Ts

1. Tinzaparina sódica
Tratamiento y profilaxis
de la enfermedad tromboembólica
MSL LEO Pharma

2. Despolimerización
enzimática
• Mayor inhibición del factor IIa
• Mayor liberación del TFPI
• Dos mecanismos de eliminación en el
organismo
• Más eficiente neutralización por el sulfato
de protamina
Mayor longitud de cadenas
Grupos sulfatos inalterados
• eficacia y seguridad
• Dosis única diaria
• poblaciones especiales
Farmacología
Perfil Clínico
Fabricación
Química
El proceso de fabricación define el perfil clínico

3. Peso molecular HBPM
Crowther. British Journal of Haematology, 2002, 116, 178±186

4. Generación de trombina vs anti-Xa
Tinzaparina 4500 UI anti-Xa
Ismail SK. Thromb Res. 2012 Nov;130(5):799-803

5. 1. Paciente con Insuficiencia Renal
2. Embarazo
3. Paciente obeso
4. Paciente oncológico
ETEV Poblaciones especiales

6. 1. Tinzaparina en paciente con
Insuficiencia Renal

7. Enoxaparina (40 mg/24 h-1 mg/kg/12 h)
Cadroy Thromb Res 1991; Chow J Clin Pharmacol 2003.
Nadroparina (171 UI/kg/24 h)
Mismetti et al. Thromb Haemost 1998.
Tinzaparina (4500 UI/24 h-175 UI/kg/24 h)
Siguret et al. Thromb Haemost 2000 (n=30)
Pautas et al. Drug Safety 2002.(n=200)
Mahé et al. Thromb Haemost 2007. (comparativo vs enoxaparina, n=55)
Leizorovicz et al. Thromb Res 2011 (n=537)
Siguret et al. J Thromb Haemost 2011. (n=87)
Dalteparina (5000 UI/24 h–200 UI/Kg/24 h)
Douketis et al. Arch Intern Med 2008.
Schmid et al. J Thromb Haemost 2009.
HBPMs: estudios en insuficiencia renal
Seguimiento de la
actividad anti-Xa

8. 55 pacientes ingresados en Medicina Interna
Edad media = 87,9 ± 5,5 años
AclCr medio 34,7±11,4 mL/min (rango 20 – 50)
Tratamiento con enoxaparina 4OOO UI/d tinzaparina
4500 UI/d
Duración profilaxis: 8 días
Muestras extraídas a las Oh 2h 4h 5h 6h 9h 12h 16h
24h del día 1 y 8
Mahe 2007. Estudio farmacocinético

9. Estudio farmacocinético
Mahe I, et al. Thromb Haemost 2007.
Enoxaparina Tinzaparina

10. Sangrado según el aclaramiento de creatinina
Thromb Haemost 2001;(Suppl.):Abstr P2331

11. Johansen KB. J Thromb Haemost 2007, 5(Suppl 2):629
Balance entre eliminación renal y no renal

12. HBPM en IR: Fichas técnicas
Insuficiencia Renal
Ajuste dosis en función del FG (tratamiento)

13. 4. Tinzaparina en el tratamiento de la
ETEV en pacientes con cáncer

14. Trombosis y Cáncer
Cáncer y trombosis:
Una estrecha relación clínica1.
Cáncer
VTE
Aproximadamente el 20% de pacientes con TVP
idiopática padecen cáncer1
La ETEV es la segunda causa de muerte en pacientes
con cáncer2
1. Fredrick A et al. J Thrombo Thrombolysis 2009;28(4):410-409
2. Adapted from Luxembourg B & Bauersachs R. VASA 2005;34:225-34

15. Stein PD et al. Am J Med 2006;119:60–8
Riesgo de TEV y localización del cáncer
El riesgo varía de acuerdo con el tipo de cáncer, con ciertas
localizaciones asociadas a mayor riesgo de TEV.

