El metamizol una popular droga analgésica, no opioide, comúnmente usada en medicina humana y veterinaria. Es un profármaco, que se descompone espontáneamente en compuestos de pirazolona estructuralmente relacionados. Además de su efecto analgésico, es un agente antipirético y espasmolítico. El mecanismo responsable del efecto analgésico es complejo, y lo más probable es que se base en la inhibición de la ciclooxigenasa-3 central y la activación del sistema opioidérgico y del sistema endocannabinoide. También se señalan, en este artículo, los mecanismos de acción antipirética y espasmolítico.

1. Polish Journal ofVeterinary Sciences Vol. 17, No. 1 (2014), 207–214
DOI 10.2478/pjvs-2014-0030
Revisión
CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DE METAMIZOL
A. Jasiecka, T. Maślanka, J.J. Jaroszewski
Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina Veterinaria, Universidad de Warmia y
Mazury, Oczapowskiego 13, 10-718 Olsztyn, Polonia
Resumen
El metamizol (dipirona) es una popular droga analgésica, no opioide, comúnmente usada
en medicina humana y veterinaria. En algunos casos, este agente aún se clasifica
incorrectamente como un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE).El metamizol
es un profármaco, que se descompone espontáneamente después de su administración
oral en compuestos de pirazolona estructuralmente relacionados. Además de su efecto
analgésico, es un agente antipirético y espasmolítico. El mecanismo responsable del
efecto analgésico es complejo, y lo más probable es que se base en la inhibición de la
ciclooxigenasa-3 central y la activación del sistema opioidérgico y del sistema
endocannabinoide. El metamizol puede bloquear tanto las vías dependientes de PG como
las independientes de PG de la fiebre inducida por LPS, lo que sugiere que este fármaco
tiene un perfil de acción antipirética claramente diferente al de los AINES. El
mecanismo responsable del efecto espasmolítico del metamizol se asocia con
inhibición de la liberación de Ca2+ intracelular como resultado de la reducción de la
síntesis de fosfato de inositol. El metamizol se aplica predominantemente en la terapia
del dolor de diferente etiología, de afecciones espásticas, especialmente en el tracto
digestivo y de fiebre refractaria a otros tratamientos. La coadministración de morfina y
metamizol produce efectos superaditivos y antinociceptivos. El metamizol es una
preparación farmacéutica relativamente segura, aunque no está completamente libre de
efectos indeseables. Entre estos efectos colaterales, el más serio que genera más
controversia es el efecto mielotóxico. Parece que en el pasado el riesgo de agranulocitosis
inducida por metamizol fue exagerado. A pesar de que la evidencia no muestra ningún
riesgo de efectos teratogénicos y embriotóxicos, el medicamento no debe administrarse
a mujeres embarazadas, aunque se permite que se administre a animales gestantes y
lactantes. Este artículo busca describir las características del metamizol a la luz del
conocimiento actual.
Palabras clave: metamizol, analgésicos, no opioides, AINE, antinocicepción
Introducción
El metamizol (dipirona) es un derivado de la aminopirina, perteneciente a la familia de las
pirazolonas, también denominada noramidopirina, metampirone; cuyo nombre químico es
1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilsulfonato de sodio (Brogden 1986), introducido a la
farmacoterapia en 1922 (Hinz et al., 2007). Es uno de los fármacos analgésicos no
opiáceos más potentes, utilizado en medicina humana y veterinaria (Baumgartner et al.,
2009). En la actualidad, el metamizol se clasifica como un analgésico no opioide (Vázquez
et al., 2005, Chaparro et al., 2012, Escobar et al., 2012), aunque durante años se afirmó

2. que pertenecía a fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES). ) (Batu y Erol 2007,
López-Muñoz y otros 2008, Smith et al., 2008, Domínguez-Ramırez et al., 2010). A la luz
de lo que sabemos hoy, la última clasificación seria errónea porque, a diferencia de los
AINE, el mecanismo a través del cual el metamizol actúa se basa en la inhibición de una
ciclooxigenasa-3 (COX-3) central (Chandrasekharan et al. 2002, Muñoz et al. 2010).
