano con fosfato de oseltamivir
para disminuir la severidad de la enfermedad respiratoria en
niños menores de 10 años hospitalizados con influenza en El
Salvador y Panamá - PECOS
Programa de Influenza y otros Virus Respiratorios
Instituto de Investigaciones
Centro de Estudios en Salud
Universidad del Valle de Guatemala
Acuerdo de cooperación CDC – UVG No. 1U01GH000028-03
Ciudad de Guatemala, 12 de octubre de 2015
Investigadores Principales
Jorge Jara, MD. EE. – Universidad del Valle de Guatemala
Fatimah Dawood, MD. FAAP. – U.S. Centers for Disease Control and Prevention

30. Objetivos
30
 Primario: Evaluar la eficacia del tratamiento con oseltamivir al
admitir a un niño menor de 10 años al hospital para reducir la
severidad de la enfermedad respiratoria asociada con influenza
(falla respiratoria, ingreso a UCI, muerte)
 Secundarios:
 Evaluar la tolerabilidad al tratamiento con oseltamivir
 Evaluar el efecto del tratamiento con oseltamivir en el
aclaramiento del virus y el desarrollo de virus de influenza
resistente a oseltamivir
 Estimar los costos directos e indirectos de enfermedades
respiratorias por cualquier causa y de enfermedades
respiratorios asociadas con influenza que requieren
hospitalización

31. Métodos
 Ensayo clínico fase IV, doble ciego, aleatorizado, controlado
con placebo, multicéntrico en 5 hospitales de tercer nivel en
El Salvador y Panamá
 Resultados primarios
 Duración de la hospitalización
 Aumento del trabajo respiratorio
 Población de estudio
 Niños menores de 10 años, buscaban atención médica por su
enfermedad respiratoria
 Lugar del estudio
 El Salvador: Hospital Nacional San Juan de Dios (Sta. Ana y Sn. Miguel)
 Panamá: Hospital del Niño, Hospital de Especialidades Pediátricas,
Hospital Materno Infantil José Domingo de Obaldía
 Duración: mayo de 2012 a noviembre de 2013

32. Duración de la hospitalización en el grupo de análisis de eficacia,
análisis por intención de tratar
 Curvas de Kaplan-Meir sin ajustar: no
hubo diferencias significativas entre los
que recibieron oseltamivir vs. placebo
(3 días, RI 2-4 vs. 5 días, RI 3-7, log rank
p=0,22)
 Modelo lineal mixto ajustando por
tiempo entre el inicio de síntomas
hasta recibir la primera dosis y por
hospital: no hubo diferencias entre los
que recibieron oseltamivir vs. placebo
(media de mínimos cuadrados 3,2 días
vs. 4,7 días, p=0,1)
**No se ve afectado por los datos
censurados
 Modelo paramétrico ajustando por
tiempo entre el inicio de síntomas
hasta recibir la primera dosis y por
hospital: la duración fue
significativamente menor entre los que
recibieron oseltamivir vs. placebo (3,4
días vs. 5,1 días, p=0,04)
**Se ve afectado por los datos
censurados
Porcentajedeniñoshospitalizados
Tiempo de hospitalización (días)
Días
Días
Proporcióndeniñoshospitalizados
Tiempo de hospitalización (días)
Ajustado por inicio de síntomas hasta el tto. y sitio

33. Tiempo de resolución del trabajo respiratorio en el grupo de eficacia, análisis
por intensión de tratar
 Curvas de Kaplan-Meir sin ajustar: no hubo
diferencias significativas entre los que
recibieron oseltamivir vs. placebo (36 h, RI
24-72 vs. 96 h, RI 13-108, log rank p=0,14)
 Modelo lineal mixto ajustando por tiempo
entre el inicio de síntomas hasta recibir la
primera dosis y por hospital: no hubo
diferencias entre los que recibieron
oseltamivir vs. placebo (26 h vs. 32 h
p=0,78))
**No tiene en cuenta los datos censurados
 Modelo paramétrico ajustando por tiempo
entre el inicio de síntomas hasta recibir la
primera dosis y por hospital: la duración fue
más corta entre los que recibieron
oseltamivir vs. placebo (47 h vs. 60 h
p=0,53)
**Tiene en cuenta los datos censurados
Tiempo en resolverse el aumento del trabajo respiratorio (h)
Porcentajedeniñosconaumento
deltrabajorespiratorio
Horas
Horas
Proporcióndeniñosconaumento
deltrabajorespiratorio
Tiempo en resolverse el aumento del trabajo respiratorio (h)
Ajustado por inicio de síntomas hasta el tto. y sitio

34. Conclusiones
 El oseltamivir fue bien tolerado entre los lactantes menores
de <1 año que fueron hospitalizados con una enfermedad
respiratoria.
 El tratamiento con oseltamivir no aumentó el riesgo de
cualquier tipo de EA comparado con el placebo.
 El tipo y severidad de eventos adversos reportados en los
lactantes menores de <1 año que recibieron oseltamivir en
este estudio, son consistentes con hallazgos de ensayos
clínicos para evaluar la eficacia de oseltamivir en niños
mayores.