16. Lyman GH. Cancer 2011;117:1334–1349
Riesgo de TEV en pacientes con cáncer

17. Incidencia acumulada de recurrencia de ETEV
durante la terapia anticoagulante.
1. Prandoni P, et al, Blood. 2002;100:3484-3488

18. S.Laporte, Thromb Res 2012
Tinzaparina: metanálisis de Laporte
El 25% con cáncer

19. Metanálisis de estudios con tinzaparina
Laporte S. et al, Long-term treatment of venous thromboembolism with Tinzaparin compared con vitamin K
Antagonists: A meta analisys…Thromb Res (2012)

20. FT innohep®. Aemps
4.1. Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la trombosis venosa y la enfermedad tromboembólica
incluyendo la trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar.
Tratamiento prolongado del tromboembolismo venoso sintomático
y prevención de recurrencias en pacientes con cáncer activo.
NOTA: innohep® no está indicado en el tratamiento del embolismo
pulmonar grave, esto es, pacientes de alto riesgo con inestabilidad
hemodinámica.
Tratamiento prolongado en pacientes oncológicos
El tratamiento debe realizarse con la dosis recomendada de 175 UI
anti-Xa/kg administradas subcutáneamente una vez al día. La duración
recomendada del tratamiento es de 3-6 meses. El tratamiento
anticoagulante durante más de 6 meses debe evaluarse teniendo en
cuenta el posible beneficio para el paciente y la progresión de la
enfermedad oncológica.
Modificación ficha técnica de Tinzaparina
Julio 2014

21. Nuevos datos con tinzaparina: Estudio CATCH
Variable principal de eficacia: TVP sintomática no mortal,
EP sintomática no mortal y EP mortal
Dosis de HBPM utilizada
Goudable et al. Nephron 1991; 59: 543-5
Pautas et al. Drug Saf 2002; 25 (10): 725-33
Estudio CATCH 2014 Estudio CLOT 2003
Durante todo el estudio:
Dosis terapéuticas plenas
Primer mes:
Dosis terapéuticas plenas
Del 2º al 6º mes:
75% de la dosis terapéutica
TVP proximal incidental
EP incidental proximal

22. Diseño Estudio CATCH
Lee et al. BMC Cancer 2013; 13: 284
Pacientes con
tumor activo y TVP
sintomática proximal
y/o EP
n=900;
Randomizados1:1
Tinzaparina 175 Anti-Xa IU/kg
Una vez/día
n=450
6 Meses
30 días
Seguimiento
Warfarina –INR (2–3); tras
tratamiento inicial con Tinzaparina
una vez al día durante 5–10 d
n=450

Estratificación: Tumor ( Metastásico , no Metastásico, Hematológico)
Región geográfica: Canadá, Europa E/W, Asia, América del Sur)
Historia previa de ETV ( si o no)
Diseño:
Estudio PhIII. randomizado, multicéntrico, abierto.

23. Estudio CATCH: Endpoints
Lee et al. BMC Cancer 2013; 13: 284
TVP sintomática, EP sintomática no mortal, EP mortal, TVP
proximal incidental, EP proximal incidental.
Endpoints secundarios:
• Los parámetros individuales de la variable combinada Sangrado
(“las hemorragias importantes“ por criterios ISTH, clínicamente
"no las hemorragias importantes" pertinentes)
• Mortalidad
• TIH
• Los factores de riesgo para la recurrencia de TEV (entidad tumoral,
índice de masa corporal, análisis de sangre, los biomarcadores)
• El síndrome post-trombótico
• Calidad de vida (evaluada cuestionario del paciente)
• El uso de los servicios de salud (recopilación de datos sobre las pruebas
de laboratorio, INR, visitas al médico UNGE regulares, de diagnóstico
pertinentes, transfusiones de sangre, costos de recurrencia TEV
Endpoint primario compuesto:

24. Lee A. Annual Meeting Abstracts Blood 2014, Abstract LBA-2.
ETEV recurrente

25. Data on file by LEO
TVP sintomática no mortal

26. Sangrado Mayor
Lee AA. JAMA 2015;314:677-86.

27. Sangrado Clínicamente Relevante
Kamphuisen, P.W.J Thromb Haemost 2015;13 supl. 2: 182-183.

28. CATCH SummaryIncidenceRiskReduction

29. HBPM en IR: Fichas técnicas
Conclusión: Insuficiencia Renal
Ajuste dosis en función del FG (tratamiento)

30. FT innohep®. Aemps
4.1. Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la trombosis venosa y la enfermedad tromboembólica
incluyendo la trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar.
Tratamiento prolongado del tromboembolismo venoso sintomático
y prevención de recurrencias en pacientes con cáncer activo.
NOTA: innohep® no está indicado en el tratamiento del embolismo
pulmonar grave, esto es, pacientes de alto riesgo con inestabilidad
hemodinámica.
Tratamiento prolongado en pacientes oncológicos
El tratamiento debe realizarse con la dosis recomendada de 175 UI
anti-Xa/kg administradas subcutáneamente una vez al día. La duración
recomendada del tratamiento es de 3-6 meses. El tratamiento
anticoagulante durante más de 6 meses debe evaluarse teniendo en
cuenta el posible beneficio para el paciente y la progresión de la
enfermedad oncológica.
Conclusión en cáncer: Modificación ficha técnica
Julio 2014

