Degeneracion macular relacionada con la edad seca - Dry Age-Related Macular Degeneration

DMRE no exudativa
Diego A. Valera-Cornejo
Servicio de Retina y Vítreo
2020

Drusas
• El sello clínico establecido de la DMRE no exudativa es la
aparición de drusas
• Histopatológicamente como depósitos focales de
material extracelular entre el EPR y la capa interna de
colágeno de la membrana de Bruch.

• Daño oxidativo
• Acúmulo de lipofuscina
• Inflamación crónica
• Activación vías del
complemento
• Proteínas de fase aguda
• Acúmulo de B amiloide
A Role for local inflammation in the formation of drusen in the aging eye. Anderson Don et al. Journal of Ophthalmology2001;131:767-781

Autofluorescencia
• Método de imagen no invasivo
para el estudio de fluoróforos
endógenos naturales o
patológicos
• Lipofuscina
• Pigmentos maculares
• Melanina
• Rodopsina
• Colágeno
• Elastina

Residuos de digestión lisosomal

Onda corta (azul) y larga (IR)

Drusen blando
• Lesiones
amarillentas
redondeadas a
nivel del EPR
• Retina pos
ecuatorial
Spaide, R. F., & Curcio, C. A. (2010). Drusen characterization with multimodal imaging. Retina (Philadelphia,
Pa.), 30(9), 1441–1454. doi:10.1097/IAE.0b013e3181ee5ce8

CONTENIDO
• Ácidos grasos
• Fosfolípidos
• Material residual
glicoconjugados
• Apo E
• Inmunoglobulinas
• Factor X
• Amiloide P
• Vitreonectina, CFH
• C5b 9
Pa.), 30(9), 1441–1454. doi:10.1097/IAE.0b013e3181ee5ce8

Pa.), 30(9), 1441–1454. doi:10.1097/IAE.0b013e3181ee5ce8

Angiografía con fluoresceína
Hiperfluorescencia tardía –tinción/material hidrófobo
Defecto en ventana

Desprendimiento drusenoide del EPR
Diámetro > 350 um
Pa.), 30(9), 1441–1454. doi:10.1097/IAE.0b013e3181ee5ce8

Pseudodrusen reticular
• 1990 - Mimoun et al
• “les pseudodrusen visible en
lumiere bleue”
• Fenotipo distinto
• Tienen un riesgo 4 - 8 veces
mayor de progresión a DMRE
avanzada a 5 años
• Aproximadamente 30% - 50%
progresan a AMD tardía.
• Atrofia geográfica
• Neovascularización coroidea
Joachim N, Mitchell P, Rochtchina E, et al. Incidence and progression of reticular drusen in age-related macular degeneration: findings
from an older Australian cohort. Ophthalmology. 2014;121(4):917e25

Pseudodrusen
reticular
• Fondo de ojo
• Red amarilla-blanca,
mal definida, de cintas
anchas entrelazadas
que pueden tener una
apariencia más
puntiaguda más
cerca del centro
Sivaprasad, S., Bird, A., Nitiahpapand, R., Nicholson, L., Hykin, P., & Chatziralli, I. (2016). Perspectives on reticular pseudodrusen in age-related
macular degeneration. Survey of Ophthalmology, 61(5), 521–537. doi:10.1016/j.survophthal.2016.02.005

Pseudodrusen
reticular
• FAG – poca utilidad
• CsLO IR
• Lesiones hiporreflectantes
"puntos", "objetivos" o de
"cinta" en la mácula
• SW – Autofluorescencia
• Puntos hipoautofluorescentes
pequeños y mal definidos, y
rodeados por áreas de
hiperautofluorescencia

No correlación entre IR y AF

Composición drusas y pseudodrusen
reticular
• Comparten
• Desechos membranosos,
• Vitronectina
• CFH
• Apolipoproteína,
• Mayor concentración de
colesterol no esterificado en la
• No contiene
• Opsinas,
• Proteína de ácido fibrilar glial
• Proteínas marcadoras de RPE
• Curcio nombró esta deposición de
material como depósitos de
drusenoides subretinianos (SDD)

Características demográficas
• Mayor incidencia
• Edad creciente,
• Femenino
• Indice de masa corporal más
alto
• Menor nivel de educación,
• Suplementos de vitamina B
• Hipertensión arterial
• Enfermedad cardiovascular

Drusen cuticular, drusen basal
laminar, drusen duro pequeño
• Gass 1977
• Pequeños drusen en
adultez temprana
• Patron “cielo estrellado” –
FAG
• Localizados entre lámina
basal del EPR y la capa
interna de membrana de
Bruch
Balaratnasingam, C., Cherepanoff, S., Dolz-Marco, R., Killingsworth, M., Chen, F. K., Mendis, R., … Yannuzzi, L. A. (2018). Cuticular
Drusen. Ophthalmology, 125(1), 100–118. doi:10.1016/j.ophtha.2017.08.033