35. Conclusiones
 Aunque la atención médica es subsidiada por el gobierno en Panamá y El
Salvador, la enfermedad respiratoria grave que requiere hospitalización en
los niños todavía impone una carga económica considerable en las familias.
 Se necesitan estudios adicionales para cuantificar los costos incurridos por el
gobierno en los niños hospitalizados con enfermedad respiratoria grave.
 Los datos de este estudio pueden suministrar información para las
evaluaciones sobre la rentabilidad de las intervenciones para prevenir la
infección respiratoria en los niños en entornos similares.

36. Inmunizaciones: Recomendaciones ACIP.
Agosto 2015
 De manera rutinaria a mayores de 6 meses que no tengan
contraindicaciones
 Administrar antes del inicio de influenza en la comunidad
 Médicos deben ofrecer la vacuna a partir de octubre si es posible
 Entre 6 meses y 8 años requieren 2 dosis al vacunarse por primera vez,
separadas por 4 semanas

37. Grupos de riesgo
 Mayores 50 años
 Sanos entre 6 meses y 18 años
 Residentes en lugares de cuidados de largo tiempo
 Mujeres embarazadas
 Personas de 6 meses a 18 años que reciben aspirina crónicamente
 Personas mayores de 6 meses con alguna enfermedad crónica
 Personas que trabajan o cuidan niños (incluyendo contactos domiciliarios)

38. Composición de la vacuna 2015-2016
 Cepa análoga aA/California/7/2009 (H1N1)pdm09;
 Cepa análoga a A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2);
 Cepa análoga a B/Brisbane/60/2008 (linajeVictoria)
 B/Phuket/3073/2013.

41. Tipos de Vacuna

42. Vacuna Inactivada: vía y dosis
 Trivalente o tetravalente
 Vía intramuscular en una dosis anual
 •Cada dosis contiene 15 μg de HA de cada cepa recomendada por la OMS (dos
influenza A y una o dos B)
 •Los niños menores de 3 años deben recibir la mitad de la dosis (0,25 mL)
 •Los niños menores de 9 años que se vacunan por primera vez, deben recibir dos
dosis de la vacuna, separadas por 4 semanas

43. Vacuna viva atenuada: vía y dosis
 Vía nasal
 Licenciada para uso entre los 2 y 49 años
 Cada dosis contiene 0,2 mL (106.5-7.5 unidades de
focos fluorescentes de virus influenza de cada una
de las cepas recomendadas por la OMS)
 Se administra 0.1 ml en cada fosa nasal
•Los niños de 2 a 8 años que se vacunan por primera
vez deben recibir una segunda dosis a las 4 semanas

44. Efectos adversos vacuna influenza
Vacunas Inactivadas
 dolor, eritema, edema e induración en el sitio de inyección
 fiebre, cefalea, mialgias, disminución del apetito, decaimiento
Vacuna viva atenuada
 congestión nasal, coriza, disminución del apetito, letargia, odinofagia, cefalea,
mialgias, calofríos, dolor abdominal
 fiebre muy baja frecuencia

45. Contraindicaciones vacuna influenza
inactivada
 Menores de 6 meses
 Historia de anafilaxia al huevo, a componentes de la vacuna o a dosis previas de la
vacuna
 Anafilaxia incluye: urticaria generalizada, hipotensión, edema de labios, obstrucción
vías aéreas superiores o inferiores

46. Contraindicaciones vacuna influenza viva
atenuada
 Menores de 2 años y 50 o más años
 Enfermedades crónicas cardíacas o respiratorias (asma o hiper reactividad de la vía
aérea,) diabetes o insuficiencia renal, inmunodeficiencias o terapia inumosupresora
 Niños menores de 5 años con historia de bronquitis obstructiva o sibilancias
recurrentes
 Niños o adolescentes en terapia con aspirina
 Personas con historia de Sindrome de Guillain–Barré post vacuna influenza
 Embarazadas
 Personas con alergia severa al huevo o a alguno de los componentes de la vacuna
(gentamicina, gelatina, arginina)

47. Eficacia vacuna influenza
 Menores de 65 años:
 –Cuando existe buena concordancia entre la cepa viral y la circulante: 70 - 90%
 Si no existe esta concordancia: 30 – 60%
 Ancianos:
 Reducción hospitalización por causa respiratoria: 30-40%
 Reducción mortalidad: 30 - 50%
 Ancianos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y en ancianos
institucionalizados:
 Reducción de las hospitalizaciones: 45-50%
 Reducción en muertes: 60-70%