Dra. Mar Ramírez Merino. Madrid

2. CANCER DE MAMA…
¿ENFERMEDAD CRÓNICA?
TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE
MAMA METASTASICO.
Dra. Natalia Ramírez Merino.
Oncología Médica. IMO. Madrid.

3. CANCER DE MAMA METASTÁSICO.
INTRODUCCIÓN.
• El Cáncer de Mama (CM) es un problema de salud
pública de gran relevancia,
• Elevadas tasas de incidencia, prevalencia, y mortalidad,
• Patología maligna por excelencia en la mujer,
• Cáncer más frecuente en la mujer joven occidental,
• Incidencia. 31% de todos los diagnósticos de cáncer
femenino en el mundo.
• Mortalidad. 2º ca en mortalidad, tras el cáncer de
pulmón,
• Debido a su elevada incidencia, es la causa más
frecuente de muerte por cáncer en la mujer en Europa,
EEUU, algunos paises de América Latina, y Australia.

4. Globocan 2008
INCIDENCIA Y MORTALIDAD POR
CANCER DE MAMA EN ESPAÑA
Años
Nº Nuevos Casos
Nº Muertes

5. CANCER DE MAMA METASTÁSICO.
INTRODUCCIÓN.
• Incidencia de CM está aumentando en la actualidad,
• Mortalidad de CM está disminuyendo,
• >>> debido a los avances en diagnóstico precoz y en
opciones de tratamiento, es decir mostrando el beneficio
de las técnicas diagnósticas y de tratamientos actuales
más eficaces.
• No obstante: 5 – 10% cancer de mama metastásico
al diagnóstico.
• Estadio IV. Mts a distancia. Enfermedad Incurable.
• Intervalo Diagnóstico > Enfermedad Metastásica:
Diagnóstico de inicio
Hasta décadas después. Fenotipo tumoral.

6. FACTORES DE RIESGO DE CANCER DE
MAMA
GENERO MUJER
EDAD PROGRESIVO
NIVEL SOCIOECONOMICO ALTO
ESTILO DE VIDA SEDENTARIO
RAZA BLANCA/AFROAMERICA
F. HEREDITARIOS BRCA1 /BRCA2
LESIONES PRECURSORAS/
PREMALIGNAS
HIPERPLASIA ATÍPICA
CLIS, CDIS
HORMONAS ESTROGENOS

7. Mejor pronóstico Peor pronóstico
• Tumores grandes• Tumores pequeños
• Ganglios positivos• Ganglios negativos
• Grado Histológico III
(indiferenciados)
• Grado Histológico I
(bien diferenciados)
• Receptores negativos• Receptores positivos
• HER2 sobreexpresado
o amplificado
• HER2 no sobreexpresado
Factores pronóstico

8. Supervivencia global
La mediana de supervivencia
global de 2,8 años (IC 95%:
2,4-3,2) en las pacientes con
estadio IV

12. • Grado 3• Grado 1
1. Grado histológico
¿Como seleccionamos el
tratamiento?
2. Marcadores IHQ: RE/RP y HER2

13. Pocos datos, poca información

14. BUEN
pronóstico
MAL
pronóstico
Cáncer de mama.
Enfermedad heterogénea.
TRATAMIENTO
PERSONALIZADO.

15. Molecular portraits of breast cancer
Perou & Sorlie et al, Nature 2000

16. Objetivos del tratamiento del CMM
Mejorar calidad de vida
Prolongar
supervivencia
Control
sintomático
Curación ?????

17. Diagnosis of metastatic breast cancer
Determination of sites and extent of disease
Assessment of HER2, hormonal receptor status, disease-free interval, age, and menopausal status
No life-threatening disease or
hormone-responsive
Hormone-unresponsive or
life-threatening disease
1st-line hormonal therapy 1st-line chemotherapy
Response No Response
2nd-line hormonal therapy
2nd-line chemotherapy
Progression
Progression
Progression
Progression
3rd-line hormonal therapy
Response
No Response
No Response
3rd-line chemotherapy
Supportive care
Metastatic Breast Cancer:
Management

18. CANCER DE MAMA METASTÁSICO.
TRATAMIENTO..
• TRATAMIENTO SISTÉMICO:
• TRATAMIENTO HORMONAL.
• TRATAMIENTO DE QUIMIOTERAPIA.
• TERAPIA ANTI-HER2.
• NUEVOS FÁRMACOS.
• TRATAMIENTO DE RADIOTERAPIA PALIATIVA
(antiálgica, hemostática, holocraneal…)
• PAPEL DEL TRATAMIENTO LOCAL: CIRUGÍA,
TÉCNICAS DE IRRADIACIÓN…(en casos
donde la enfermedad a nivel sistémico esté
en respuesta y controlada)

