DISEÑO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD.pdf

DISEÑO DE ESTUDIOS DE
ESTABILIDAD
ESTABILIDAD
QFB Ma. Catalina Díaz Gutiérrez
5 y 6 de Julio de 2012

Objetivo
QUE LOS PARTICIPANTES ADQUIERAN LOS
CONOCIMIENTOS NECESARIOS PARA LLEVAR A
CONOCIMIENTOS NECESARIOS PARA LLEVAR A
CABO LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD QUE
REQUIEREN SUS PRODUCTOS PARA CUMPLIR CON
Q
LA NORMATIVIDAD VIGENTE

¿Qué es estabilidad?
Capacidad de un fármaco o de un
di t d d t d l
medicamento de permanecer dentro de las
especificaciones de calidad establecidas en
l ( i i ) l ti d t
el envase (primario) que lo contiene durante
su periodo de vida útil.

DISEÑO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
1 ASPECTOS REGULATORIOS
1. ASPECTOS REGULATORIOS
• GUIAS INTERNACIONALES
• NOM 073 ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
2. DISEÑO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
• PROTOCOLOS
A) ZONAS CLIMÁTICAS
B) CONDICIONES DE STRESS
C) ESTUDIOS PREVIOS
C) ESTUDIOS PREVIOS
D) PRUEBAS ACELERADAS
E) PRUEBAS ACELERADAS Y A LARGO PLAZO
F) PROGRAMA ANUAL
G) IMPACTO DE EXCURSIONES CORTAS
H) PRUEBAS DE ESTABILIDAD EN SOLUCIONES RECONSTITUIDAS
I) PRUEBAS REQUERIDAS Y ESPECIFICACIONES DE ESTABILIDAD
J) DISEÑOS REDUCIDOS
J) DISEÑOS REDUCIDOS
K) MODIFICACIONES DURANTE EL ESTUDIO
L) CONTROL DE CAMBIOS

3. INFRAESTRUCTURA
PERSONAL
INSTALACIONES
CÁMARAS O CUARTOS CLIMÁTICAS
CONDUCCIÓN DE ESTUDIOS CON TERCEROS
CONDUCCIÓN DE ESTUDIOS CON TERCEROS
4. METODOS INDICATIVOS DE ESTABILIDAD
VALIDACIÓN ANALÍTICA
CRITERIOS DE ACEPTACIÓN
PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN
IMPUREZAS
IMPUREZAS
TRANSFERENCIA ANALÍTICA

5. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE PRODUCTOS IMPORTADOS Y
REPROCESOS
CONDICIONES
CONDICIONES
6. RESULTADOS FUERA DE ESPECIFICACIONES
FUERA DE ESPECIFICACIÒN (OOS)
FUERA DE TENDENCIA (OOT)
FUERA DE TENDENCIA (OOT)
RESULTADOS ATÍPICOS
ACCIONES CORRECTIVAS
7. REGISTRO, EVALUACIÓN E INFORME DE RESULTADOS
7. REGISTRO, EVALUACIÓN E INFORME DE RESULTADOS
SISTEMAS COMPUTARIZADOS
CROMATOGRAMAS
REGISTROS DE TEMPERATURA Y HUMEDAD
INFORME DE RESULTADOS
REVISIÓN ANUAL DE PRODUCTO

8. SESIÓN GENERAL
CASO DE ESTUDIO
PREGUNTAS Y RESPUESTAS

ASPECTOS
REGULATORIOS
GUÍAS INTERNACIONALES NORMATIVIDAD
MEXICANA Y NOM 073
ESTABILIDAD DE
ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
• STABILITY TESTING OF NEW DRUG SUBSTANCES AND PRODUCTS
Q1A(R2) ICH guidalines
•Primera recomendación para adopción 27 Oct 1993
•Revisión bajo el paso 2 el 7 de Oct 1999 y recomendada para
adopción el 8 de Nov del 2000
•Se revisó una segunda vez y alcanzó el paso 4 el 6 de Feb de 2003 y
se recomendó para adopción por las tres partes regulatorias de la
( id d ó d id )
ICH (Comunidad europea, Japón y Estados Unidos)
• STABILITY TESTING OF ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS AND
FINISHED PHARMACEUTICAL PRODUCTS. World Health Organization
• Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products FDA
• Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products. FDA

ASPECTOS
REGULATORIOS
MEXICANA Y NOM 073
ESTABILIDAD DE
ICH
ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
ICH
• Q1A (R2) Stability testing of new drug Substances and
products
• Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and
Products
• Q1C Stability Testing for New Dosage Forms
Q1C Stability Testing for New Dosage Forms
• Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing
of Drug Substances and Drug Products
Q1E E l ti f St bilit d t
• Q1E Evaluation of Stability data

ASPECTOS
REGULATORIOS
MEXICANA Y NOM 073
ESTABILIDAD DE
ICH
ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
ICH
• Q1F Stability Data Package for Registration Applications in
Climatic Zones III and IV
• Q5C Quality of Biotechnological Products: Stability testing
of Biotechnological/Biological products
• Q7 Good manufacturing Practice Guide for Active
Pharmaceutical Ingredients

ASPECTOS
REGULATORIOS
MEXICANA Y NOM 073
ESTABILIDAD DE
Q1A (R2) Stability testing of new drug Substances and
ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
Q1A (R2) Stability testing of new drug Substances and
products
Incluye recomendaciones sobre las condiciones básicas a
emplear, considera los requerimientos de condiciones de
estabilidad para las zonas climáticas III y IV para minimizar las
p y p
diferencias en condiciones de almacenamiento para el
sometimiento de expedientes globales

ASPECTOS
REGULATORIOS
MEXICANA Y NOM 073
ESTABILIDAD DE
Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and
ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and
Products
Constituye un anexo a la guía principal y presenta las
condiciones básicas a emplear para evaluar la sensibilidad a la
luz, para fármacos y medicamentos nuevos
, p y

ASPECTOS
REGULATORIOS
MEXICANA Y NOM 073
ESTABILIDAD DE
Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms
ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms
Es una extensión de la guía principal para nuevas
formulaciones de productos ya aprobados y menciona las
circunstancias en las que pueden aceptarse datos de
estabilidad reducida

ASPECTOS
REGULATORIOS
MEXICANA Y NOM 073
ESTABILIDAD DE
Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing
ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing
of Drug Substances and Drug Products
Se describen los principios generales y las recomendaciones
para realizar estudios de estabilidad reducidos y se
proporcionan ejemplos