Químicamente, el metamizol es 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilsulfonato de sodio
(Rogosch et al., 2012). En Polonia, el metamizol (como metamizol sódico) está disponible
en forma de soluciones para inyecciones registradas para uso humano [Amizolmet (Sanitas,
Lituania), Pyralgin (Polpharma, Polonia) y para especies animales como bovinos, ovinos,
caprinos, equinos, cerdos y perros [monopreparaciones: Biovetalgin (Biowet Drwalew,
Polonia), Injectio Pyralgini (Biowet Puławy, Polonia), Pyralgivet (Vet-Agro, Polonia), Vetalgin
(Intervet International, Polonia), una preparación compleja que contiene metamizol sódico
y butil bromuro de hioscina: Buscopan Compositum Vet (Boehringer Ingelheim Vetmedica,
Alemania)]. El metamizol es uno de los seis analgésicos no opiáceos (aparte de metamizol,
estos son carprofeno, flunixin meglumina, ketoprofeno y ácido tolfenámico) presente en
preparaciones registradas para su uso en bovinos en Polonia.
En algunos países, el metamizol se ha retirado del mercado (por ejemplo, Suecia, EE.
UU., Japón, el Reino Unido, Australia e Irán), pero en muchos más países (algunos
estados europeos, Asia, América del Sur) todavía se utiliza ampliamente, tanto en medicina
humana (como un medicamento OTC) y en la práctica veterinaria (Edwards et al., 2001,
Wessel et al., 2006, Baumgartner et al., 2009, Imagawa et al., 2011). En Canadá, el
metamizol está registrado para su uso exclusivo en animales pequeños y caballos, mientras
que en los EE. UU. se ha prohibido su uso en animales productores de alimentos (Fajt 2001,
Smith et al., 2008).
Farmacocinética
La literatura actual carece de datos sobre las propiedades farmacocinéticas de metamizol
en animales, aunque tenemos información sobre el destino del metamizol administrado a
las personas. Cuando hablamos de las propiedades farmacocinéticas del metamizol,
en realidad nos referimos a las características de sus metabolitos, porque el
metamizol es un profármaco, que en un entorno hídrico sufre una descomposición
espontánea en numerosos productos metabólicos (Vlahov et al., 1990, Levy et al., 1995).
El fármaco original es detectable en el suero sanguíneo durante solo 15 minutos
después de la administración intravenosa, pero cuando se administra por vía oral no
se detecta ni en el plasma ni en la orina (Vlahov et al., 1990). En el tracto digestivo, el
metamizol se hidroliza rápidamente por un mecanismo no enzimático para formar 4-
metilaminoantipirina (MAA) su principal metabolito activo y se absorbe en esta forma. Se
ha demostrado que después de la administración oral de metamizol en una dosis de 750
mg, la biodisponibilidad de MAA fue del 85%, alcanza su concentración máxima sérica
(Cmax) en 1,2 a 2 horas después de su administración, y su volumen de distribución (Vd)
fue de alrededor de 1,15 l/kg. La biodisponibilidad absoluta después de la administración
intramuscular y rectal fue del 87% y del 54%, respectivamente (Levy et al., 1995). El efecto
analgésico alcanza su pico entre 20 a 45 minutos después de la administración
intravenosa. La MAA se metaboliza adicionalmente en el hígado por desmetilacion y
produce 4-aminoantipirina (AA); a su vez el MAA por oxidación genera 4-
formilaminoantipirina (FAA), que es un metabolito final (Levy et al., 1995). Finalmente la
AA es acetilada por la N-acetil-transferasa para formar 4-acetilaminoantipirina (AAA)
(Vlahov y otros, 1990, Levy y otros, 1995, Rogosch y otros, 2012) (Figura. 1). La MAA y
AA son metabolitos activos, mientras que AAA y FAA son compuestos que no

3. muestran actividad farmacológica (Weithmann y Alpermann 1985, Vlahov et al. 1990)
(Tabla 1). Además, MAA y AA experimentan transformaciones adicionales a
araquidonoil amidas activas, cuya presencia se detectó en el cerebro y la médula
espinal de ratones (Rogosch et al., 2012). Las araquidonoil amidas se forman con la
participación de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH),una enzima que aparece
en altas concentraciones en el cerebro, de ahí la sugerencia de que estos
compuestos se crean en el SNC. Sin embargo, no se debe rechazar la posibilidad de que
estos compuestos se originen periféricamente debido a que el hígado es otro órgano que
muestra alta expresión de FAAH. Además, se sabe que los derivados de metamizol (es
decir, MAA, AA, FAA, AAA) pueden penetrar fácilmente a través de la barrera
hematoencefálica y su concentración en el líquido cefalorraquídeo, aunque menor que en
el plasma, es suficientemente alta para inducir un efecto terapéutico (Cohen y otros, 1998).