Localización = drusas blandas

Imágenes
• Retinografía color:
• Múltiples acumulaciones
amarillas o pálidas,
uniformes y redondas bajo
el RPE
• FAG
• Hiperfluorescencia
discreta que (drusas) ,fase
arteriovenosa temprana,
• Apariencia de cielo
estrellado

OCT y autofluorescencia
• AF
• Hipoautofluorescencia
central y un borde de
• OCT
• Localizados debajo del EPR
y produce elevaciones de
EPR

• Elevaciones superficiales planas del EPR

• Forma triangular, “aserrado”

• Elevaciones anchas y similares a montículos en el EPR

Asociaciones
• Asociado a
• Atrofia geográfica
• Lesiones viteliformes
adquiridas
• Neovascularizacion
coroidea
• Cambios pigmentarios
Balaratnasingam, C., Cherepanoff, S., Dolz-Marco, R., Killingsworth, M., Chen, F. K., Mendis, R., … Yannuzzi, L. A.
(2018). Cuticular Drusen. Ophthalmology, 125(1), 100–118. doi:10.1016/j.ophtha.2017.08.033

International Fundus
Autofluorescence
Classification Group (IFAG)
• –Normal
• –Cambios mínimos (9%)
• –Incremento focal (4%)
• –Parcheado (23%)
• –Lineal (3%)
• –En encaje (2%)
• –Reticular (15%)
• –Moteado (26%)
Bindewald, A., Bird, A. C., Dandekar, S. S., Dolar-Szczasny, J., Dreyhaupt, J., Fitzke, F. W., … Wolf, S. (2005). Classification of Fundus Autofluorescence
Patterns in Early Age-Related Macular Disease. Investigative Opthalmology & Visual Science, 46(9), 3309. doi:10.1167/iovs.04-0430

Patrón normal Cambios mínimos 9% Incremento focal 4%
Parcheado 23% Lineal 3%

Riesgo de NVC -
Parcheado/lineal/reticular
Reticular 15% Moteado 26%
Bindewald, A., Bird, A. C., Dandekar, S. S., Dolar-Szczasny, J., Dreyhaupt, J., Fitzke, F. W., … Wolf, S. (2005). Classification of Fundus Autofluorescence
Patterns in Early Age-Related Macular Disease. Investigative Opthalmology & Visual Science, 46(9), 3309. doi:10.1167/iovs.04-0430

Clasificación Los círculos estándar
• C-0, 63 μm y 0.0017 DD
• C-1, 125 μm y 0.0069 DD
• C-2, 250 μm y 0.028 DD
• I-2, 354 μm y 0,056 DD
(DEP drusenoide)
• O-2, 650 μm y 0,19 DD
• 0.5 DD, 1061 μm y 0.50 DD.
• I-1 (175 μm) área más
pequeña de despigmentación
-atrofia geográfica.
Davis, M. D., Gangnon, R. E., Lee, L. Y., Hubbard, L. D., Klein, B. E., Klein, R., … Age-Related Eye Disease Study Group (2005). The Age-
Related Eye Disease Study severity scale for age-related macular degeneration: AREDS Report No. 17. Archives of ophthalmology
(Chicago, Ill. : 1960), 123(11), 1484–1498. doi:10.1001/archopht.123.11.1484

Areas

Clasificación – 9 pasos

Progresión 5 años – pasos 7 a 9 – 100%
Davis, M. D., Gangnon, R. E., Lee, L. Y., Hubbard, L. D., Klein, B. E., Klein, R., … Age-Related Eye Disease Study Group (2005). The Age-Related Eye Disease Study severity
scale for age-related macular degeneration: AREDS Report No. 17. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill. : 1960), 123(11), 1484–1498. doi:10.1001/archopht.123.11.1484

Observaciones
1. Fuerte asociación del tamaño máximo drusa y
el área de drusa
2. Baja frecuencia de hipopigmentacion del EPR y
/ o atrofia geográfica en ausencia de
hiperpigmentación
3. Drusas grandes en ambos ojos: factor de riesgo
fuerte para la progresión a DMRE avanzada
Ferris, F. L., Wilkinson, C. P., Bird, A., Chakravarthy, U., Chew, E., Csaky, K., & Sadda, S. R. (2013). Clinical Classification of
Age-related Macular Degeneration. Ophthalmology, 120(4), 844–851. doi:10.1016/j.ophtha.2012.10.036

Ferris, F. L., Davis, M. D., Clemons, T. E., Lee, L. Y., Chew, E. Y., Lindblad, A. S., … Age-Related Eye Disease Study (AREDS) Research Group (2005). A
simplified severity scale for age-related macular degeneration: AREDS Report No. 18. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill. : 1960), 123(11), 1570–1574.
doi:10.1001/archopht.123.11.1570