ASPECTOS
REGULATORIOS
MEXICANA Y NOM 073
ESTABILIDAD DE
Q1E: Evaluation of Stability Data
ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
Q1E: Evaluation of Stability Data
Presenta recomendaciones para utilizar los datos de
estabilidad generados, detallando cuando y como realizar
extrapolación en el cálculo del período de reanálisis o el plazo
de caducidad, más allá de los datos reales de estabilidad a
,
largo plazo

ASPECTOS
REGULATORIOS
MEXICANA Y NOM 073
ESTABILIDAD DE
Q F St bilit D t P k f R i t ti A li ti i
ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
Q1F: Stability Data Package for Registration Applications in
Climatic Zones III and IV
Provee información sobre requerimientos específicos para las
zonas climáticas III y IV. También propone condiciones de
almacenamiento para estabilidad acelerada y a largo plazo
almacenamiento para estabilidad acelerada y a largo plazo,
así como información de la clasificación de los países de
acuerdo a las Zonas Climáticas

ASPECTOS
REGULATORIOS
MEXICANA Y NOM 073
ESTABILIDAD DE
Q C Q lit f Bi t h l i l P d t St bilit t ti
ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability testing
Detalla consideraciones importantes al realizar estudios de
estabilidad para restos productos que son particularmente
sensibles
sensibles

ASPECTOS
REGULATORIOS
MEXICANA Y NOM 073
ESTABILIDAD DE
Q7 Good Manufacturing Practice Guide for Active
ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
Q7 Good Manufacturing Practice Guide for Active
Pharmaceutical Ingredients
P t t d l i li l f t
Presenta todas las operaciones a realizar en la manufactura
de fármacos de manera que cumplan con los requerimientos
de calidad y pureza

ASPECTOS
REGULATORIOS
MEXICANA Y NOM 073
ESTABILIDAD DE
FDA Y EMEA
ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
FDA Y EMEA
• Guías ICH adoptadas por FDA
l d d
• Evaluadas y aceptadas por CDER y CBER
•Guías ICH adoptadas por EMEA
•Evaluadas y aceptadas por CPMP, CHMP y CVMP
y p p , y
 CDER:  Center for Drug Evaluation and Research
 CBER:   Center for Biologics Evaluation and Research
CHMP C it f M di i l P d t f H
 CHMP: Commitee for Medicinal Products for Human use
 CPMP:  Commitee for Proprietary Medicinal Products
 CVMP:  Commitee for Medicinal Products for Veterinary use

ASPECTOS
REGULATORIOS
MEXICANA Y NOM 073
ESTABILIDAD DE
WHO
ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
WHO
• Guidelines for stabilty testing of pharmaceutical products
ll bl h d d b
containing well stablished drug substances in
conventional dosage forms
• World Health Organization: Stability studies in a global
enviroment

ASPECTOS
REGULATORIOS
MEXICANA Y NOM 073
ESTABILIDAD DE
MODIFICACIONES POST APROBACIÓN
ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
MODIFICACIONES POST‐APROBACIÓN
• Guidance for Industry: Changes to an approved NDA or
ANDA (CDER)
ANDA (CDER)
• Guideline on stability testing for applications for
Variations to a Marketing Authorisation (CHMP), CVMP)
Estas guías proporcionan recomendaciones para Cambios/Variaciones que
se realicen posteriores a la aprobación del registro

ASPECTOS REGULATORIOS NORMATIVIDAD MEXICANA Y NOM 073
ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
LEY GENERAL DE SALUD
Artículo 231 La calidad de las materias primas utilizadas en el proceso de
Artículo 231.‐ La calidad de las materias primas utilizadas en el proceso de
medicamentos y productos biológicos, estará sujeta a la verificación de su identidad,
pureza, esterilidad, cuando proceda, inocuidad, potencia, seguridad, estabilidad y
cualquier otra prueba que señalen las disposiciones
reglamentarias aplicables.
REGLAMENTO DE INSUMOS PARA LA SALUD
ARTÍCULO 10 Los fabricantes de medicamentos deberán analizar identificar
ARTÍCULO 10. Los fabricantes de medicamentos deberán analizar, identificar,
almacenar, manejar y controlar los fármacos y aditivos que utilicen, a fin de asegurar
que cumplen con las condiciones sanitarias de identidad, pureza, seguridad, calidad,
estabilidad, esterilidad y, cuando proceda, apirogenicidad, y que estén sin
alteración, adulteración o contaminación.

ARTÍCULO 37. Cuando la Secretaría cuente con evidencia de que un
Insumo carece de seguridad, eficacia, pureza o estabilidad, aplicará las
Insumo carece de seguridad, eficacia, pureza o estabilidad, aplicará las
medidas de seguridad previstas en la Ley y, en su caso, revocará su
registro, lo que notificará al titular del registro para que exponga lo que
a su derecho convenga. Cuando este último satisfaga los requisitos de
seguridad y de eficacia que determine la Secretaría, podrá solicitar la
egu dad y de e cac a que de e e a Sec e a a, pod á o c a a
suspensión de las medidas de seguridad, siempre y cuando no se haya
revocado el registro.
ARTÍCULO 63. Las pruebas de estabilidad de los medicamentos
homeopáticos se valorarán por parámetros de aspecto físico y pruebas
homeopáticos se valorarán por parámetros de aspecto físico y pruebas
microbiológicas, cuando se trate de productos cuya forma farmacéutica
sean pomadas o ungüentos, soluciones óticas, oftálmicas y otros que
sean autorizados por la Secretaría. Se presentarán en papel
membretado del fabricante y firmado por el responsable sanitario del
membretado del fabricante y firmado por el responsable sanitario del
Establecimiento.

ARTÍCULO 85. Cuando se requiera, según su naturaleza, verificar la estabilidad de los
Insumos a que se refiere el artículo anterior deberá cumplirse con la Norma
Insumos a que se refiere el artículo anterior, deberá cumplirse con la Norma
correspondiente para estos productos. CLASE III. Aquellos Insumos nuevos o
recientemente aceptados en la práctica médica, o bien que se introducen al
organismo y permanecen en él, por más de treinta días.
ARTÍCULO 131. Para importar medicamentos con fines de comercialización, se deberá
contar previamente con el registro sanitario del producto expedido por la Secretaría.
En caso de que el importador no sea el titular del registro, deberá contar con el
consentimiento del titular
consentimiento del titular.
Podrán importar Insumos registrados para su comercialización, las personas que
cuenten con las instalaciones adecuadas para el manejo seguro de los mismos y que
garanticen el control de su calidad y farmacovigilancia, de acuerdo con los requisitos
establecidos en la Norma correspondiente.

