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- 1. PROCESO TUMORIGÉNICO Dra. CONSTANZA LÓPEZ FONTANA Nutricionista PD en Fisiología y Alimentación
- 2. Los 6 pacientes tienen: - Adenocarcinoma de próstata - Score de Gleason:4+3 - Estadio: localizado - PSA: 18 ng/ml Situación problema
- 3. Respuesta No todas las células tumorales son iguales
- 4. PROCESO TUMORIGÉNICO • Progresión tumoral es el proceso a través del cual las células normales se transforman en fenotipos neoplásicos. Se produce por una serie de mutaciones y cambios epigenéticos que afecta los genes que regulan la proliferación, sobrevida y otros cambios relacionados con un fenotipo maligno
- 5. Cambio en una base individual (mutación puntual o traslocación) Adición o amplificación Supresión o deleción Activación hipometilación hiperacetilación ONCOGENES Inactivación hipermetilación o silenciamiento hipoacetilación GENES SUPRESORES DE TUMORES
- 6. 1. Evidencias epidemiológicas Se necesitan, al menos, 6 -7 eventos para que se produzca un tumor 1 evento cada 10- 15 años = 60-70 años La incidencia de cáncer aumenta con la edad Requieren años o décadas para desarrollarse
- 7. 2. Evidencias histológicas y genética
- 8. •Minoría •Poco diferenciadas •Capacidad de dividirse ilimitadamente • Autorrenovación • Plasticidad •Resistente a tratamientos convencionales •Residen en nichos Célula de origen
- 9. Expansión clonal Las mutaciones en las células progenitoras no se transmiten a la descendencia ya que estas tienen limitada replicación Solo las mutaciones en las stem cells pueden ser transmitidas al tumor como una nueva expansión clonal. EXPANSIÓN CLONAL EN TUMORES
- 10. Diversidad clonal debido a la alta tasa de mutación en las stem cells Driver mutation Passenger mutations Evento inicial Evento adquirido
- 11. MUCHAS DE LAS CARACTERÍSTICAS DE LAS CÉLULAS CANCERÍGENAS SE ADQUIEREN POR COLABORACIÓN DE VARIOS GENES ALTERADOS Genes alterados
- 12. Cancer avanzado • Estrés oxidativo • Inflamación • Proliferación luminal y basal • Hiperproliferación de células luminales • Acortamiento de telomeros • Estroma reactivo • Hiperproliferación de células luminales • Pérdida de epitelio basal • Ruptura de membrana basal • Infiltración de células inmunológicas Invasión de tejidos a distancia Resistencia a castración ↑Bcl2 y GSTP1 ↓NKX3.1, PTEN y CDKN1B Deleción PTEN Pérdida de Rb1 Activación de telomerasas Factor de transcripción ETS desregulado Pérdida de NKX3.1 Mutación de SPOP Fusión de TMPRSS2-ERG Aberración cromosómica X, 7 y 8 Mutación de myc, ras Cáncer de próstata Rb, KAI 1, ANX 7 P53 ↑Bcl2 AR amplificado E-cad HPC1 BRCA1 PCSX chk2
- 13. Lovf M et al. Eur Urol (2018)
- 14. Análisis de ADN plasmático • Reactivación de RA (60%)(mutaciones, amplificaciones o variantes truncadas): – Menores tasas de disminución del PSA – Menor tiempo de progresión del CaP – Desarrollo de potentes inhibidores de la vía del RA (IVRAs). Por ej: abiraterona, enzalutamida. • Reparación del ADN (20%): – Genes de HR: Pueden beneficiarse de terapias con inhibidores de PARP olaparib (88% respondieron) – En alteraciones de BRCA1/2 y ATM: buena respuesta frente a inhibidores de PARP + abiraterona. – Alteraciones o pérdida de la función Gen MMR o de CDK12: > respuesta a INMUNOTERAPIA • PTEN/PI3K/AKT – Se asocia a menor respuesta a los IVRAs , requiriendo combinaciones del ipatasertib del inhibidor de AKT con IVRAs • Alteraciones en el ciclo celular (RB1 y P53): – Palbociclib, un inhibidor selectivo de CDK4/6, esta en ensayos de fase II como monoterapia (NCT02905318) y conjuntamente con IVRAs (NCT02555189) para los tumores RB1 positivos. – La pérdida combinada de los supresores tumorales RB1 y TP53 se ha asociado a plasticidad del linaje y al desarrollo de resistencia a la terapia con RA (TRANSDIFERENCIACIÓN NEUROENDOCRINA). Fármacos dirigidos a la Aurora Quinasa A, EZH2, DLL3 Y BRN2 AUANEWS. Marzo 2019. Conferencia: Chicago 4/5/19