Probabilidad estimada a 5 años
doi:10.1001/archopht.123.11.1570

Riesgo de progresión a 5 y 10 años
• Uno o mas drusen grandes 1 punto
• Anormalidades pigmentarias 1 punto
• Drusen intermedios bilaterales 1 punto
• Neo vascularización coroidea 2 puntos
• Sumatoria de ambos ojos
doi:10.1001/archopht.123.11.1570

Riesgo 5 años , DMRE avanzada

ESTADIO 1 - NO DMRE
• 0 – 5 drusen
pequeños
• < 65 um

ESTADIO 2 - Temprano
• Múltiples drusen
pequeños
• Algunos
intermedios
• 63 – 124 um
• Cambios
pigmentarios

Estadio 3 - Intermedio
• Drusas
intermedias
extensas
• Al menos una
drusa grande
• > 125 um
• Atrofia
geográfica que
no involucra el
centro de la
fovea

Estadio 4 - Avanzado
• Neo
vascularización
coroidea
• Atrofia
geográfica que
involucra el
centro de la
fóvea

Age-Related Eye Disease Study Research Group. A Randomized, Placebo-Controlled, Clinical Trial of High-Dose Supplementation With
Vitamins C and E, Beta Carotene, and Zinc for Age-Related Macular Degeneration and Vision Loss: AREDS Report No. 8. Arch
Ophthalmol. 2001;119(10):1417–1436. doi:10.1001/archopht.119.10.1417

AREDS – Dosis diaria
Formula vs placebo
Supplemento Dosis
Antioxidantes
Beta-caroteno 15 mg
Vitamina C 500 mg
Vitamina E 400 IU
Elementos esenciales
Cobre 2 mg
Zinc 80 mg
Age-Related Eye Disease Study Research Group. A Randomized, Placebo-Controlled, Clinical Trial of High-Dose Supplementation With Vitamins C and E, Beta Carotene,
and Zinc for Age-Related Macular Degeneration and Vision Loss: AREDS Report No. 8. Arch Ophthalmol 2001;119(10):1417-36.
En todos los grupos - 67 % uso además centrum

Dosis muy altas
• Dosis de vitamina C (500 mg) - 5 veces mas de lo que la
población general recibe con solo dieta
• Dosis de 400 UI de vitamina E es aproximadamente 13
veces la dosis diaria recomendada
• Dosis de zinc como óxido de zinc es 5 veces la cantidad
diaria recomendada
• Niveles de zinc y vitaminas C y E generalmente solo se
pueden obtener mediante suplementos.

Riesgo a 10 años en categorías 3 y 4
Chew EY, Clemons TE, Agrón E, et al. Ten-Year Follow-up of Age-Related Macular Degeneration in the Age-Related Eye
Disease Study: AREDS Report No. 36. JAMA Ophthalmol. 2014;132(3):272–277. doi:10.1001/jamaophthalmol.2013.6636

Progresión a perdida visual moderada

Eventos adversos
• Posibles efectos adversos
• Vitamina C (cálculos renales)
• Vitamina E (fatiga, debilidad muscular, disminución
de la función de la glándula tiroides, aumento del
riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico),
• Beta caroteno (piel amarilla)
• Zinc (anemia, disminución del colesterol de
lipoproteínas de alta densidad, malestar estomacal)

Eventos adversos
• Brazo de antioxidante
• Mayor frecuencia piel amarilla (8.3% vs 6.0%; P = .008
• Brazos de zinc
• Exceso de anemia (13.2% vs 10.2%; P = .004)
• Niveles de hematocrito en suero no mostraron diferencias

Hospitalizaciones
• Brazos antioxidantes
• Menos frecuencia por síntomas leves / moderados,
• Dolor o molestias en el pecho, episodio vasovagal, fiebre
• (7.4% vs 10.1%; P = .005),
• Más frecuent por infecciones (1.6% vs 0.8% ; P = 0,04).
• Brazos Zinc
• Las hospitalizaciones genitourinarias
• Infección del tracto urinario no especificada e hiperplasia prostática
en hombres e incontinencia de esfuerzo en mujeres
• Mas frecuentes (7,5% frente a 4,9%; P = 0,001 )
• Mas frecuente hospitalizaciones por síntomas leves /
moderados (9.7% vs 7.8%; P = .04).