Los Establecimientos a que se refiere el presente artículo
Los Establecimientos a que se refiere el presente artículo
deberán contar con licencia sanitaria o aviso sanitario,
según corresponda, en términos de los artículos 258 y 373
de la Ley
de la Ley.
Sólo se podrán importar medicamentos cuya fecha de
caducidad sea mayor a doce meses, contados a partir de la
entrada de los medicamentos al país, salvo los
medicamentos que por su naturaleza tengan una
estabilidad reducida y así lo autorice la Secretaría.
estabilidad reducida y así lo autorice la Secretaría.

ARTÍCULO 167. Para obtener el registro sanitario de un
medicamento alopático se deberá presentar
medicamento alopático se deberá presentar,
exclusivamente: …
b. La estabilidad del producto terminado conforme a las
Normas correspondientes
ARTÍCULO 171. Las fórmulas para alimentación enteral
especializada requieren de registro sanitario para ello se
especializada requieren de registro sanitario, para ello se
presentará solicitud en el formato correspondiente, al cual
se anexarán los siguientes documentos: …
b l
V. Las pruebas de estabilidad

ARTÍCULO 172. Los medicamentos vitamínicos requerirán de
registro sanitario, para ello se presentará solicitud en el
registro sanitario, para ello se presentará solicitud en el
formato correspondiente, al cual se anexarán los
documentos siguientes: …
VI L b d t bilid d d d l N
VI. Las pruebas de estabilidad, de acuerdo con la Norma
ARTÍCULO 173. Para obtener el registro de medicamentos
homeopáticos de fabricación nacional, se requiere
p , q
presentar solicitud en el formato oficial, al cual se anexará
la siguiente documentación: …
b La estabilidad del producto terminado conforme a la
b. La estabilidad del producto terminado conforme a la
Norma correspondiente

ARTÍCULO 174. Para obtener el registro de medicamentos
herbolarios de fabricación nacional, se requiere presentar
solicitud en el formato oficial al cual se anexará lo siguiente:
solicitud en el formato oficial, al cual se anexará lo siguiente: …
b. La estabilidad del producto terminado.
ARTÍCULO 185. Para obtener la autorización de modificaciones a las
ARTÍCULO 185. Para obtener la autorización de modificaciones a las
condiciones de registro de cualquier medicamento, deberá
presentarse solicitud en el formato oficial acompañada de los
proyectos de Etiquetas y, en su caso, los proyectos de texto de
las versiones amplia y reducida de la información para prescribir
las versiones amplia y reducida de la información para prescribir,
así como, cuando proceda, de lo siguiente: …
I. Las pruebas de estabilidad de acuerdo con la Norma
correspondiente, para los cambios en los procesos de
p , p p
fabricación, material de envases primarios, plazo de caducidad, y
de aditivos o excipientes

NOM‐059‐SSA1‐2006, Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la
industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos
( difi l NOM SSA bli d l d j li d 8)
(modifica a la NOM‐059‐SSA1‐1993, publicada el 31 de julio de 1998).
Revisión anual de producto 7.5.7.5 Estudios de estabilidad ()
Control de laboratorio analítico 9.8.6 Se deben realizar los estudios de estabilidad,
de acuerdo con la correspondiente norma oficial mexicana vigente
de acuerdo con la correspondiente norma oficial mexicana vigente.
Manejo de producto fuera de especificaciones o no conforme 9.9.8 Los lotes
reprocesados o retrabajados deben ser sometidos a análisis de calidad, estudios
de estabilidad de acuerdo con la norma correspondiente y la documentación
debe demostrar que cumple con las especificaciones del producto original.
Los métodos analíticos que no sean farmacopeicos deben ser validados de
acuerdo a un protocolo aprobado y que sean utilizados para: …14.5.1.4 Estudios
de estabilidad
de estabilidad.

NOM 073 ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
¿Qué trae de nuevo?
1. FÁRMACO NUEVO
2 FÁRMACO CONOCIDO
2. FÁRMACO CONOCIDO
3. MEDICAMENTO NUEVO
4. MEDICAMENTO CONOCIDO
4. MEDICAMENTO CONOCIDO
5. Consideraciones generales

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
DEFINICIONES NUEVAS
Di ñ d áli i l t
• Fármaco conocido
• Fármaco nuevo
• Diseño de análisis completo
• Diseños de análisis reducidos
▫ Diseño por categoría
▫ Diseño factorial fraccionado
• Fecha de reanálisis
• Medicamento conocido
• Medicamento nuevo
Diseño factorial fraccionado
• Envase primario
• Envase secundario
• Especificaciones de estabilidad
• Modificación mayor
• Modificación menor
• Modificación moderada
p
• Especificaciones de liberación
• Programa anual de estabilidades
Modificación moderada
• Período de reanálisis
• Sistema contenedor cierre
• Vida útil
• Vida útil
• Zona climática

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
NUEVAS DEFINICIONES
• Diseño de análisis completo. Diseño de un estudio de estabilidad que
contempla el análisis de todos los parámetros a todas las condiciones
establecidas en el protocolo
• Diseños de análisis reducidos
• Diseño por categoría. Diseño de un estudio de estabilidad en el cual sólo
l d l d i f d l di ñ ( j l
las muestras de los extremos de ciertos factores del diseño (por ejemplo:
concentración del fármaco, tamaño del contenedor cierre, cantidad de
unidades), se analizan en todos los tiempos establecidos en un diseño
completo. Se asume que la estabilidad del medicamento en los factores de
p q
diseño intermedios está representada por la de los extremos de los mismos

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
• Diseño factorial fraccionado. Diseño de un estudio de estabilidad en el que
sólo un grupo de muestras seleccionadas del total del número de muestras,
li t d t ifi d E l b t
se analizan a un punto de muestreo especificado. En los subsecuentes
puntos de muestreo se seleccionan otros grupos de muestras y se lleva a
cabo el análisis de éstas. Se asume que la estabilidad de las muestras
analizadas representa la estabilidad de todas las muestras a un punto de
p p
muestreo dado
• Especificaciones de estabilidad. Requerimientos físicos, químicos,
biológicos o microbiológicos que un fármaco o medicamento debe cumplir a lo
l d id ú il
largo de su vida útil
• Especificaciones de liberación. Requerimientos físicos, químicos, biológicos
o microbiológicos que determinan que un fármaco o un medicamento es
o microbiológicos que determinan que un fármaco o un medicamento es
adecuado para su liberación