Figura 1. Estructura química y biotransformación del metamizol. MET: metamizol, MAA: 4-
metilaminoantipirina, AA: 4-aminoantipirina, FAA: 4-formilaminoantipirina, AAA: 4-
acetilaminoantipirina.
Tabla 1. Metabolitos activos e inactivos del metamizol
El mecanismo de la actividad del fármaco y los efectos farmacológicos
Aunque el metamizol se ha usado con éxito durante más de 90 años, su mecanismo de
acción no se ha dilucidado del todo. Durante mucho tiempo, se consideró que el metamizol
era un inhibidor no selectivo de COX-1 y COX-2 (Hinz et al., 2007, Pierre et al., 2007,
Rogosch et al., 2012). El mecanismo involucrado en su efecto analgésico es complejo
(Figura 2). Lo más probable es que este efecto se logre mediante la acción de la COX-

4. 3 y el impacto en el sistema opioidérgico y el sistema endocannabinoide. La
reinterpretación de los mecanismos implicados en la acción de este medicamento fue
alentada por el descubrimiento de las isoformas de la ciclooxigenasa.
Un primer mecanismo de su acción analgésica, de acuerdo con las referencias
disponibles, es el bloqueo de COX-3 (Chandrasekharan y otros 2002, Schug y Manopas
2007, Muñoz et al., 2010). Este mecanismo, por ejemplo, está implícito en los resultados
obtenidos por Chandrasekharan et al. (2002), quienes concluyeron que el metamizol,
como el acetaminofen, la fenacetina o la antipirina, tienen un efecto inhibitorio sobre
la actividad de la COX-3 en el cerebro del perro. La COX-3 es una variante de «corte
y empalme» de la COX-1, que se produce principalmente en el SNC (Chandrasekharan
et al., 2002). El bloqueo de COX-3 lleva a una reducción en la síntesis de
prostaglandina E2 (PGE2) (Chandrasekharan et al., 2002). Como resultado del bloqueo
de la síntesis de PGE2 en el SNC, la sensibilidad de los nociceptores (es decir,
receptores periféricos del dolor) a los mediadores del dolor disminuye, lo que
también significa que la excitabilidad de estos receptores es menor y se logra un
efecto analgésico (Chandrasekharan et al. 2002, Muñoz et al. 2010).
Figura. 2. Posibles mecanismos responsables del efecto analgésico de metamizol.
Independientemente de la inhibición de la síntesis de PGE2, otros mecanismos participan
en la producción del efecto analgésico del metamizol.
El segundo mecanismo involucra al sistema endocannabinoide, que juega un papel
importante en la regulación de la sensación de dolor, está muy probablemente
involucrado. Rogosch et al. (2012) determinaron que las araquidonoil amidas de los
metabolitos activos de metamizol, es decir, MAA y AA, son agonistas para los
receptores cannabinoides de tipo 1 (CB1), que también son receptores incluidos en el
sistema antinociceptivo descendente. Es un hecho bien conocido que la activación de
los receptores CB1 reduce la transmisión GABAérgica en la sustancia gris
periacueductal (PAG), que desinhibe la activación de neuronas (principalmente
glutaminérgicas) e inicia la antinocicepción, como consecuencia de la activación de
la vía descendente (Rutkowska y Jamontt 2005). La contribución del sistema
endocannabinoide al mecanismo analgésico del metamizol también ha sido implícita por
Escobar et al. (2012), que demostraron que el efecto antinociceptivo de este agente se
redujo mediante una microinyección de un antagonista en el receptor cannabinoide CB1,
ya sea en el PAG o en la médula ventromedial rostral (RVM).