Mortalidad
• No diferencias en grupos
• Zinc vs No zinc
• Un análisis de zinc versus no
zinc sugirió un beneficio (RR,
0,79; IC del 99%, 0,61-1,02)
• Estado de fumador
• No efecto significativo del
estado de fumador y grupos
• Grupo no fumador y
antioxidants (RR, 1.57; 99% CI,
0.82-3.02)

Estado de fumador
• Mayor riesgo de cáncer de pulmón y DMRE avanzada
• Al momento inicial
• 8% eran fumadores
• 49% eran exfumadores.
• Se observaron desequilibrios tempranos en la mortalidad,
independientemente del tabaquismo.
• El pequeño número de muertes por cáncer de pulmón (29
[0.8%]) no mostró diferencias estadísticamente significativas
por tratamiento.

Relación de B caroteno y cáncer
• Estudios que usan dosis similares de betacaroteno en
personas con alto riesgo de cáncer de pulmón
• (fumadores de cigarrillos y trabajadores de asbesto)
• Mayor incidencia de cáncer y mortalidad
• AREDS no pudo determinar si los beneficios de una
formulación que contiene betacaroteno para la DMRE
suponen un mayor riesgo de cáncer de pulmón
• Puede ser prudente que los fumadores eviten tomar
betacaroteno.
Omenn GSGoodman GEThornquist MD et al. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular
disease. N Engl J Med. 1996;3341150- 1155
The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group, The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer
and other cancers in male smokers. N Engl J Med. 1994;3301029- 1035

Observaciones
• B caroteno aumenta riesgo de cáncer de pulmón
• Niveles altos de Zinc, aumento numero de hospitalizaciones
por causas genitourinarias
• Aumento de riesgo de NVC
• Fumadores – OR 1.56
• Femenino -- OR 1.23
Suplemento del AREDS redujo el riesgo de NVC pero no
de atrofia geográfica
doi:10.1001/archopht.123.11.1570

Antecedentes
Los estudios observaciónales sugieren que una mayor
ingesta dietética de luteína + zeaxantina, ácidos grasos
poliinsaturados de cadena larga omega-3 (ácido
docosahexaenoico [DHA] y ácido eicosapentaenoico
[EPA]), o ambos están asociados con una disminución del
riesgo de desarrollar DMRE avanzada
Seddon JM, Ajani UA, Sperduto RD, et al; Eye Disease Case-Control Study Group. Dietary carotenoids, vitamins A, C, and E, and advanced age-related macular
degeneration. JAMA. 1994;272(18):1413-14207933422
SanGiovanni JP, Chew EY, Clemons TE, et al; Age-Related Eye Disease Study Research Group. The relationship of dietary carotenoid and vitamin A, E, and C intake with
age-related macular degeneration in a case-control study: AREDS Report No. 22. Arch Ophthalmol. 2007;125:1225-123217846363
Augood C, Chakravarthy U, Young I, et al. Oily fish consumption, dietary docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid intakes, and associations with neovascular
age-related macular degeneration. Am J Clin Nutr. 2008;88(2):398-40618689376
SanGiovanni JP, Agrón E, Meleth AD, et al; Age-Related Eye Disease Study Research Group. ω-3 Long-chain polyunsaturated fatty acid intake and 12-y incidence of
neovascular age-related macular degeneration and central geographic atrophy: AREDS report 30, a prospective cohort study from the Age-Related Eye Disease Study. Am
J Clin Nutr. 2009;90:1601-16071981217

Formula AREDS 2
• AREDS 2
• Luteína 10 mg
• Zeaxantina 2 mg
• DHA 350 mg
• EPA 650 mg
• AREDS I
• Vitamina C 500 mg
• Vitamina E 400 UI
• Beta caroteno 15 mg,
• Zinc 80 mg
• Cobre (2 mg
The Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) Research Group*. Lutein + Zeaxanthin and Omega-3 Fatty Acids for Age-Related Macular Degeneration: The
Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) Randomized Clinical Trial. JAMA. 2013;309(19):2005–2015. doi:10.1001/jama.2013.4997

AREDS 2

Segunda aleatorización 70%

Progresión a enfermedad avanzada a 5 años
En los análisis primarios, las comparaciones con placebo no demostraron
reducciones estadísticamente significativas en la progresión a DMRE avanzada
31%
29%

AREDS 2
• No hubo un efecto aparente de la eliminación de
betacaroteno o dosis más bajas de zinc en la progresión
a DMRE avanzada.
• Mas cáncer de pulmón en el grupo de betacaroteno
versus no betacaroteno (23 [2.0%] vs 11 [0.9%], P = 0.04),
principalmente en exfumadores.

Análisis secundarios
The Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) Research Group. Secondary Analyses of the Effects of Lutein/Zeaxanthin on Age-Related
Macular Degeneration Progression: AREDS2 Report No. 3. JAMA Ophthalmol. 2014;132(2):142–149. doi:10.1001/jamaophthalmol.2013.7376

CONCLUSION
• La adición de luteína + zeaxantina, DHA + EPA o luteína +
zeaxantina y DHA + EPA a la formulación de AREDS no redujo
más el riesgo de progresión a DMRE avanzada.
• La luteína + zeaxantina podría ser un sustituto apropiado del
carotenoide en la formulación de AREDS y requiere una
mayor investigación para su posible inclusión en los
suplementos AREDS.