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
 Programa Anual de Estabilidad. Estudios diseñados
para verificar la estabilidad del fármaco o del
medicamento a partir de lotes de producción, bajo las
condiciones de estabilidad a largo plazo
 Fármaco conocido. Al fármaco que ha sido utilizado
previamente en el país
 Fármaco nuevo Al fármaco que no ha sido utilizado
 Fármaco nuevo. Al fármaco que no ha sido utilizado
 Fecha de reanálisis. Fecha en la que un fármaco o un
q
aditivo se analiza para asegurar que sigue siendo adecuado
para su uso

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
 Medicamento conocido. Es un medicamento que cuenta con registro
en el país
 Medicamento nuevo. Al medicamento que no ha sido registrado
 Modificación mayor. A aquella que produce un impacto significativo
y q q p p g
sobre la calidad y desempeño de la formulación. Equivale al Nivel 3 de la
Clasificación de Modificaciones
 Modificación menor. A aquella que no produce un impacto significativo
b l lid d d ñ d l f l ió E i l l Ni l d l
sobre la calidad y desempeño de la formulación. Equivale al Nivel 1 de la
Clasificación de Modificaciones
 Modificación moderada. A aquella que puede producir un impacto
significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación Equivale al
significativo sobre la calidad y desempeño de la formulación. Equivale al
Nivel 2 de la clasificación de Modificaciones

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
 Periodo de reanálisis. Es el tiempo durante el cual
un fármaco o un aditivo permanece dentro de las
un fármaco o un aditivo permanece dentro de las
especificaciones establecidas, bajo condiciones de
almacenamiento definidas

NOM 073 ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Condiciones de estabilidad
Fármaco nuevo y Fármaco conocido
Caso General
d d d í d í d ál
Tipo de
Estudio
Condiciones de
almacenamiento
Fármaco
nuevo
Fármaco
conocido
Fármaco
nuevo
Fármaco
conocido
Período mínimo Frecuencia de análisis
nuevo conocido nuevo conocido
Estabilidad
acelerada
40°C ± 2°C/75% ±
5% HR
6 meses 3 meses 0, 3 y 6
meses
0, 1 y 3
meses
Estabilidad 30°C ± 2°C/65% ± 6 meses 6 meses 0, 3 y 6 0, 3 y 6
Condición
intermedia**
5% HR meses meses
Estabilidad a
largo plazo *
25°C  ± 2°C/60%  ±
5% HR
12 meses 6 meses
(opción 1)
0, 3, 6, 9 y 12
meses
0, 3 y 6
meses
largo plazo 5% HR
o
30°C ± 2°C/65% ±
5% HR
(opción 1)
12 meses
(opción 2)
meses meses
0, 3, 6, 9 y
12 meses

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
*Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios
de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C/60% ±5% HR
o a 30°C ± 2°C/65% ±5%HR.
o a 30 C ± 2 C/65% ±5%HR.
** Si 30°C ± 2°C/65% ±5%HR es la condición del
estudio de estabilidad a largo plazo, no es
g p ,
necesario hacer el estudio en la condición
intermedia

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Caso General
FÁRMACOS NUEVOS
 Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al
menos tres lotes piloto del fármaco fabricados por la misma
ruta de síntesis y aplicando el método de manufactura que
simule el proceso que será usado en la manufactura de los
simule el proceso que será usado en la manufactura de los
lotes de producción
 Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema
contenedor‐cierre o representativo al propuesto para su
contenedor cierre o representativo al propuesto para su
almacenamiento y distribución

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Caso General
Á
FÁRMACOS CONOCIDOS
 Opción 1: En al menos dos lotes de producción fabricados por la
misma ruta de síntesis y bajo las condiciones de estudio indicadas
en el cuadro anterior, y someter un tercer lote de producción una
en el cuadro anterior, y someter un tercer lote de producción una
vez que ésta sea continúa
 Opción 2: Tres lotes piloto fabricados por la misma ruta de
síntesis, bajo las condiciones de estudio indicadas en el cuadro
anterior En esta opción los tres primeros lotes de prod cción
anterior. En esta opción los tres primeros lotes de producción
deben ser sometidos a estudios de estabilidad a largo plazo
utilizando el mismo protocolo
 Sistema contenedor‐cierre. Los estudios deben llevarse a cabo en
Sistema contenedor cierre. Los estudios deben llevarse a cabo en
el mismo sistema contenedor‐cierre o representativo al
propuesto para su almacenamiento y distribución

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
y
Caso General
 El estudio de condición intermedia debe incluir
 El estudio de condición intermedia debe incluir
todas las pruebas, a menos que se justifique lo
contrario. Se deben presentar al menos datos de
6 d l t di b j t di ió l
0,3 y 6 meses del estudio bajo esta condición al
momento de solicitar el registro del medicamento,
y continuar el estudio hasta 12 meses

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
y
Caso General
 La estabilidad a largo plazo para un fármaco con un
periodo de reanálisis propuesto de al menos 12
meses, debe continuar con una frecuencia de
análisis de cada 3 meses el primer año cada 6
análisis de cada 3 meses el primer año, cada 6
meses el segundo año y anualmente después del
período de reanálisis propuesto
período de reanálisis propuesto

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Condiciones para fármacos nuevos y conocidos para
almacenarse en condiciones de refrigeración y
congelación

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Condiciones para fármacos nuevos y conocidos para
congelación
Congelación
Congelación
Tipo de estudio Condiciones de Período Frecuencia de
p
almacenamiento mínimo análisis
Estabilidad a largo
plazo
-20°C ± 5°C 12 meses 0, 3, 6, 9 y 12
meses

O S B D D D
MEDICAMENTOS
Condiciones para fármacos nuevos y conocidos
para almacenarse en condiciones de
para almacenarse en condiciones de
refrigeración y congelación
 Cuando ocurran cambios significativos entre los 3 y 6
meses del estudio de estabilidad acelerada el periodo
meses del estudio de estabilidad acelerada, el periodo
de reanálisis propuesto debe estar basado en los datos
de estabilidad a largo plazo
 Para evaluar el impacto de las excursiones cortas,
fuera de las condiciones establecidas en la etiqueta,
debe someterse un lote piloto a 5°C ± 3°C o a 25°C ± 2°C
debe someterse un lote piloto a 5 C ± 3 C o a 25 C ± 2 C,
durante un periodo apropiado, según sea el caso