31. Conclusiones
Posicionamiento de la SETH sobre la
equivalencia y capacidad de elección
entre HBPM (Marzo 2015)

32. Patricia Martín
patricia.martin@leo-pharma.com
MSL/Dpto Médico LEO pharma.
!!Muchas Gracias!!

33. Revision guías

34. • Tratamiento inicial (primeros 5-7 días) con HBPM preferentemente, HNF o Fondaparinux.
• Duración del tratamiento: HBPM al menos 6 meses, indefinido si cáncer activo, QT,
metástasis.
• «Estudios indican que enoxaparina requiere reducción de dosis, pero no la tinzaparina»
(subestudio IRIS – Siguret).
• Enoxaparina y dalteparina: dependen del ClCr: evitar en pacientes con ClCr < 30ml/min
o ajustar dosis en función de los niveles antiXa.
• Enoxaparina: la dosis de cada 12h podría ser más eficaz que la dosis de cada 24h
basado en análisis post-hoc.
• Tinzaparina: no comercializada en los EEUU.
• Dalteparina: única hbpm con aprobación de la FDA como terapia extendida para prevenir
recurrencia de trombosis en pacientes con cáncer.
• Tinzaparina recomendada para tratamiento agudo y a largo plazo pero no para profilaxis.
Paciente oncológico
Guía ASCO 2013

35. Paciente oncológico
Guía ASCO 2013
G Parental anticuagulants should overlap with warfarin for 5 to 7 days minimum and continued until INR is in the therapeutic range for 2 consecutive days.
i Dependent on significant renal clearnce; avoid in patients with creatinine cleatance ≤ 30 mL/minute or adjust dose based on anti-factor Xa levels.
j Optimal dose unclear in patients > 120 kg.
k Twice-daily dosing may be more efficacious than once-daily dosing for enoxaparin based on post hoc data.
l This drug is not available in the United States.
n This is the only LMWH with FDA approval for extebded therapy to prevent recurrent thrombosis in patients with cancer.

36. • Tratamiento inicial con HBPM preferentemente.
• Duración del tratamiento: HBPM al menos 3 meses, indefinido si cáncer activo o
factores de riesgo persisten.
Paciente oncológico
Guía NCCN 2014

37. • Tratamiento inicial con HBPM preferentemente. También pueden utilizarse HNF o Fondaparinux.
• Tratamiento de elección a largo plazo es la HBPM (enoxaparina, dalteparina, nadroparina, bemiparina,
tinzaparina).
• Duración del tratamiento 3-6 meses. A partir de los 6 meses, valorar de manera individualizada el
mantenimiento del tratamiento si persisten factores de riesgo (enfermedad oncológica activa o
quimioterapia).
• En caso de insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) se sugiere el uso de HNF, o de HBPM ajustada
según el factor anti-Xa (ninguna distinción entre hbpm).
Paciente oncológico
Guía SEOM 2014

38. • Tratamiento agudo con HBPM o HNF.
• No se recomienda la profilaxis de manera extensiva para pacientes oncológicos
hospitalizados recibiendo quimioterapia pero puede considerarse en pacientes ambulatorios
con alto riesgo. Considerar HBPM, AAS o warfarina (INR 1,5) en pacientes con mieloma
recibiendo talidomida+dexametasona o talidomina+quimioterapia
• Se recomienda profilaxis en pacientes con cáncer hospitalizados encamados con alguna
complicación médica aguda.
• Pacientes con CrCl < 30 ml/min tratados con dosis terapéuticas de enoxaparina tienen niveles
anti-Xa más elevados y un riesgo incrementado de hemorragia mayor.
• En pacientes con IR severa (aclaramiento < 25-30 ml), se recomienda HNF o HBPM con
monitorización anti-Xa.
• Tratamiento a largo plazo 6 meses con el 75-80% de la dosis inicial (estudio CLOT)
Paciente oncológico
Guía ESMO 2011