19. HORMONOTERAPIA
EN CÁNCER DE MAMA
METASTÁSICO.

23. CANCER DE MAMA.
HORMONOPOSITIVO.

24. CANCER DE MAMA METASTÁSICO.
HORMONOTERAPIA.
• BLOQUEAR LA ACCION DE LOS ESTRÓGENOS EN
LAS CÉLULAS TUMORALES.
• SERM (moduladores selectivos de RE)
– Tamoxifeno
• Inhibidores de Aromatasa (POSTMENOPAUSICAS)
– Exemestano
– Anastrazol
– Letrozol
• Agonistas de LHRH (para conseguir castración química)
– Leuprolide; Goserelina
• Estrógenos o progestágenos a altas dosis
– Estradiol
– Acetato de Megestrol

26. TRATAMIENTO HORMONAL DE
PRIMERA LINEA
 Premenopáusicas:
Menstruación, Riesgo de la enfermedad, Línea
hormonal previa.
¿Análogos de LHRH + Tamoxifeno
Vs
Monoterapia?
¿Análogos de LHRH + Tamoxifeno
Vs
Monoterapia?
n=161
Buserelina + Tamoxifeno
Tamoxifeno
Supervivencia
3.7 años
2.9 años (p=0.01)
Klijn JG. J Natl Cancer Inst 92, 2000

27. TRATAMIENTO HORMONAL DE
PRIMERA LINEA
 Premenopáusicas:
Klijn JG. J Clin Oncol 19, 2001
Tasa
Respuesta
Duración Resp
SLP
SG
Análogos LHRH + TAM Análogos LHRH
39%
19.4 m
8.7 m
2.9 años
30%
11 m
5.4 m
2.5 años
(p=0.03)
(p=0.02)
METAANÁLISISMETAANÁLISIS

29. CANCER DE MAMA METASTÁSICO.
HORMONOTERAPIA.
• AGENTES HORMONALES ACTIVOS EN CÁNCER DE
MAMA METASTÁSICO EN PACIENTES
POSTMENOPAUSICAS:
• INHIBIDORES DE LA AROMATASA (>)
Anastrozol = Letrozol = Exemestano
• TAMOXIFENO.
(Clásico; pg ósea importante; intolerancia; PD)
(TAM: engrosamiento endometrial, ETEV)
• FULVESTRANT (Faslodex*)(cont)

30. TRATAMIENTO HORMONAL DE
PRIMERA LINEA EN POSTMENOPAUSIA
Bonneterre J. Cancer 92, 2001
p=0.022

31. CANCER DE MAMA METASTÁSICO.
HORMONOTERAPIA.
• FULVESTRANT (Faslodex*):
• Antiestrógeno puro
• Antagonista competitivo del receptor de estrógenos.
• Alta afinidad, comparable al mismo estradiol.
• TRATAMIENTO SUPERIOR EN SEGUNDA LINEA
(TRAS PD A TERAPIA HORMONAL PREVIA)
• INYECC INTRAMUSCULAR 2X250: 500MG/ MES
• CONFIRM, Di Leo A et al. FULVESTRANT 500
MENSUAL.
• Ongoing:
1ªL: FIST fase 2 > FALCON fase III vs anastrozol
Combinación IA: SWOG 0226, FACT.

32. AVANCES EN ENFERMEDAD
METASTASICA
HORMONOSENSIBLE

33. CANCER DE MAMA METASTÁSICO.
HORMONOTERAPIA.
• AGOTAR EL TRATAMIENTO HORMONAL EN LAS
PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO
HORMONO-POSITIVO SIN ENFERMEDAD
AMENAZANTE O CRISIS VISCERAL.
• PERO a pesar de la gran eficacia del tratamiento
hormonal, todas las pacientes acaban progresando.
• ESTRATEGIAS QUE REVIERTAN LA RESISTENCIA
AL TRATAMIENTO HORMONAL.
• MECANISMOS DE RESISTENCIA:
RUTAS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR
RUTAS DEL CICLO CELULAR
EVEROLIMUS
PALBOCICLIB

34. Papel de EVEROLIMUS en combinación con hormonoterapia en
mujeres postmenopausicas con cáncer de mama metástasico.
(ESTUDIO BOLERO 2)
Hortobagyi. SABCS 2011

35. BOLERO 2. DISEÑO DEL ESTUDIO.
Objetivo primario: SLP
Primer fase III.
Hortobagyi, SABCS 2011. Baselga J, Cortés J et al, NEJM 2012.

36. Resultado: SLP y Respuestas

37. Indicación de Everolimus en
combinación con exemestano tras
progresión a hormonoterapia con IA.
Siendo el primer agente que ha
demostrado incrementar la eficacia del
tratamiento endocrino
Hortobagyi, SABCS 2011. Baselga J, Cortés J et al, NEJM 2012.