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Medicamento nuevo y Medicamento conocido
Caso General
Tipo de
Estudio
Condiciones de
almacenamiento
M di t M di t M di t M di t
Frecuencia de análisis
Período mínimo
Medicamento
nuevo
Medicamento
conocido
Medicamento
nuevo
Medicamento
conocido
Estabilidad
acelerada
40°C ± 2°C/75% ±
5% HR
6 meses 3 meses 0, 3 y 6 meses 0, 1 y 3 meses
Estabilidad 30°C ± 2°C/65% ± 6 meses 6 meses 0 3 y 6 meses 0 3 y 6 meses
Estabilidad
Condición
intermedia**
30 C ± 2 C/65% ±
5% HR
6 meses 6 meses 0, 3 y 6 meses 0, 3 y 6 meses
Estabilidad a
largo plazo *
25°C  ± 2°C/60%  ±
5% HR
12 meses 12 meses 0, 3, 6, 9 y 12
meses
0, 3, 6, 9 y 12
meses
largo plazo 5% HR
o
30°C ± 2°C/65% ±
5% HR
meses meses

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Caso General
de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C/60% ±5% HR
o a 30°C ± 2°C/65% ±5% HR.
** Si °C ± °C/6 % ± % HR l di ió d l
** Si 30°C ± 2°C/65% ±5% HR es la condición del
estudio de estabilidad a largo plazo, no es
intermedia

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
y
Caso General
MEDICAMENTO NUEVO Y CONOCIDO
 Selección de lotes. Los estudios de estabilidad deben
lle e bo e l e o t e lote del edi e to
llevarse a cabo en al menos tres lotes del medicamento,
fabricados con la misma fórmula cuali‐cuantitativa y
aplicando el método de fabricación que simule el proceso
que será usado en la fabricación de los lotes de producción
i li ió D d l l d b l
q p
para comercialización. Dos de los tres lotes deben ser al
menos lotes pilotos; el tercero puede ser de menor
tamaño. Cuando sea posible los lotes del medicamento
deben ser producidos utilizando diferentes lotes del
p
ingrediente activo

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Caso General
 Sistema contenedor‐cierre. Los estudios deben llevarse a
cabo en el mismo sistema contenedor‐cierre al propuesto
cabo en el mismo sistema contenedor cierre al propuesto
para su almacenamiento y distribución
 Someter los datos obtenidos en el estudio de estabilidad
Someter los datos obtenidos en el estudio de estabilidad
acelerada de acuerdo a lo indicado en el cuadro
correspondiente y los datos de la estabilidad a largo plazo
disponibles al tiempo de hacer el trámite de solicitud de
i
registro

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Cambios significativos durante la estabilidad acelerada
5 por ciento de variación de la potencia inicial, o bien el
5 p p ,
no cumplimiento del criterio de aceptación para
potencia cuando se aplican métodos biológicos o
inmunológicos
Cualquier producto de degradación que exceda su
Cualquier producto de degradación que exceda su
límite de especificación
Cuando se excedan los límites de pH, cuando aplique.
Cuando se excedan los límites de especificación de
Cuando se excedan los límites de especificación de
disolución para 12 unidades de dosificación, cuando
aplique
Cuando no se cumpla con las especificaciones de
d d fí
p p
apariencia y propiedades físicas

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Para líquidos en frascos de vidrio, frascos ámpula o
ampolletas de vidrio selladas
Tipo de Estudio Condiciones de
Almacenamiento
Periodo
Mínimo
Frecuencia de
Análisis
Estabilidad
acelerada
40°C ± 2°C/ humedad
ambiente o 75% ± 5% HR
6 meses 0, 3 y 6 meses
Estabilidad a
condición
30°C ± 2°C/ humedad
intermedia**
Estabilidad
a largo plazo*
25°C ± 2°C / humedad
ambiente o 60% ± 5% HR o
30°C ± 2°C / humedad
12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Para líquidos en frascos de vidrio, frascos ámpula o
*Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de
estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C/humedad ambiente o
60% ±5% HR o a 30°C ± 2°C/humedad ambiente o 65% ±5% HR.
** Si 30°C ± 2°C/humedad ambiente o 65% ±5% HR es la
condición del estudio de estabilidad a largo plazo no es
condición del estudio de estabilidad a largo plazo, no es
necesario hacer el estudio en la condición intermedia.

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Condiciones de refrigeración y congelación
Tipo de estudio Condiciones de
almacenamiento
Período
mínimo
Frecuencia de
análisis
Estabilidad acelerada 25°C ± 2°C/60% ± 5%HR 6 meses 0, 3 y 6 meses
Estabilidad a largo 5°C ± 3°C 12 meses 0 3 6 9 y 12
Estabilidad a largo
plazo
5°C ± 3°C 12 meses 0, 3, 6, 9 y 12
meses
Congelación
Congelación
Tipo de estudio Condiciones de
almacenamiento
Período
mínimo
Frecuencia de
análisis
Estabilidad a largo 20°C ± 5°C 12 meses 0 3 6 9 12
Estabilidad a largo
plazo
-20°C ± 5°C 12 meses 0, 3, 6, 9 y 12
meses

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
 Para evaluar el impacto de las excursiones cortas,
fuera de las condiciones establecidas en la
fuera de las condiciones establecidas en la
etiqueta, debe someterse un lote piloto a 5°C ± 3°C
o a 25°C ± 2°C, durante un periodo apropiado,
5 , p p p ,
según sea el caso.

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Medicamentos contenidos en envases permeables o
semipermeables
semipermeables
 Para parenterales de gran y pequeño volumen y
lí d l ó f ál ó
preparaciones líquidas para aplicación oftálmica, ótica y
nasal envasados en bolsas de plástico, contenedores de
plástico semi‐rígidos, ampolletas de plástico, frascos
p g , p p ,
ámpula y frascos de plástico con o sin gotero, los cuales
pueden ser susceptibles a la pérdida de humedad, seguir el
siguiente esquema:
siguiente esquema:

O S B D D D
MEDICAMENTOS
semipermeables
Tipo de Estudio Condiciones de Periodo Frecuencia de
Almacenamiento
Periodo
Mínimo
Frecuencia de
Análisis
Estabilidad
acelerada
40°C ± 2°C/no más de 25%
HR
acelerada HR
Estabilidad a
condición
intermedia**
30°C ± 2°C/35% ± 5% HR 6 meses 0, 3 y 6 meses
Estabilidad
a largo plazo*
25°C ± 2°C/40% ± 5% HR o
30°C ± 2°C / 35% ± 5% HR
12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses
*Es decisión del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25°C ± 2°C / 40% ± 5% HR o
g p 5 / 4 5
30°C ± 2°C / 35% ± 5% HR
**Si 30°C ± 2°C/ 35% ± 5% HR es la condición del estudio de estabilidad a largo plazo, no es necesario hacer el
estudio a la condición intermedia.