CONCLUSION
• Dosis bajas y altas de zinc no mostraron evidencia de un
efecto significativo, y no hay pruebas suficientes para
proporcionar una recomendación clínica.
• Valorar los riesgos aparentes de betacaroteno y los posibles
beneficios que solo son evidentes en los análisis secundarios

Eventos cardiovasculares
No redujo riesgo de eventos cardiovasculares
Writing Group for the AREDS2 Research Group. Effect of Long-Chain ω-3 Fatty Acids and Lutein + Zeaxanthin Supplements on Cardiovascular Outcomes: Results of the
Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2014;174(5):763–771. doi:10.1001/jamainternmed.2014.328

Dieta mediterranea
• La dieta mediterránea
(MeDi)
• Alto consumo de alimentos
vegetales y pescado,
• Bajo consumo de carne y
productos lácteos,
• Aceite de oliva como fuente
principal de grasa
• Consumo moderado de
vino.
• Escala de 9 componentes
• vegetales,
• frutas,
• legumbres,
• cereales,
• pescado,
• carne,
• productos lácteos,
• alcohol
• la relación MUFAsa a SFA
Merle, B. M., Colijn, J. M., Cougnard-Grégoire, A., de Koning-Backus, A. P. M., Delyfer, M.-N., Kiefte-de Jong, J. C., … Delcourt, C. (2018).
Mediterranean diet and incidence of advanced AMD: The EYE-RISK CONSORTIUM. Ophthalmology. doi:10.1016/j.ophtha.2018.08.006
Reducción del 41% en el riesgo de DMRE avanzada.

• Series de casos
• Reduccion de progresión a fases avanzadas
• Aumenta tensión superficial de oxigeno
• Elimina o disminuye componente traccional
• Traccion vítreo macular –progresión de DMRE
Roller, A. B., Mahajan, V. B., Boldt, H. C., Abramoff, M. D., Russell, S. R., & Folk, J. C. (2010). Effects of Vitrectomy on Age-
Related Macular Degeneration. Ophthalmology, 117(7), 1381–1386. doi:10.1016/j.ophtha.2009.11.007

• Adhesión o tracción mayor
riesgo de enfermedad
avanzada
• Adhesión vítreo retiniana y tracción
• Pequeño grado de inflamación
crónica
• Alteración en la difusión de O2
• Vítreo adherido confina citocinas
proangiogénicas en la mácula
Krebs, I., Brannath, W., Glittenberg, C., Zeiler, F., Sebag, J., & Binder, S. (2007). Posterior Vitreomacular Adhesion: A Potential Risk Factor for Exudative Age-
related Macular Degeneration? American Journal of Ophthalmology, 144(5), 741–746.e1. doi:10.1016/j.ajo.2007.07.024

Laser micropulsado
• 108 pacientes con DMRE
• 810 nm – 5% DC
• Panmacular (1800–3000 disparos)
• Mejora electrofisiológica de la retina interna y la
función de las células ganglionares utilizando la
electroretinografía de patrón
• Mejoría visual
Luttrull JK, Margolis BW. Functionally guided retinal protective therapy for dry age-related macular and inherited retinal degenerations: a pilot study. Invest Ophthalmol Vis
Sci. 2016;57:265–75. doi: 10.1167/iovs.15-18163

Atrofia geográfica
• Es una enfermedad progresiva caracterizada por perdida
completa de los fotoreceptores, epitelio pigmentario de
la retina y coriocapilar que conlleva a perdida visual
irreversible
• > 5 millones en el mundo
• NO tratamiento aprobado
• Múltiples ensayos en fase 2 y 3
• Objetivo – reducir el agrandamiento de la atrofia

Atrofia geográfica
• Aumento de progresión de 1.5 a 2.1 mm2 por año
• Tiempo medio de evolución
• 2.5 años para desarrollar atrofia geográfica central
• 7 años para desarrollar atrofia bilateral ( después de diagnostico en un ojo)
• Lesiones previas predicen progresión

• Fundus Autofluorescence
in Age-Related Macular
Degeneration (FAM) Study
Group
• •164 ojos de 107 pacientes
• •CSLO: HRA / HRA2
Bindewald A, Schmitz-Valckenberg S, Jorzik JJ, et al Classification of abnormal fundus autofluorescence patterns in the junctional zone of
geographic atrophy in patients with age related macular degeneration British Journal of Ophthalmology 2005;89:874-878.