El tercer mecanismo con mayor probabilidad de estar involucrado en la inducción del
efecto analgésico de metamizol es la activación del sistema opioidérgico endógeno.
Este mecanismo está implicado por Tortorici y Vanegas (2000), que han demostrado que

5. la microinyección PAG de metamizol induce antinocicepción en ratas despiertas y, cuando
se lleva a cabo repetitivamente, induce tolerancia a metamizol y tolerancia cruzada a la
morfina (PAG es el sitio principal de analgesia a opioidérgicos). Además, estos
investigadores indican que, dado que los efectos del metamizol microinyectado con PAG
se ven disminuidos por una microinyección de naloxona (es decir, un antagonista de
receptores opioidérgicos) en el mismo sitio, estos efectos deben estar relacionados con los
opioides endógenos locales. Su conclusión es corroborada por otros investigadores, p.
Vazquez et al. (2005), quienes encontraron que la aplicación de naloxona en la PAG de la
rata abolió el efecto antinociceptivo del metamizol administrado sistemáticamente, un
desarrollo que sugiere que el efecto está mediado por el sistema opioidérgico (Vazquez et
al., 2005).
Aunque durante muchos años el metamizol se clasificó como AINE, actualmente se cree
que el fármaco produce solo un efecto antiinflamatorio muy débil (Campos et al., 1999,
Botting 2000, Chandrasekharan y otros 2002, Rogosch y otros, 2012) que probablemente
sea consecuencia de la posible débil inhibición de COX-1 y COX-2 (Botting 2000).
Indiscutiblemente, la droga inhibe más fuertemente COX-3 (Chandrasekharan y otros
2002). Aunque se ha demostrado que el metamizol inhibe tanto la COX-1 como la COX-2
(Campos et al., 1999, Hinz et al., 2007, Pierre et al., 2007), no está claro si el efecto es
clínicamente significativo porque carecemos de evidencia sustancial que demuestre que
este medicamento puede causar un efecto antiinflamatorio significativo.
Es posible que el débil efecto antiinflamatorio periférico del fármaco junto con la fuerte
inhibición de la COX-3 ubicada a nivel central esté conectado a la alta actividad de FAAH
en el SNC (Rogosch et al., 2012). Esta conclusión implica una conversión particularmente
intensa de metamizol a metabolitos activos en el SNC.
Los mecanismos implicados en la acción antipirética de los AINE generalmente se han
atribuido a su capacidad para bloquear la síntesis de PGE2 mediante la inhibición de COX-
1 y/o COX-2 en el SNC (Botting 2006). De forma similar a los AINE, el metamizol muestra
una evidente acción antipirética, pero los datos relativos a este mecanismo son
contradictorios. Mientras que algunos estudios informaron que el efecto antipirético de la
dipirona depende de la inhibición de la síntesis de PGE2 (Shimada et al., 1994, Kanashiro
et al., 2009), otros sugieren que no (De Souza et al., 2002, Pessini et al., 2006, Malvar et
al. 2011). Recientemente, se ha demostrado que el metamizol puede bloquear las vías
dependientes de PG e independientes de PG de la fiebre inducida por LPS, lo que
sugiere que este fármaco tiene un perfil de acción antipirética claramente diferente
del de otros inhibidores de la COX, lo que podría ser ventajoso para tratar la fiebre
(Malvar et al., 2011). Curiosamente,este estudio demostró que aunque el metamizol reduce
la concentración de PGE2 en el plasma y el líquido cefalorraquídeo, no inhibe la síntesis
hipotalámica de PGE2, a diferencia de la indometacina, que es un fármaco que pertenece
a los AINE (Malvar et al., 2011). Estos datos sugieren que el efecto antipirético del
metamizol no está relacionado con la inhibición de la síntesis hipotalámica de la PGE2
(Malvar et al., 2011).
El metamizol muestra un efecto espasmolítico (Gulmez et al., 2006, Hinz et al., 2007).