38. CANCER DE MAMA METASTÁSICO.
HORMONOTERAPIA.
• AGOTAR EL TRATAMIENTO HORMONAL EN LAS
PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO
HORMONO-POSITIVO SIN ENFERMEDAD
AMENAZANTE O CRISIS VISCERAL.
• PERO a pesar de la gran eficacia del tratamiento
hormonal, todas las pacientes acaban progresando.
• ESTRATEGIAS QUE REVIERTAN LA RESISTENCIA AL
TRATAMIENTO HORMONAL.
• MECANISMOS DE RESISTENCIA:
RUTAS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR
RUTAS DEL CICLO CELULAR
EVEROLIMUS
PALBOCICLIB

39. INHIBIDORES DE CICLO CELULAR.
NUEVOS FÁRMACOS.
PALBOCICLIB .
• Tratamiento oral
• Inhibidor de ciclinas: CDK 4/
CDK 6: Claves en el paso
de G1 a S.
• Potente. Reversible.
• El mecanismo de acción es
interferir en el ciclo celular.

40. • Efectos secundarios muy bien tolerados y manejables:
Hematológicos (control analítico)
Astenia
Digestivos. Náuseas
• EECC PALOMA
• TRATAMIENTO HORMONAL CON INHIBIDORES DE
LA AROMATASA (LETROZOL)+ PALBOCICLIB.
• Ongoing: otras combinaciones con fulvestrant,
tratamiento en 1ªL

42. QUIMIOTERAPIA
EN CÁNCER DE MAMA
METASTÁSICO.

43. CMM Criterios de riesgo
Postmenopausia
Estado
menopaúsico o
edad
Premenopausia
Sí
Receptores
hormonales
No
No Her2/neu Sí
> 2 años
Intervalo libre de
enfermedad
< 2 años
limitado Nº de metástasis elevado
Tejidos blandos,
hueso
Localización
metástasis
Viscerales

44. QUIMIOTERAPIA.
MECANISMO DE ACCIÓN.
• Tratamiento sistémico !!!
• Impedir la reproducción de las células tumorales.
• El mecanismo de acción es interferir en el ciclo
celular:
Síntesis de ácido nucleico,
División celular,
Síntesis de proteínas.
• Por ello, sus efectos secundarios se producen en células que
tienen una alta tasa de replicación celular, es decir en células en
divisón celular:
Mucosas: pelo, tubo digestivo
Hematológicos (control analítico)

46. TAXANOS+ANTRAC
ANTRACICLINAS:
AC,FEC,FAC
NUEVOS FÁRMACOS
E. FASE III
E. FASE II
CMM
Her-2 +++ Her++/FISH+
PERTUZUMAB
Taxanos + Herceptin
TDM1ADR Liposomiales
TAXANOS+ANTRAC
LIPOSOMIALES
NO ADRIAMICINA
ADYUVANTE
ADRIAMICINA
ADYUVANTE
TAXANOS +
NVB, CAPECITAB,GMZ
ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO
DE PRIMERA LÍNEA DE QUIMIOTERAPIA

48. nab®-Paclitaxel utiliza las propiedades de
transporte de la albúmina
Nanotecnología
AlbúminaPaclitaxel
Menos reacciones
alérgicas
Mayor
disponibilidad

49. Docetaxel 100 mg/m2 /3 sem
nab-paclitaxel 300 mg/m2 /3sem
nab-paclitaxel 150 mg/m2/ 3 de 4 sem
nab-paclitaxel 100 mg/m2 / 3 de 4 sem
nab-Paclitaxel vs Docetaxel en 1ª
línea de cáncer de mama
metastásico
302 pacientes CMM
RRHH pos y neg
Fase II randomizado
Obj Prim: SLP
Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2009

50. nab-Paclitaxel aumenta
TASA DE RESPUESTAS
Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2009

51. nab-Paclitaxel
aumenta SLP
Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2009

52. nab-Paclitaxel aumenta
Supervivencia Global
Gradishar WJ, et al. ASCO BC, 2011
Meses
Probabilidadde
Supervivencia

53. ERIBULINA es el primer citostático que ha
demostrado aumento de SLP y OS en
CMM politratadas. En estudios fase III
randomizados.
ERIBULINA basa su desarrollo y
aprobación en dos estudios fase III:
ESTUDIO 301
ESTUDIO 305/ EMBRACE (Dr Javier
Cortés)

56. ERIBULINA EN CMM.
• Eribulina está indicado para pacientes con
cáncer de mama localmente avanzado o
metastásico,
• Con progresión a la enfermedad después de al
menos un régimen de quimioterapia para la
enfermedad avanzada,
• Previamente tratadas con una antraciclina y un
taxano en el ámbito adyuvante o metastásico. O
no ser adecuados para la paciente.