Autofluorescencia
• Debido a que la hiperautofluorescencia puede
indicar densidad de lipofuscina, se ha planteado
la hipótesis de que la acumulación excesiva de
lipofuscina contribuye a la patogénesis y quizá
progresión de la atrofia geográfica

Bindewald A, Schmitz-Valckenberg S, Jorzik JJ, et al Classification of abnormal fundus autofluorescence patterns in the junctional zone of
geographic atrophy in patients with age related macular degeneration British Journal of Ophthalmology 2005;89:874-878.
Focal 12.1% En banda 12.8% Parcheada 2%
Reticular 4.7% Ramificado 27.5% Granular fino 18.1% P. periférica 6.7%
Difuso 57%:

Crecimiento promedio de atrofia
1.3 a 2.6 mm2/ año
1.81 mm2/ año
1.77 mm2/ año
0.81 mm2/ año
3.02 mm2/ año

• cRORA : Atrofia completa del EPR y retina externa
• iRORA : Atrofia incompleta del EPR y retina externa
• cORA : Atrofia completa de retina externa
• iORA : Atrofia incompleta de retina externa
Sadda, S. R., Guymer, R., Holz, F. G., Schmitz-Valckenberg, S., Curcio, C. A., Bird, A. C., … Staurenghi, G. (2018). Consensus Definition for Atrophy Associated with
Age-Related Macular Degeneration on OCT. Ophthalmology, 125(4), 537–548. doi:10.1016/j.ophtha.2017.09.028

cRORA
• Zona de hipertransmisión
de > 250 um.
• Zona de atenuación o
disrupción EPR de > 250
um.
• Degeneración de
fotorreceptores
(adelgazamiento de
CNE, pérdida de MLE y ZE
• Excluir: EPR plegado o
rotura de EPR

iRORA
Guymer, R. H., Rosenfeld, P. J., Curcio, C. A., Holz, F. G., Staurenghi, G., Freund, K. B., … Sadda, S. R. (2019). Incomplete Retinal Pigment Epithelial and
Outer Retinal Atrophy (iRORA) in Age-related Macular Degeneration: CAM Report 4. Ophthalmology. doi:10.1016/j.ophtha.2019.09.035
• No cumplen todos los
criterios para cRORA
• Excluir: EPR plegado o
rotura de EPR

cORA
• Degeneración de
fotorreceptores
(adelgazamiento de
CNE, pérdida de MLE y
ZE) de > 250 um.
• EPR intacto

iORA
• No cumplen todos los
criterios para cRORA
• EPR intacto

Atrofia geográfica
Factores pronósticos progresión
Ojo afectado
Evidencia alta:
• Mayor tamaño basal de la
lesión
• Lesión multifocal
• Patrón perilesional de AF
(banda, difuso/goteo difuso)
• Ubicación no foveal;
progresión a periferia
<1.3mm2 ; 1.3 to 8.3 mm2 ; > 8.3 mm2
0.8 mm2 /año ; 2.1 mm2 /año; 3mm2 /año
Fleckenstein, M., Mitchell, P., Freund, K. B., Sadda, S., Holz, F. G., Brittain, C., … Ferrara, D. (2018). The Progression of Geographic Atrophy Secondary
to Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology, 125(3), 369–390. doi:10.1016/j.ophtha.2017.08.038

Unifocal Multifocal
Multifocal
Difuso en goteo
1 mm2/año 2 mm2/año 5 mm2/año

Ojo afectado
Evidencia moderada:
• Tasa de progresión anterior
alta
• Mayor extensión de
anormal
• Anormalidades
estructurales en la zona de
unión por FR
• Pseudodrusen

Baja evidencia:
• Presencia de
tracción
vitreorretiniana
• Presencia de
tubulaciones
retinianas externas
• Grosor coroideo

Factores de progresión
•Genética
•Polimorfismos de nucleótido único
•Polimorfismos en C3,78 CFH, CFI, y CFB
•Relacionados con progresión de atrofia
•Resultados no ha sido replicados.

Enfoque terapéutico
MULTIPLES OBJETIVOS
• Vías inflamatorias
• Degeneración de EPR por estrés oxidativo
• Subproductos del ciclo visual
• Restauración de la perfusión coroidea
• Uso de factores de crecimiento
• Modificación del ADN celular mediante terapia
genética
• Reposición de células del EPR con células RPE
derivadas de células madre.