Gulmez et al. (2006) demostraron la influencia espasmolítica del metamizol sobre el
músculo liso traqueal aislado de un cobayo. Sus resultados indican que el metamizol
produjo dicho efecto a través de la inhibición de la liberación de Ca2
+ intracelular como
resultado de la reducción de la síntesis de fosfato de inositol (IP). En su estudio posterior,
estos investigadores demostraron que el fármaco tiene un evidente efecto relajador del
músculo liso espirométricamente y eventualmente clínicamente, especialmente en las vías
respiratorias pequeñas, que respaldaba los resultados in vitro sobre la aparición de un
efecto espasmolítico de la dipirona sobre el músculo liso precontraído. La cuestión de si la

6. dipirona potencia el efecto de los agentes broncodilatadores estándar puede ser otro tema
de investigación, ya que aún no se ha evaluado (Gulmez et al., 2007).
Es más probable que el metamizol pueda afectar el ciclo estral. Se ha demostrado que
este fármaco, a diferencia del ácido acetilsalicílico o la indometacina, estimulaba la
secreción de progesterona por células lúteas bovinas cultivadas, lo que sugiere que este
efecto era independiente de la influencia sobre COX-1 y COX-2 (Jaroszewski et al., 2009).
Aplicaciones clínicas en personas
Los analgésicos no opioides son un grupo de medicamentos más populares en todo el
mundo, generalmente administrados en el tratamiento de estados de dolor agudo y crónico.
En los últimos años, han ganado popularidad como un medicamento para aliviar el dolor
postoperatorio; usado solo para detener los dolores leves a moderados, pero aún más
importante como un componente de la analgesia multimodal (Schug y Manopas 2007). Se
han logrado muy buenos efectos en el tratamiento del dolor agudo usando metamizol
en combinación con AINE, incluido ketoprofeno (Oberhofer et al., 2005) o con
analgésicos opiáceos (López-Muñoz et al., 2008, Baumgartner et al., 2009). La eficacia
del metamizol en el tratamiento del dolor postoperatorio se ha confirmado en estudios
realizados en humanos (Edwards et al., 2001, Chaparro et al., 2012) y en animales
(Imagawa et al., 2011). Bigal et al. (2002) determinaron que el metamizol administrado por
vía intravenosa fue efectivo para el tratamiento agudo de la cefalea tensional episódica.
Taylor et al. (1998) demostraron la eficacia del metamizol como analgésico en la lucha
contra los dolores viscerales. Además, metamizol encuentra algunas aplicaciones en la
terapia de dolores asociados con neoplasias (Edwards et al., 2001, Hinz et al., 2007).
Debido a su fuerte acción analgésica y relajante, el metamizol se administra con frecuencia
en el tratamiento de estados espásticos, incluidos los cólicos que afectan los tractos
gastrointestinal, biliar o urinario (Arellano et al., 1990, Edwards et al., 2001, Hinz et al.,
2007). Las propiedades analgésicas y espasmolíticas del metamizol lo convierten en un
fármaco de elección en el tratamiento de los dolores cólicos (Arellano et al., 1990). Sin
embargo, a pesar de tener propiedades antipiréticas, el metamizol no es un fármaco
de elección en el tratamiento de la fiebre, pero es aplicable en casos de fiebre
refractaria a otros tratamientos (Hinz et al., 2007).
Aplicaciones clínicas en animales
A pesar de la administración generalizada de metamizol en la práctica veterinaria, la
literatura relevante carece de informes que evalúen la eficacia clínica del fármaco en la
terapia de enfermedades animales. Las recomendaciones más importantes declaradas por
los fabricantes de preparados médicos veterinarios que contienen metamizol son:
tratamiento sintomático del dolor, incluido el cólico, control de la fiebre en el curso de
diferentes enfermedades (mastitis, síndrome MMA en cerdas, gripe porcina), meteorismo y
estreñimiento intestinal en caballos, enfermedades reumáticas agudas y crónicas, así como
inflamación de los nervios, articulaciones, músculos y vainas tendinosas (Biovetalgin,
resumen de las características del producto). Curiosamente, el metamizol no se recomienda
para su uso en gatos (Maddison et al., 2008).
