Una mujer está siendo tratada con metotrexato para coriocarcinoma de ovario. Ha presentado úlceras orales, dolor abdominal y plaquetopenia como efectos secundarios del tratamiento. El metotrexato actúa inhibiendo la síntesis de ADN al bloquear la enzima dihidrofolato reductasa e interrumpir la fase S del ciclo celular.

1. UNIVERSIDAD DE ESPECIALIDADES
ESPIRITU SANTO
Cátedra de Bioquímica I
Docente: Q.F Daniel Pazmiño MBA
Alumno: Gustavo Álvarez Pacheco

3. Una mujer está siendo tratada con metotrexato
para un coriocarninoma de ovario recientemente
diagnosticado y se presenta con quejas de úlceras
de la mucosa oral. La paciente recuerda que se
le recomendó no tomar vitaminas que contengan
folato durante la terapia. Se realizó una
intervención quirúrgica sin complicaciones hace
5 semanas con la extirpación del ovario afectado.

4. La paciente ha estado tomando metotrexato durante
2 semanas y no había presentado síntomas
anteriormente. En la examinación, la paciente
estaba afebril pero con apariencia enferma. En su
boca se observaron varias úlceras en la mucosa. La
paciente también tenía algo de sensibilidad al dolor
en abdomen superior. Su recuento de plaquetas
disminuyó a 60000 /mm3 (Valores normales de
150000 a 450000 /mm3).

5. • Coriocarcinoma de ovario RD
• Metotrexato por dos semanas
• Ooferectomñia hace 5 semanas
• Úlceras MB
• Sensibilidad al dolor en Abdomen superior
• Plaquetas 60000 mm3

8. Los tumores de células germinales ováricas se derivan de
las células germinales primordiales del ovario
Comprenden aproximadamente del 20 al 25 por ciento de
las neoplasias ováricas en general, pero representan sólo
alrededor del 5 por ciento de todos los neoplasmas
ováricos malignos
Mujeres jóvenes entre 10 y 30 años de edad y representan
el 70 por ciento de las neoplasias ováricas en este grupo de
edad
Malignas ocurren con más frecuencia entre las mujeres
asiáticas / isleñas del Pacífico y las hispanas que las
caucásicas

9. TCGO
Teratomas
Disgerminomas
Tumores del
saco vitelino
Tumores de
células
germinales
mixtas
Raros:
Poliembrioma,
coriocarcinoma

10. Cuadroclínico
Distensiónabdominal - De la
propia masa, ascitis o ambas 85%
Dolor abdominal 85%
Pubertad precoz, sangrado
vaginal anormal -
Presumiblemente de la
producción de hCG
Síntomas de embarazo
Fiebre o sangrado vaginal 10%

11. Marcadores tumorales
hCG: Carcinomas de células embrionarias y coriocarcinomas
ováricos, tumores mixtos de células germinales y algunos
disgerminomas.
AFP: Tumores del saco vitelino, carcinomas de células embrionales y
carcinomas de poliembrirus, tumores mixtos de células germinales y
algunos teratomas inmaduros
LDH5: Disgerminomas

12. Coriocarcinoma de ovario #1
• Es una neoplasia rara originada en las células germinales.
Coriocarcinoma de ovario #2
• En su mayoría son tumores mixtos de células germinales, y sólo se han
descripto treinta casos de coriocarcinoma no gestacional ovárico puro.
Coriocarcinoma de ovario #3
• Es agresivo

15. Cirugía radical
Obligatoria
Linfadenectomia
fue un predictor
independiente de
supervivencia
pobre
Citoreducción:
Bleomicina
Cisplatina
Vinblastina
Metotrexato
Radioterapia
Disgerminoma

16. Prognosis (tasas de supervivencia 5
años)
Estadio
IC
100%
Estadio
II
85%
Estadio
II
79%
Estadio
II
71%

18. • Años 40
• Sidney Farber del Hospital Infantil de Boston
• Efecto del ácido fólico en la leucemia aguda infantil
• Yellapragada Subbarao
• 1946
• Acido fólico
• Anti-folato, capaz de inhibir una enzima implicada en la síntesis del
ácido fólico.
Seminarios de la Fundación Española de Reumatología, Vol. 14. Núm.03. Julio 2013 -
Septiembre 2013

19. • El metotrexato fue administrado a niños con leucemia
• Efecto beneficioso
• 1960
• Estudios en enfermedades reumatológicas
• 1988
• FDA
• Artritis Reumatoidea
Seminarios de la Fundación Española de Reumatología, Vol. 14. Núm.03. Julio 2013 -
Septiembre 2013

20. • El metotrexato es un análogo del ácido fólico, de hecho es
considerado como la primera cura comprobada de un tumor sólido,
justamente el coriocarcinoma.
• Para actuar como cofactor en las reacciones de transferencia de un
solo carbono, en primer lugar el folato (radical del ácido fólico)
debe ser reducido por DHFR (Dihidrofolato reductasa) hasta la
forma de FH4 (tetrahidrofolato).