Nebbioso, M., Lambiase, A., Cerini, A., Limoli, P. G., La Cava, M., & Greco, A. (2019). Therapeutic Approaches with Intravitreal Injections in Geographic Atrophy
Secondary to Age-Related Macular Degeneration: Current Drugs and Potential Molecules. International journal of molecular sciences, 20(7), 1693.
doi:10.3390/ijms20071693

Neuroprotección
Prevenir apoptosis células ganglionares
• BRIMONIDINA
• Agonista selectivo receptor α2 adrenergico (α2A)
• Previene muerte cel. ganglionares a través de la vía no
amiloidogénica ab
• Condiciones neurodegenerativas: enfermedad de Alzheimer y
modelos de glaucoma
• Liberación de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)
• Modula moléculas como matriz moduladora de
metaloproteinasa-9 (MMP-9) y laminina a través de la proteína
de unión a laminina (LBP)
Safety and Efficacy of Brimonidine Intravitreal Implant in Patients With Geographic Atrophy Due to Age- related Macular
Degeneration (AMD) - ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00658619

Ensayo fase 2b (BEACON)
• Implante biodegradable brimonidina 400 o 200mg
• Inyeccion intravitrea 25 G
• Ojo contralateral sham
• A los 24 y 30 meses, el crecimiento del área de atrofia
se redujo en un 10% y 12%.
Safety and Efficacy of Brimonidine Intravitreal Implant in Patients With Geographic Atrophy Due to Age- related Macular
Degeneration (AMD) - ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00658619

Area de atrofia
Photo taken from: 2018 AAO Retina Subday: First-Time Phase II Results of Brimo-DDS for geographic atrophy

Reducciones mayores con mayor
área de lesión > 4.5 mm 2
Photo taken from: 2018 AAO Retina Subday: First-Time Phase II Results of Brimo-DDS for geographic atrophy

• FACTOR NEUROTRÓFICO CILIAR (CNTF)
• Factor neurotrófico miembro de la familia de interleucina-6 (IL-6)-
(citocinas neuropoyéticas)
• Retrasar la pérdida fotorreceptores en 12 modelos animales
• Inyeccion intravitrea de CNTF, combinado con una
plataforma de liberación sostenida (NT-501)
Neuroprotección
Prevenir apoptosis células ganglionares
Kauper K., McGovern C., Sherman S., Heatherton P., Rapoza R., Stabila P., Dean B., Lee A., Borges S., Bouchard B., et al. Two-year intraocular delivery of
ciliary neurotrophic factor by encapsulated cell technology implants in patients with chronic retinal degenerative diseases. Invest. Ophthalmol. Vis.
Sci. 2012;53:7484–7491. doi: 10.1167/iovs.12-9970.

Fase 2
• A 12 y 24 meses
• Resultados probablemente dependiente de dosis
• Mejores respuestas con dosis altas.
• No cambios significativos en visión ni en atrofia
• Aumento en el grosor de la retina se asoció con aparente
estabilización de la agudeza visual en pacientes con
dosiss altas.
Kauper K., McGovern C., Sherman S., Heatherton P., Rapoza R., Stabila P., Dean B., Lee A., Borges S., Bouchard B., et al. Two-year intraocular delivery of
ciliary neurotrophic factor by encapsulated cell technology implants in patients with chronic retinal degenerative diseases. Invest. Ophthalmol. Vis.
Sci. 2012;53:7484–7491. doi: 10.1167/iovs.12-9970.

• Ensayo clínico de fase 2B/3, doble enmascaramiento,
aleatorizado, controlados simulados.
• 508 pacientes
• Área de atrofia geográfica de 1.25 a 18 mm2
• Emixustat 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, or placebo / via oral
Rosenfeld, P. J., Dugel, P. U., Holz, F. G., Heier, J. S., Pearlman, J. A., Novack, R. L., … Kubota, R. (2018). Emixustat Hydrochloride for Geographic Atrophy Secondary
to Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology. doi:10.1016/j.ophtha.2018.03.059

Resultados a 24 meses
Rosenfeld, P. J., Dugel, P. U., Holz, F. G., Heier, J. S., Pearlman, J. A., Novack, R. L., … Kubota, R. (2018). Emixustat Hydrochloride for Geographic Atrophy Secondary
to Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology. doi:10.1016/j.ophtha.2018.03.059
En conclusión, los resultados del ensayo clínico descrito no apoyan la
modulación del ciclo visual por emixustat como una estrategia de
tratamiento eficaz para Atrofia geográfica secundaria a DMRE

Anti inflamatorio
COMPLEMENTO
• Desregulación de la cascada del complemento,
• Factores genéticos representan hasta el 80% del riesgo de
DMAE avanzada
• Variantes genéticas comunes CFH, CFI, C3 y C2 / CFB
representar el 57%)
• Factor del complemento D

Lampalizumab
• Lampalizumab
• Fragmento Fab
• Humanizado
• Inhibe el factor del
complemento D
• Genentech (Originator),
Roche (Originator)
Holz FG, Sadda SR, Busbee B, et al. Efficacy and Safety of Lampalizumab for Geographic Atrophy Due to Age-Related Macular Degeneration: Chroma and Spectri
Phase 3 Randomized Clinical Trials. JAMA Ophthalmol. 2018;136(6):666–677. doi:10.1001/jamaophthalmol.2018.1544