Efectos secundarios
Comparado con otros analgésicos no opiáceos, el metamizol parece ser un fármaco
relativamente seguro (Bigal et al., 2002, Imagawa et al., 2011). Los efectos adversos más

7. comunes son: trastornos gastrointestinales, como náuseas, vómitos, dolor abdominal y
diarrea (Edwards et al., 2001). A pesar de esto, el metamizol parece ser un fármaco más
seguro en términos de su influencia en el tracto digestivo que, por ejemplo, los AINE. En un
experimento realizado en ratas, a las que se les administró metamizol dos veces al día
durante 14 días, no se observaron cambios patológicos dentro del intestino delgado
(Shnchez et al., 2002). Berenguer et al. (2002) no demostraron ningún efecto por la
administración múltiple de metamizol en la úlcera gástrica inducida experimentalmente en
ratas. Además, Batu y Erol (2007) probaron experimentalmente que la droga podría tener
un efecto protector contra algunos tipos de úlceras gástricas. Demostraron que el metamizol
disminuyó el índice de úlceras en ratas con úlcera gástrica inducida por histamina y
dietilditiocarbamato, pero no modificó el índice de úlceras en ratas con úlcera gástrica
inducida por estrés. Sus resultados sugieren que el factor común involucrado en el efecto
protector del fármaco podría ser su capacidad para aumentar la síntesis y/o liberación de
moco gástrico. Además, algunos de los efectos protectores del metamizol pueden ser,
paradójicamente, debido a su capacidad para aumentar el contenido de PGE2 gástrico
(Batu y Erol 2007). Por lo tanto, con respecto a la influencia en el tracto digestivo, el
metamizol parece ser mucho más seguro que los AINE.
Otros efectos secundarios descritos son cefalea y mareos, disfunciones renales y
reacciones cutáneas de hipersensibilidad, como erupción cutánea, urticaria o eritema
(Żukowski y Kotfis 2009), que muy probablemente son inducidos por un mecanismo
dependiente de la inmunoglobulina E (Gómez et al., 2009).
El metamizol muestra algún potencial hepatotóxico, pero, como lo indica Drobnik
(2010), el riesgo de trastornos hepáticos durante el tratamiento con metamizol es
relativamente bajo. Esta afirmación se basa en la información incluida en la base de datos
sobre los efectos secundarios de los medicamentos, en la que se registraron 105 pacientes
en 1997-2009, que habían experimentado ciertas alteraciones en la acción del hígado
después de la administración de metamizol; en contraste, el número de pacientes que
informaron tales trastornos después de tomar paracetamol fue de aproximadamente 4 500
(Drobnik 2010).
El efecto secundario más controvertido producido por metamizol parece ser la
agranulocitosis. Durante años, ha habido un debate sobre la seguridad de la
administración de metamizol en el contexto de su potencial efecto mielotóxico. Existe
cierta evidencia que sugiere que después de una administración prolongada, el
metamizol podría causar algún daño al sistema sanguíneo, siendo responsable de
leucopenia, agranulocitosis e incluso anemia aplástica (Hedenmalm y Spigset 2002,
Garcia-Martinez et al., 2003, Basak et al., 2010). Esta es la razón por la cual el medicamento
ha sido retirado del mercado en varios países (Wessel et al., 2006, Schug y Manopas 2007,
Baumgartner et al., 2009, Basak et al., 2010). Los informes de Hedenmalm y Spigset (2002)
sugieren que el riesgo de desarrollar agranulocitosis inducida por metamizol es sustancial.
En base a ocho casos comunitarios en los que los pacientes fueron expuestos al
medicamento y 10,892 recetas extraídas en 1995-1999 en Suecia, se estimó la tasa de
incidencia en un caso para 1,439 prescripciones (Hedenmalm y Spigset 2002, Ibañez et al.
2005). Análisis más recientes (Maj y Lis 2002, Ibañez et al., 2005, Basak et al., 2010)
sugieren que el riesgo de agranulocitosis inducida por metamizol ha sido exagerado
(Żukowski y Kotfis 2009). Un estudio realizado por Basak et al. (2010) en Polonia, de abril
de 2006 a marzo de 2007, implica que la tasa de riesgo de ocurrencia de agranulocitosis
inducida por metamizol fue de 0.7 casos por 1 millón de polacos adultos. Se ha informado
que si bien el número total de personas-días de exposición al metamizol sódico oral en
Polonia entre 1997 y 2001 fue de 141,941,459, una estimación cruda de la incidencia de
agranulocitosis asociada con metamizol sódico fue de 0.2 casos por millón de personas-

8. días de uso (Maj y Lis 2002). A su vez, Ibañez et al. (2005) afirmaron que la frecuencia de
agranulocitosis inducida por metamizol fue de 0,56 casos por millón de habitantes por año.