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
semipermeables
semipermeables
 En el caso de que exista una pérdida de más de 5% de agua
del valor inicial, durante los tres primeros meses del estudio
de estabilidad acelerada presentar los datos de estabilidad
de estabilidad acelerada, presentar los datos de estabilidad
a largo plazo
P t d i l L é did d
 Para contenedores menores o igual a 1 mL, una pérdida de
agua de más de 5% del valor inicial, durante los tres
primeros meses del estudio de estabilidad acelerada, es
bl i j ifi
aceptable si se justifica

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Medicamentos conocidos
Medicamentos conocidos

Para estos casos, el periodo mínimo del estudio de
Para estos casos, el periodo mínimo del estudio de
estabilidad acelerada es de 3 meses y la frecuencia
de análisis es 0, 1 y 3 meses.
de análisis es 0, 1 y 3 meses.

O S B D D D
MEDICAMENTOS
Consideraciones generales
Para fármacos y medicamentos, debe vigilarse que los
productos de degradación que se observen durante los
estudios de estabilidad, no rebasen los límites establecidos
en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus
suplementos. Cuando en ésta no aparezca la información,
podrá recurrirse a farmacopeas de otros países cuyos
procedimientos de análisis se realicen conforme a
especificaciones de organismos especializados u otra
bibliografía científica reconocida internacionalmente
bibliografía científica reconocida internacionalmente.
Cuando no exista en ninguno de los casos anteriores debe
evaluarse que los productos de degradación no
representan un riesgo en la seguridad del fármaco o
medicamento

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
En el caso de medicamentos en los que el
En el caso de medicamentos en los que el
fabricante indique que para su administración
pueden o deben ser mezclados con otro
pueden o deben ser mezclados con otro
medicamento u otra sustancia, se debe llevar a
cabo el estudio de estabilidad de la mezcla
obtenida, de acuerdo a las condiciones de
conservación indicadas en la etiqueta

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Tratándose de productos biológicos, además de
los parámetros en la forma farmacéutica descrita,
los parámetros en la forma farmacéutica descrita,
se requiere de evaluar su potencia como actividad
biológica, de acuerdo a lo que establece la
F d l E t d U id M i
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y
sus Suplementos. Cuando en ésta no aparezca la
información, podrá recurrirse a farmacopeas de
o ó , po op
otros países cuyos procedimientos de análisis se
realicen conforme a especificaciones de
organismos especiali ados otra bibliografía
organismos especializados u otra bibliografía
científica reconocida internacionalmente

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Cuando por las características del fármaco o del
medicamento se requieran condiciones diferentes a las
indicadas para llevar a cabo el estudio de estabilidad,
se deberán sustentar técnicamente y concertar
previamente el protocolo con la autoridad sanitaria
La estabilidad a largo plazo de los lotes sometidos en
el expediente de registro debe continuar hasta cubrir
p g
el periodo de caducidad otorgado en el registro del
medicamento. El análisis de las muestras deberá ser
cada 3 meses el primer año y cada 6 meses el segundo
ñ l l d l d d
año reportar los resultados a la autoridad sanitaria

O S B D D D
MEDICAMENTOS
Si los lotes sometidos en el expediente de registro
Si los lotes sometidos en el expediente de registro
fueron lotes piloto; después de otorgado éste, los
tres primeros lotes de producción, deberán ser
sometidos a estabilidad a largo plazo El análisis de
sometidos a estabilidad a largo plazo. El análisis de
las muestras deberá ser cada 3 meses el primer
año, cada 6 meses el segundo año y anualmente a
partir de éste hasta un máximo de 5 años
partir de éste hasta un máximo de 5 años

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Programa anual de estabilidades. Un año después
de haber fabricado los tres primeros lotes de
de haber fabricado los tres primeros lotes de
producción, debe implementarse un programa
anual para los medicamentos registrados y
i li d it l t í ti
comercializados para monitorear las características
de estabilidad. Someter un lote de cada
concentración en cada sistema contenedor‐cierre
o ó o o
aprobado bajo las condiciones de estabilidad a
largo plazo, en todos los años subsecuentes en los
q e se fabriq e
que se fabrique

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
 En los casos de estabilidad a largo plazo y
g p y
programa anual, se pueden aplicar diseños de
análisis reducido si se justifica
Cuando un medicamento tiene la misma fórmula
cualitativa en el mismo material de envase, en
presentaciones con diferentes concentraciones del
presentaciones con diferentes concentraciones del
fármaco, se deben presentar al menos los
resultados del estudio de estabilidad de las
t i l
presentaciones con la menor y mayor
concentración del fármaco

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Para medicamentos de importación el periodo de
caducidad tentativo debe ser confirmado con
estudios de estabilidad a largo plazo, de muestras
conservadas y analizadas en México; las
excepciones deben ser concertadas y evaluadas
e cepc o es debe se co ce tadas y e a uadas
con la Secretaría de Salud
Los datos de estabilidad obtenidos de los estudios
Los datos de estabilidad obtenidos de los estudios
de largo plazo de los tres primeros lotes de
producción o del programa anual, pueden ser
tili ados para solicitar modificación de la ida útil
utilizados para solicitar modificación de la vida útil
del medicamento

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Si un fármaco o un aditivo permanece almacenado
de acuerdo a las condiciones indicadas en la
de acuerdo a las condiciones indicadas en la
etiqueta, después de la fecha de análisis
establecida puede ser reanalizado para comprobar
l ifi i tili
que cumple con sus especificaciones, y utilizarse
durante un periodo no mayor a los 30 días después
del análisis. El fármaco o aditivo puede analizarse
o o o p
varias veces y utilizarse mientras cumpla con las
especificaciones establecidas. Esto no aplica para
antibióticos
antibióticos

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Estudios de estabilidad para modificaciones a las
condiciones de registro
Los cambios contemplados en
esta norma son:
Componentes o
condiciones de registro
Componentes o
composición de la
formulación.
Tamaño de lote.
F b i ió
Fabricación.
Equipo.
Proceso.
Cambios en el fármaco.
Sistema contenedor‐cierre.