22. • Los inhibidores como el metotrexato que tienen gran
afinidad por DHFR (Ki ∼0.01 a 0.2 nM), impiden la
formación de FH4 y permiten que se acumule el sustrato
inhibidor tóxico, poliglutamato de FH2 después de la
reacción bloqueada.
• La ausencia de folato reducido anula las reacciones de
transferencia de un solo carbono que son cruciales para la
síntesis de novo de nucleótidos purínicos y de timidilato, e
interrumpe la síntesis de DNA y RNA. (fase S).

23. • Es posible interrumpir los efectos tóxicos del metotrexato si
se administra leucovorina, una coenzima de folato
totalmente reducida, con lo cual se repone el depósito
intracelular de cofactores FH4

24. Sitios de acción del metotrexato y
sus poliglutamatos. AICAR,
aminoimidazol carboxamida; TMP,
monofosfato de timidina; dUMP,
monofosfato de desoxiuridina;
FH2Glun, poliglutamato de
dihidrofolato; FH4Glun,
poliglutamato de tetrahidrofolato;
GAR, ribonucleótido de
glicinamida; IMP, monofosfato de
inosina; PRPP, 5-fosforribosil-1-
pirofosfato.

25. 15 to 30 mg oral or IM daily for a 5 day
course; may repeat for 3 to 5 courses
(manufacturer’s labeling)
100 mg/m2 IV over 30 minutes followed
by 200 mg/m2 IV over 12 hours (with
leucovorin 24 hours after the start of
methotrexate), administer a second
course if hCG levels plateau for 3
consecutive weeks (Garrett 2002)
100 mg/m2 IV push followed by 200
mg/m2 IV over 12 hours on day 1 (with
leucovorin 24 hours after the start of
methotrexate; in combination with
dactinomycin, etoposide, vincristine,
and cyclophosphamide) every 14 days
and continuing for at least 2 cycles after
hCG level is normal (Escobar 2003;
Lurain 2006)

26. • Recordando el ciclo celular divide el ciclo de las células
eucariotas en cuatro fases diferenciadas. La fase M del ciclo
corresponde a la mitosis a la que suele seguir la citocinesis.
• A esta fase le sigue la fase G (gap 1), que corresponde al
intervalo (gap) entre la mitosis y el comienzo de la
replicación del ADN. Durante G la célula es
metabólicamente activa y está creciendo, pero no se replica
su ADN.

27. • Seguidamente tiene lugar la fase S (síntesis), durante la que
se produce la replicación del ADN.
• Tras finalizar la síntesis del ADN se produce la fase G2 (gap
2), durante la que prosigue el crecimiento de la célula y en
la que se sintetizan proteínas en preparación para la
mitosis. El metotrexato actúa inhibiendo la fase S del ciclo
celular.

29. • Los causantes de los síntomas que presenta la paciente son
efectos secundarios a la administración de metotrexato.
• Cuando se usan medicamentos antineoplásicos (metotrexato)
detienen la proliferación celular.
• Sin embargo, la acción de la quimioterapia y la radioterapia no
es específica, por lo que en el contexto de tratamientos
antineoplásicos es frecuente observar daños a tejidos que en
condiciones fisiológicas tienen altas tazas de replicación
celular.

31. • Este proceso comienza habitualmente 3 a 7 días después de
iniciada la quimioterapia, o al alcanzar dosis acumuladas de 30
Gy de radioterapia y dura aproximadamente 2 a 3 semanas.
• El dolor abdominal en epigastrio probablemente se deba a una
ulceración gástrica en el peor de los casos o una gastritis
erosiva (en el mejor de los casos).

32. • La plaquetopenia (disminución del conteo plaquetario) es
el principal efecto limitante de la dosis de dosis altas de
MTX (metotrexato), pero es infrecuente en pacientes que
reciben una dosis baja
• Para evitar estas complicaciones, las guías del Colegio
Americano de Reumatología (ACR, por sus siglas en inglés)
recomiendan que se realice un hemograma (1H4S; 1H8-12S;
luego dependerá del paciente)

33. Inibhidor
DHFR
Reaccione
s adversas
al
fármaco
MTX
Hemograma
control

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1690-1691). Mexico: McGraw Hill

37. • Cooper. G, Hausman. R. (2011). Ciclo Celular. (Quinta edición.), La célula (p. 654-
655). Madrid: Marbán.
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