Los resultados de los estudios in vitro (Garcia-Martınez et al., 2003) no demostraron que el
metamizol tuviera una mielotoxicidad mayor que el diclofenaco o el ácido acetilsalicílico, es
decir, los fármacos que no están asociados con un riesgo significativo de agranulocitosis.
En la investigación anterior, no se demostró ningún efecto de metamizol administrado en
una concentración terapéutica en el proceso de diferenciación granulocítica y en la
apoptosis de granulocitos diferenciados terminalmente. Fue solo a concentraciones muy
superiores a las obtenidas in vivo que la apoptosis inducida por metamizol afectó
aproximadamente al 30% de los promielocitos, mientras que las células granulocíticas
diferenciadas fueron más resistentes a esta acción apoptótica. Cuando se compararon los
efectos del metamizol con los del ácido acetilsalicílico y el diclofenaco sobre la viabilidad
celular, a concentraciones equivalentes utilizadas en la terapia analgésica y antipirética, se
observó que sus efectos apoptóticos eran similares (García-Martınez et al., 2003).
Las investigaciones anteriores demuestran que la agranulocitosis atribuible al
metamizol es rara, aunque será necesario llevar a cabo un proyecto de investigación
prospectivo a gran escala en los países donde se prescribe metamizol de forma rutinaria
con el fin de llegar a una solución unívoca a este problema.
Una de las hipótesis establece que el mecanismo subyacente puede implicar linfocitos
citotóxicos que generan células asesinas contra células granulocíticas de médula ósea
acopladas a fármacos (Nikolova et al., 2012). También hay informes que sugieren que el
efecto secundario discutido podría ser el resultado de un efecto tóxico directo del fármaco
hacia los granulocitos (Uetrecht et al., 1995). También hay evidencia que indica que el
mecanismo de la agranulocitosis inducida por pirazolona implica la oxidación de estos
compuestos en un intermedio reactivo, que luego reacciona con los neutrófilos (Uetrecht et
al., 1995). El mecanismo tóxico directo del efecto adverso mencionado no está respaldado
por el estudio previamente citado de Garcia-Martınez et al (2003), porque no reveló ninguna
influencia tóxica del fármaco sobre los granulocitos. Estos autores, habiendo excluido el
efecto tóxico del metamizol, respaldan indirectamente la hipótesis de que el mecanismo de
agranulocitosis inducido por este fármaco debe ser de origen inmunológico (García-
Martínez, et al., 2003). Desde el punto de vista del mecanismo inmunológico involucrado
en la agranulocitosis inducida por metamizol, la gravedad de este efecto secundario no
debe estar relacionada con la dosis tomada. Sin embargo, es posible que dosis más altas
o una exposición más prolongada sean más propensas a inducir sensibilización (Ibañez et
al., 2005).
Debe agregarse que la literatura accesible carece de datos sobre la incidencia de
agranulocitosis u otros efectos hematotóxicos atribuidos a la administración de metamizol
en animales.
Interacciones con otros analgésicos
Las combinaciones de analgésicos con diferentes mecanismos de acción pueden producir
analgesia efectiva y limitar los efectos secundarios al reducir las dosis de uno o ambos
compuestos (López-Muñoz et al., 2008). Esto también es cierto para metamizol, ya que se
ha demostrado que la administración concomitante de metamizol con morfina (López-
Muñoz y col., 2008, Dominguez-Ramirez et al., 2010), paracetamol (Muñoz et al., 2010) o
ketoprofeno (Oberhofer et al., 2005) es capaz potenciar los efectos antinociceptivos.