Apéndice A Normativo
Modificaciones a las Condiciones de Registro
Tipo de Modificación Nivel 1 Nivel 2 Nivel 3
Componentes o
Composición de la
F l ió
Un lote a largo plazo
Un lote a 3 meses de
estabilidad acelerada y a
l l
Si hay estudios previos*: un
lote a 3 meses de estabilidad
acelerada y a largo plazo
Si no existen estudios
Formulación largo plazo previos*: tres lotes a 3 meses
de estabilidad acelerada y a
largo plazo
Tamaño de Lote Un lote a largo plazo
estabilidad acelerada, y a
largo plazo
E
q
u
ip
o
Si hay estudios previos*:
un lote a 3 meses de
largo plazo
previos*: tres lotes a 3
Fabricación
meses de estabilidad
P
r
o
c
e
s
o
Si hay estudios previos*: un
lote a 3 meses de estabilidad
estabilidad acelerada, y a
largo plazo
previos*: tres lotes a 3 meses
de estabilidad acelerada y a
largo plazo
Fármaco
Tres lotes a 3 meses de
largo plazo
Sistema Contenedor-
Cierre
largo plazo
Tres lotes a 3 meses de
largo plazo

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
*Estudios previos respecto a la estabilidad del medicamento,
significa que existen datos de cinco años de experiencia
comercial para medicamentos nuevos, o bien, tres años
comercial para medicamentos nuevos, o bien, tres años
para medicamentos conocidos.
Cuando un lote de fármaco o medicamento sea
d t b j d ú l d b
reprocesado o retrabajado, según sea el caso, se debe
tener toda la información firmada por el responsable
sanitario. Cuando el reproceso o retrabajo implique
cambios significativos respecto al proceso original se
cambios significativos respecto al proceso original, se
debe de confirmar la estabilidad del lote con un análisis
adicional al tiempo máximo de la condición de
estabilidad acelerada, que demuestre que no se
difi l ifi i d l d t
modifican las especificaciones del producto

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Cuando se cambie el método analítico durante el
estudio de estabilidad, se debe demostrar que los
, q
dos métodos son equivalentes mediante el
proceso de validación
Todos los análisis que se lleven a cabo durante el
estudio de estabilidad, deben hacerse por
duplicado y reportarse con métodos indicativos de
duplicado y reportarse con métodos indicativos de
estabilidad

PROTOCOLOS
Protocolo de estudios de estabilidad
• Nombre del fármaco o medicamento, forma farmacéutica,
ó ó
, ,
presentación y concentración
• En el caso de medicamentos, fabricante y grado técnico del
(los) fármaco(s) y aditivos
• Tipo, tamaño y número de lotes
p , y
• Descripción sistema contenedor‐cierre
• Condiciones del estudio
• Tiempos de muestreo y análisis
• Parámetros de prueba
• Parámetros de prueba
• Especificaciones de estabilidad
• Referencia de los métodos analíticos por parámetro y su
validación, si procede
Di ñ d id d áli i d j ifi
• Diseño reducido de análisis, cuando se justifique
• Nombre y firma del responsable sanitario

PROTOCOLO
Nombre del fármaco o medicamento, forma farmacéutica,
Requisito
N b d l fá di O l
Nombre del fármaco o medicamento Omeprazol
Forma farmacéutica Cápsulas
Presentación Caja con 20 cápsulas
Concentración 20 mg

PROTOCOLO
En el caso de medicamentos, fabricante y grado técnico del (los)
fármaco(s) y aditivos
( ) y
Fabricante Grado técnico
Omeprazol Murli Krishna USP
Celulosa
microcristalina
FMC Biopolimer USP
Lactosa Borculodomo USP
monohidratada
Estearato de magnesio Mallinkrodt USP

PROTOCOLO
• Tipo, tamaño y número de lotes
• Tipo:
• Lotes piloto,
• Lotes productivos
• Tamaño
• Tamaño:
• 10 parte del tamaño del lote industrial o
• 100,000 unidades
• El tamaño del lote productivo
• Número de lotes
• 3 lotes
• 1 lote
• 2 lotes
• 6 lotes

PROTOCOLO
• Descripción sistema contenedor‐cierre
• Blister PVC/Aluminio, PVDC/Aluminio, Alu/Alu
/ , / , /
• Frasco de vidrio con tapa engargolada
• Frasco de PVC con tapa de PVC
• Frasco ámpula de x mL con tapón de clorobutilo y
p p y
casquillo de aluminio
• Ampolletas de vidrio color ámbar con cintillo de x mL
• Frasco de vidrio ámbar de x mL con tapón de rosca
p
• Frasco de plástico impreso con tapón de seguridad
• Tubo de aluminio recubierto
• Contenedor p/supositorios de PVC
p/ p
• Etc. etc

PROTOCOLO
Condiciones del estudio
Almacenamiento
Periodo
Mínimo
Frecuencia de Análisis
Tiempos de muestreo
Almacenamiento Mínimo
Estabilidad
acelerada
40°C ± 2°C/75% ± 5% HR 6 meses 0, 3 y 6 meses
Estabilidad a 30°C ± 2°C/65% ± 5% HR 6 meses 0 3 y 6 meses
Estabilidad a
condición
intermedia**
30 C ± 2 C/65% ± 5% HR 6 meses 0, 3 y 6 meses
Estabilidad a largo 25°C ± 2°C/60% ± 5% HR o 12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses
Estabilidad a largo
plazo*
25 C ± 2 C/60% ± 5% HR o
30°C ± 2°C/65% ± 5% HR
12 meses 0, 3, 6, 9 y 12 meses

PROTOCOLO
Tableta y Cápsula Polvo para Polvo para Polvo de Polvo
Parámetros de prueba
Tableta y
Gragea
Cápsula Polvo para
reconstituir
de
uso oral
Polvo para
reconstituir
de
uso
parenteral
Polvo de
uso
tópico
Polvo
para
inhalació
n
Apariencia      
Color      
Ol 2 2 2 NA NA NA
Olor 2 2 2 NA NA NA
Ensayo      
pH NA 1 NA NA NA NA
Desintegración 3 3 NA NA NA NA
Disolución 2 2 NA NA NA NA
Dureza 4 NA NA NA NA NA
Humedad  2    
Resuspendibilidad NA NA   NA NA
Tiempo de
reconstitución
NA NA   NA NA
Contenido de
Conservadores
NA NA 2 2 2 2
Límite microbiano NA   NA  
Límite microbiano
(inicio y final)
NA   NA  
Esterilidad/Pirógenos
o endotoxinas
bacterianas
(inicial y final)
NA NA NA  NA NA