• Dos ensayos clínicos de fase 3, doble enmascaramiento,
aleatorizado, controlados simulados.
• 906 pacientes
• Área de atrofia geográfica de 2.54 a 17.78 mm2 con patrones
de autofluorescencia de difuso o en banda

Fase III - CHROMA y SPECTRI
• El resultado primario de eficacia
• Cambio promedio en el área de la atrofia desde el inicio hasta la semana
48 medido por autofluorescencia
• Análisis de subgrupos de portadores del factor del complemento I (CFI)

Resultados a 48 semanas
Aumento de atrofia geográfica de 1.93 to 2.09 mm2 a 48 semanas

Conclusión
• En 2 ensayos de fase 3 diseñados de forma
idéntica
• El lampalizumab (inhibidor selectivo del factor D)
del complemento, no redujo el agrandamiento de
las lesiones de atrofia geográfica frente al
tratamiento simulado.

Zimura
• Zimura (ARC-1905) aptámero de ácido nucleico de
cadena única sintetizado químicamente de
polietilenglicol (PEG),
• Inhibe el factor del complemento C5
• C5b-9 está involucrado en la formación del MAC (
apoptosis)
• El ensayo de fase 2a (NCT03362190)
Zimura in Subjects With Geographic Atrophy Secondary to Dry Age-Related Macular Degeneration- ClinicalTrials.gov Identifier:
NCT02686658 - Healio news October 2019

Ensayo Fase 2 b
• Zimura, 2 mg (avacincaptad pegol)
• El ensayo aleatorizado, doble enmascarado,, multicéntrico
• 286 pacientes con atrofia geográfica durante 12 meses.
• Zimura, 2 mg
• Reducción media en el crecimiento de atrofia geográfica 27.38% a 12
meses en comparación con sham(P = .0072).
• Cambio de vision –7.90 letras y sham –9.29 letras
• Zimura, 4 mg
• Reducción media del 27.81% en comparación con sham(P = .0051).
• Cambio de vision–3.79 y sham -3.51 letras
Zimura in Subjects With Geographic Atrophy Secondary to Dry Age-Related Macular Degeneration-
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02686658 - Healio news October 2019

POT-4 and APL-2
• POT-4 es un péptido cíclico derivados de la compstatina,
• Union irreversible a C3 y evita su activación proteolítica a C3a y
C3b, inhibe formación de MAC
• APL-2 modificación de POT-4 (vida media más larga)
• Union específicamente a C3,
• Bloqueo - tres vías del complemento: clásica, lectina y
alternativa
• Fase 2 – Reducción de crecimiento de atrofia de 9 a 12 %-
6 meses
A Study to Compare the Efficacy and Safety of Intravitreal APL-2 Therapy With Sham Injections in Patients With Geographic
Atrophy (GA) Secondary to Age-Related Macular Degeneration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT0352561

CLG561 y LFG316
• CLG561 es un inhibidor de properdina.
• Estabiliza vía alternativa - C3 y C5 convertasas
• Fase 2 Informe es agosto de 2020.
• LFG316, o Tesidolumab,
• Anticuerpo completo Ig G humanizado
• Contra el factor C5 del complemento
• Inhibe la activación del sistema del complemento
• Dosis intravítrea de 5 y 10 mg/100 µL cada 28 días
Kassa E., Ciulla T.A., Hussain R.M., Dugel P.U. Complement inhibition as a therapeutic strategy in retinal disorders. Expert Opin. Biol.
Ther. 2019 doi: 10.1080/14712598.2019.1575358

Supresor de inflamación
• ILUVIEN
• Corticoide sintético de hidrocortisona
• Vasoconstricción, liberación de mediadores inflamatorios,
actividad mitótica, supresión de la permeabilidad de
membrana y respuesta inmune.
• Retrasaria aumento de atrofia
Fluocinolone Acetonide Intravitreal Inserts in Geographic Atrophy ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00695318

Contra estress oxidativo
• Risuteganib (Luminate) (Alg-1001) - intravitrea
• Anti-integrina, disminuye estrés oxidativo y restaura la
homeostasis.
• Bloquea las cuatro vías del estrés oxidativo.
• Fase 2 - Semana 12
• Luminate 10 mg IV - 48 % ganancia de 12 letras
• Sham , 7% ganancia de 12 letras
A Clinical Trial Designed To Evaluate The Safety And Exploratory Efficacy Of 1.0 Mg Luminate® (Alg-1001) As A Treatment
For Non-Exudative Macular Degeneration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03626636

Terapia génica
• AAVCAGsCD59 (HMR59)
• Expresión viral adenovirus
• Aumentar la expresión de una versión recombinante
soluble del CD59 natural (sCD59).
• sCD59 protección celular al inhibir la formación de MAC,
• Alteración permanente
Treatment of Advanced Dry Age Related Macular Degeneration With AAVCAGsCD59 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03144999

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