Domínguez Ramírez et al. (2010) demostraron que la coadministración de morfina y
metamizol bajo tratamiento agudo produjo un efecto antinociceptivo significativamente
mayor que el obtenido con la morfina sola. Curiosamente, la administración simultánea de

9. ambos fármacos causó un aumento casi triple en la Cmax de la morfina, que muy
probablemente fue causada por la inhibición enzimática del sistema glucuronosil-
transferasa involucrado en el metabolismo de la morfina. Domínguez Ramírez et al. (2010)
afirman que el efecto disuadido fue causado por la competencia mutua de ambos fármacos
por el mismo mecanismo enzimático de su metabolismo. Por lo tanto, lo más probable es
que la potenciación de la antinocicepción de morfina por metamizol se origine no
solo a partir de la interacción a nivel farmacodinámico, sino también a partir de la
modificación de la farmacocinética de la morfina. Un experimento realizado por López-
Muñoz et al. (2008) implica que la sinergia entre el metamizol y la morfina es de naturaleza
superaditiva; estos investigadores demostraron que la coadministración de los dos
fármacos aseguró un efecto antinociceptivo potenciado y mejor que cada fármaco
administrado individualmente o sus efectos teóricos agregados esperados. Este hallazgo
verifica la existencia de cierta sinergia superaditiva entre metamizol y morfina.
Contraindicaciones
En comparación con los analgésicos opioides o los AINE, existen pocas contraindicaciones
para el uso de metamizol en humanos y animales (Baumgartner et al., 2009, Imagawa et
al., 2011). Debido a un posible efecto hematotóxico, el medicamento está
contraindicado en pacientes con antecedentes o presencia de discrasia sanguínea.
La pregunta de si el metamizol es seguro para mujeres embarazadas no está claro. La
investigación completada por Bar-Oz et al. (2005) y da Silva Dal Pizzol et al. (2009) sugiere
que la administración de metamizol en mujeres embarazadas no causó malformación fetal,
anormalidades congénitas, muerte intrauterina, parto prematuro o bajo peso al nacer, lo
que puede indicar que el metamizol es seguro para las mujeres embarazadas. Sinembargo,
la categoría de embarazo de metamizol es C (primer y segundo trimestre) y D (tercer
trimestre) (Nikolowa et al., 2012), lo que significa que el medicamento solo se puede
recetar a mujeres embarazadas y bajo supervisión médica. Vale la pena mencionar que
el fabricante del medicamento que contiene metamizol sódico y registrado en Polonia
(Pyralgin) afirma que los períodos de embarazo y lactancia son contraindicaciones para la
administración de esta preparación. La situación es diferente en el caso de los animales
porque el productor del preparado de metamizol sódico (Biovetalgin) registrado para su uso
en muchas especies animales permite su administración a animales gestantes y lactantes.
Se cree que el metamizol no demuestra las contraindicaciones o limitaciones
generalmente observadas con los AINE (Edwards y col., 2001, Baumgartner y col., 2009,
Imagawa y col., 2011), lo que probablemente esté relacionado con el hecho de que, a
diferencia de la mayoría de los AINE, el medicamento es un inhibidor muy débil de la COX-
1. Por ejemplo, es aceptable administrar metamizol a pacientes con ulceraciones
gástricas, que son una contraindicación para el uso de AINE (Pyralgin, resumen de la
característica del producto, Sánchez et al., 2002, Imagawa et al., 2011).
Este artículo busca presentar el estado actual del conocimiento sobre metamizol. Tal como
lo implica la información recopilada, aunque el metamizol se ha utilizado en medicina
durante mucho tiempo, el mecanismo de su acción apenas se reconoce, a pesar del
progreso significativo realizado en este sentido en los últimos años. La alta eficacia
analgésica del metamizol, así como sus efectos antipiréticos y espasmolíticos, lo
convierten en un agente farmacéutico muy importante en la terapia de diversas
enfermedades y trastornos en humanosy animales. La mayor preocupación relacionada
con la administración de metamizol es el riesgo de causar agranulocitosis, pero la
investigación más reciente indica que el metamizol es un fármaco relativamente seguro con
respecto al riesgo de inducir esta complicación. Sin embargo, en el caso de la terapia de

10. larga duración con metamizol, el paciente debe ser monitoreado en el contexto de
este riesgo y otros trastornos hematológicos.
Referencias
Fuente: file:///C:/Users/Usuario/Downloads/Pharmacologicalcharacteristicsofmetamizole.pdf