57. CANCER DE MAMA METASTÁSICO.
NUEVOS FÁRMACOS.
• TERAPIA ANTI-HER2:
TRASTUZUMAB (HERCEPTIN)
LAPATINIB (TYVERB)
PERTUZUMAB (PERJETA)
TDM1 (KADCYLA)
• VIA mTOR: EVEROLIMUS (AFFINITOR)
• INHIBIDORES DE CICLO: INHIBIDORES DE
CICLINAS: CDK 4,6: PALBOCICLIB.
• INHIBIDORES DEL PARP: OLAPARIB.

58. TERAPIA
ANTI-HER2
EN CÁNCER DE MAMA
METASTÁSICO.

60. CANCER DE MAMA.
HER2-POSITIVO.
• 20% CM HER2positivo
• HER2: Human Epidermal growth factor Receptor

62. CANCER DE MAMA.
HER2-POSITIVO.
• HER2-positivo implica factor pronóstico
y predictivo:
Historia natural de la enfermedad:
Menor supervivencia.
Recaída precoz tras el tratamiento
adyuvante en cáncer de mama precoz
Rápida progresión de enfermedad en cáncer
de mama metastásico
Requieren terapias anti-HER2 para su
tratamiento.

63. CANCER DE MAMA.
HER2-POSITIVO.
Tratamiento antiHER2.
• TRATAMIENTO ANTI-HER2.
• TRASTUZUMAB; LAPATINIB; TDM1; PERTUZUMAB.
• TRASTUZUMAB:
• Primer anticuerpo monoclonal anti-HER2
• Se une al subdominio IV de la porción extra-celular del
receptor HER2.
• LA ADICIÓN DE TRASTUZUMAB A LA QT CAMBIÓ
LA HISTORIA NATURAL DE LA ENFERMEDAD HER2
POSITIVO.

64. 2016
*PERTUZUMAB
* TDM-1

66. CANCER DE MAMA.
HER2-POSITIVO. TRASTUZUMAB.
• QT+TRASTUZUMAB EN 1L MBC: PIVOTAL:
“Slamon DJ et al. Use of chemotherapy plus a
monoclonal antibody against HER2 for metastatic
breast cancer thah overexpresses HER2. N Engl
Journal Med 2001.”
> SLP HR 0,51 (reducc riesgo de progresión 49%)
> OS HR 0,80 (reducc riesgo de muerte 20%)
A pesar del cambio de paradigma con trastuzumab:
30-50% no responden;
Hasta un 50% progresan en el primer año.
SEGUIR BUSCANDO TRATAMIENTOS ANTI-
HER2.

68. CANCER DE MAMA.
HER2-POSITIVO. TDM-1.
• TRASTUZUMAB (ac dirigido) - EMTANSINA
(agente antimicrotúbulo DM1).
• ENLACE TIO-ETER.
• Se libera el citostático en el interior de la célula
tumoral.

69. CANCER DE MAMA.
HER2-POSITIVO. TDM-1.
• ESTUDIO EMILIA.
PIVOTAL
Fase III
TDM1 vs capecitabina/lapatinib en MBC 2L en pacientes
previamente tratadas con trastuzumab.
> OS
> SLP
Mejora síntomas y calidad de vida.
• ESTUDIO TH3RESA:
N 602 pacientes. Estudio de práctica clínica.
TDM-1 vs el mejor tratamiento a elección del investigador.

71. CANCER DE MAMA.
HER2-POSITIVO. PERTUZUMAB.
• PERTUZUMAB es un anticuerpo monoclonal que se une
a un dominio extracelular de HER2 diferente,
subdominio II, impidiendo así la heterodimerización,
fundamentalmente la de HER2/HER3.
• P + T en combinación confieren un bloqueo más
completo y eficaz.
• 5 EECC: 4 fase II (2 en MBC y 2 en neoadyuvancia), y 1
fase III – CLEOPATRA:
• PIVOTAL
• N 808 pacientes MBC HER2 pos 1L.

75. CANCER DE MAMA.
HER2-POSITIVO. PERTUZUMAB.
• > SLP (18,5m vs 12m)
• > OS ( 56m vs 40m)
• Tratamiento anti-HER2 hasta progresión o toxicidad
• Toxicidad manejable: diarrea, neutropenia, rash,
mucositis.
• POR TANTO LA COMBINACIÓN DOCETAXEL +
TRASTUZUMAB + PERTUZUMAB DEBE
CONSIDERARSE EL NUEVO ESTANDAR EN
TRATAMIENTO DE 1L EN MBC HER2 POS.

76. CONCLUSIONES.
• Cáncer de Mama Metastásico.Tratamiento
sistémico del CMM.
• Utilidad de la HTP y QTP
• Secuencialidad vs. Combinaciones
• Nuevos fármacos
• Agentes biológicos
• Importancia de la
individualización terapéutica

77. Titulo aquí