- 16. ¿La presencia de diferentes grados de Gleason en el tumor muestran heterogeneidad tumoral? Sí, puede haber una única célula de origen que da subclones (heterogeneidad intratumoral) o diferentes células de origen que dan heterogeneidad intertumoral. Tienen diferentes comportamiento histológico y genético
Notas del editor
- Minoría (1% del tejido basal) Poco diferenciadas Capacidad de dividirse ilimitadamente Se autoperpetuan ya que algunos de sus descendientes son stem cells Dan una gran cantidad de células descendientes completamente diferenciadas Inmofenotipo: CD44+, α2β1hi integrin, CD133+
- Ejemplos de pacientes en los cuales los diagramas de ven muestran el numero de mutaciones identificadas in cada muestra y como se encuentran distribuidas en el tumor y en como se ven los cambios histológicos en cortes de hematoxilina y eosina. Por ejemplo, en el paciente B, las muestras 1 y 2 son del mismo foco tumoral (f1) pero tienen diferentes mutaciones y comparten muy pocas mutaciones con el foco tumoral 2 (f2). Mostrando nuevamente la gran heterogeneidad genómica en los tumores de próstata.
- Las características genómicas de CaP definen los subtipos de enfermedades que pueden ser susceptibles a determinados fármacos o a terapias blanco. Sin embargo, la heterogeneidad tumoral y espacial y la viabilidad de las biopsias de metástasis oseas limitan por el momento limitan su uso. Los análisis de ADN plasmático permiten detectar: Los análisis de ADN plasmático libre de células detectan de forma robusta las mutaciones y/o alteraciones del número de copias que se correlacionan fuertemente ccon las biopsias de tejido metastásico. Por ej: mutaciones o variantes truncadas de RA, alteraciones en el número de copias de RA, respuesta al Daño de ADN, genes PI3K y CTNNB1. RA ver diapo Alteraciones en genes de reparación del ADN se observan en aprox un 20% del CPRC, comúnmente implicados los genes homólogos de la recombinación, que pueden beneficiarse selectivamente de terapia con inhibidores de Parp olaparib. El 88% de los CPRC respondieron Los pacientes con BRCA1/2 o ATM tiene buena respuesta frente a inhibidores de PARP + abiraterona. Mientras que Alteraciones o pérdida de la función Gen MMR (reparación de sicordancia o inestabilidad de microsatélites -IMS-)o pérdida la ciclina dependiente quinasas 12(CDK12): más probabilidades de responder a INMUNOTERAPIA DEBIDO A LA regeneración negativa recíproca de la señalización de PI3K y del RA, la perdida de PTEN se asocia a menor respuesta a los IVRAs , requiriendo combinaciones del ipatasertib del inhibidor de AKT con IVRAs La perdida de RB1 y ganancia de CDK conducen a la pérdida de control del ciclo celular. Palbociclib, un inhibidor selectivo de CDK4/6, esta en ensayos de fase II como monoterapia (NCT02905318) y conjuntamente con IVRAs (NCT02555189) para los tumores RB1 positivos. La pérdida combinada de los supresores tumorales RB1 y TP53 se ha asociado a plasticidad del linaje y al desarrollo de resistencia a la terapia. (células pequeñas y neuroendocrina). El CPRC emergente del tratamiento con RA pierde la dependencia de RA durante el curso de la progresión y genera la resistencia a la terapia. Un mecanismo implica la plasticidad del linaje asociada a la pérdida de la programación de la diferenciación de las eñalización del RA, con la activación de los programas alternativos del desarrollo incluyendo vías neuronales y neuroendocrinas. Este proceso se denomina transdiferenciación neuroendocrina presente en el 17% de los tumores de CPRC después de abilaterone. Este proceso se asocia a perdida de p53 y RB1, cambios epigenomicos significativos y se asocia a mal pronóstico. Etapas tempranas de terapias emergentes para la plasticidad del linaje incluyen fármacos dirigidos a la Aurora Quinasa A, EZH2, DLL3 Y BRN2.