39. • Para el tratamiento inicial se recomienda HBPM.
• Para el tratamiento a largo plazo se prefiere HBPM a ACO.
• Las HBPM deberían ser utilizadas un mínimo de 3 meses.
• Después de 3-6 meses, valorar la continuación o interrupción del
tratamiento en función del beneficio-riesgo, tolerabilidad,
preferencia del paciente y actividad del cáncer.
• En presencia de IR severa se sugiere la utilización de HNF
seguida de ACO desde el primer día o HBPM ajustada a los
niveles anti-Xa.
• Para el tratamiento de ETEV en pacientes con tumor cerebral se
prefiere la HBPM. Seleccionados estudios con HNF+ACO,
tinzaparina sola y con filtro de vena cava. En un pequeño estudio
con tinzaparina, no se detectaron recurrencia de trombosis ni
hemorragias (Schmidt 2002).
Paciente oncológico
Guía ISTH 2013

40. • En pacientes con TVP o EP y cáncer, se sugiere HBPM antes que
ACO. En pacientes no tratados con HBPM, se sugiere ACO antes que
dabigatran o rivaroxaban para tratamiento a largo plazo.
• HBPM, rivaroxaban, dabigatran y fondaparinux se acumulan en
pacientes con insuficiencia renal, mientras que no pasa con ACO o
HNF.
• En pacientes con TVP o EP y cáncer activo, si el riesgo de hemorragia
no es alto, se recomienda extender la terapia anticoagulante a 3
meses (1B) (2B si hay un alto riesgo de hemorragia).
Paciente oncológico
Guía CHEST 2012

41. • En un estudio de pacientes que recibieron dosis terapéuticas de
enoxaparina para indicaciones coronarias se observó una fuerte relación
lineal entre el CrCl y el aclaramiento de enoxaparina (p<0,001).
Becker RC Influence of patient characteristics and renal function on factor Xa inhibition pharmacokinetics and pharmacodynamics after
enoxaparin administration in
non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Am Heart J. 2002; 143 (5): 753-759.
• De especial preocupación es el potencial de acumulación de la actividad
antiXa después de múltiples dosis terapéuticas de enoxaparina con
un incremento significativo de los niveles antiXa en pacientes con
CrCl < 30 ml/min.
Chow SL. Correlation of antifactor Xa concentrations with renal function in patients on enoxaparin. J Clin Pharmacol. 2003;43(6):586-590.
Insuficiencia Renal
Guía Chest 2012

42. • Cuando se usan dosis terapéuticas de tinzaparina no se observa correlación entre su
aclaramiento y el CrCl incluso con aclaramientos tan bajos como 20 ml/min.
Siguret 2000
• La aparente diferencia en el aclaramiento de tinzaparina en pacientes con insuficiencia
renal severa podría reflejar un metabolismo hepático probablemente debido al peso
molecular superior de la tinzaparina en comparación con otras hbpm.
• Según otro estudio, los pacientes no dependientes de diálisis con CrCl ≤ 30 ml/min
tratados con dosis terapéuticas de enoxaparina muestran un incremento en el riesgo
de hemorragias mayores y una reducción empírica de dosis aparece reducir el riesgo.
Lim W. Meta-analysis: low-molecular-weight heparin and bleeding in patients with severe renal insufficiency. Ann Intern Med 2006;144(9):673-684.
• En el caso de la enoxaparina, se debería hacer una reducción de dosis del 50% en
pacientes con CrCl < 30 ml/min y con VTE o síndrome coronario agudo.
• Para pacientes con CrCl < 30 ml/min que requieren profilaxis de VTE, el fabricante de
enoxaparina recomienda 30mg al día. En un pequeño estudio comparativo de
enoxaparina (40 mg una vez al día) o tinzaparina (4500UI una vez al día) se observó
bioacumulación de enoxaparina pero no de tinzaparina tras 8 días de exposición.
Thromb Haemost 2007 Apr;97(4):581-6.Tinzaparin and enoxaparin given at prophylactic dose for eight days in medical elderly patients with impaired renal function:
a comparative pharmacokinetic study. Mahé I.
Insuficiencia Renal
Guía Chest 2012

43. ?
?
Indicaciones aprobadas en la actualidad para las diversas HBPM.
SETH Marzo 2015

44. Indicaciones aprobadas en la actualidad para las diversas HBPM.
SETH Marzo 2015

45. Qué dicen las guías
• American College of Chest Physicians (ACCP)
• American Society of Clinical Oncology (ASCO)
• European Society of Medical Oncology (ESMO)
• National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
• International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)
• Sociedad Espanola de Oncologia Medica (SEOM)
TODAS las guias terapeuticas
recomiendan el uso de HBPM como
tratamiento de elección a largo plazo
de la ETV en paciente oncológico.

46. Autorización 2015: 3 nuevas jeringas
Innohep 8.000 UI, Innohep 12.000 UI e Innohep 16.000 UI
Tinzaparina sódica
Manejo de presentaciones