Especificaciones de estabilidad. Referencia de los métodos analíticos por
parámetro y su validación, si procede
Omeprazol cápsula de 20 mg
Omeprazol cápsula de 20 mg
Prueba Especificación Referencia
Aspecto Cápsulas de gelatina dura color amarillo
naranja con polvo blanco
Interna
Identidad (CLAR) Debe corresponder USDP35 pag 1235
Disolución 2 h en HCL 0.1 N: no más del 10%
1 h SA de fosfatos pH 6.5: minimo 80%
USP 35 pag 1235
Compuestos relacionados Impureza A: No más de 0.2%
Impurezas totales : No más de 1.0%
USDP35 pag 1235 Validación
No.
Valoración Entre 90 y 110% de contenido de Omeprazol USDP35 pag 1235. Validación
No.
Cuenta microbiana No más de 500 UFC de microorganismos
mesófilos aerobios y no más de 50 UFC de
USP 35 pag 2350
y 5
hongos y levaduras
Humedad No más de 5% Interna

PROTOCOLO
• Diseño reducido de análisis, cuando se justifique
• Nombre y firma del responsable sanitario
Todos los protocolos y los resultados y
conclusiones deberán ser firmados por el
responsable sanitario

INFORME DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD
Nombre del fabricante del (los) fármaco(s) y/o del medicamento
Nombre del fármaco o medicamento, forma farmacéutica,
presentación concentración
Número y tamaño del (los) lote(s) y fecha de fabricación
Descripción del sistema contenedor‐cierre
Datos analíticos tabulados por condición de almacenamiento y
Datos analíticos tabulados por condición de almacenamiento y
fecha de inicio y término del estudio
Cromatogramas o espectrogramas representativos de los lotes
montados en estabilidad al inicio y fin del estudio, si procede
Conclusiones
Propuesta del periodo de caducidad
Nombre y firma del responsable sanitario

MEDICAMENTOS
MEDICAMENTOS
Para medicamentos con fármacos nuevos, durante
los estudios clínicos de fases I II y III el fabricante
los estudios clínicos de fases I, II y III el fabricante
debe demostrar la estabilidad del material clínico
hasta el tiempo máximo de duración del estudio
p

ZONAS CLIMÁTICAS
Zonas climáticas globales
Zona °C Promedio %HR Promedio
Zona 1 (moderada) 21 45
Zona II 25 60
Zona II
(mediterránea)
25 60
Zona III (caliente,
seca)
30 35
seca)
Zona IV (muy
caliente, húmeda)
30 70

ZONAS CLIMÁTICAS
Zonas climáticas globales
R ió Z I II Z III IV
Región Zona I y II Zona III y IV
Europa Todos los países
América Argentina, México, Salvador, Guatemala
América Argentina, México,
Perú
Salvador, Guatemala
Asia Afganistán, China,
Irán
Irak, Vietnam, India
Irán
África Egipto, Argelia,
Túnez
Angola, Etiopía,
Kenia
A t li / O í A t li N T S
Australia/ Oceanía Australia, Nva.
Zelanda
Tonga, Samoa,
Guinea

ZONAS CLIMÁTICAS
• Condiciones de las diferentes zonas climáticas
Zona climática Temperatura y
p y
Humedad
°C / %HR
I Templada 21 / 45
(Japón, UK, Norte Europa, Canadá)
II Mediterránea Subtropical
(Sur de Europa,US, Japón)
25 / 60
III Caliente Seca
(Irán, Irak)
30 / 35
IV Caliente Húmeda
(B il Ni I d i )
(Brasil, Nicaragua, Indonesia)
WHO: IV a
WHO: IV b
30 / 70
30 / 75

CONDICIONES DE STRESS
• Las condiciones indicadas en la NOM 073 son:
• 40°C ± 2°C/75% ± 5% HR (caso general)
• 25°C ± 2°C/60% ± 5% HR (Refrigeración)
5 C C/60 5 ( e ge ac ó )
• 40°C ± 2°C/no más de 25% HR (para medicamentos
contenidos envases permeables o semipermeables)
°C °C/ h d d bi % % HR (lí id
• 40°C ± 2°C/ humedad ambiente o 75% ± 5% HR (líquidos
en frascos de vidrio, frascos ámpula o ampolletas de
vidrio selladas)
)

CONDICIONES DE STRESS
• Otras condiciones recomendadas:
• 50°C/Humedad ambiental para cubrir las condiciones
extremadamente calientes y secas (min 3 meses)
y ( 3 )
• 25°C/80% RH para cubrir las condiciones de humedad
extrema

ESTUDIOS PREVIOS
• TIPOS DE INESTABILIDAD
• QUIMICA:
QUIMICA:
• Degradación del p.a.
• Perdida de eficacia terapéutica
• Productos de degradación tóxicos riesgos para el
paciente
• FISICA:
• Alteración de propiedades mecánicas y aspecto de las
f d d ifi ió
formas de dosificación
• BIOFARMACEUTICA:
• Cambios en la biodisponibilidad
BIOLOGICA
• BIOLOGICA:
• Desarrollo microbiano

ESTUDIOS PREVIOS
CAUSAS DE ALTERACIÓN DE LOS MEDICAMENTOS
1 Incompatibilidad entre componentes de
1. Incompatibilidad entre componentes de
la formulación pre formulación
2 Condiciones ambientales
2. Condiciones ambientales
• Desarrollo microbiano
• Humedad
Humedad
• Temperatura
• Oxigeno
Oxigeno
• Luz

ESTUDIOS PREVIOS
1 INCOMPATIBILIDADES
1. INCOMPATIBILIDADES
oSustancia ácida con sustancia alcalina
oSustancia catiónica con sustancia aniónica
oSustancia catiónica con sustancia aniónica
oSustancias oxidantes con sustancias de
carácter reductor
carácter reductor
oPrecipitación
oFormación de complejos
oFormación de complejos

ESTUDIOS PREVIOS
2. CONDICIONES AMBIENTALES
• DESARROLLO MICROBIANO
G I t d i g i
o Grupo I: exentos de microorganismos
 Colirios y prep. oftálmicos
 Inyectables
 Heridas y quemaduras
 Desinfectantes quirúrgicos
 Desinfectantes quirúrgicos
o Grupo II: <100 UFC/g, sin Enterobacterias, Pseudomonas y  S. Aureus
 Prep. Dermatológicos
 Prep. Óticos
 Prep. Nasales
 Prep. Vaginales
o Grupo III: Cierta contaminación controlada
 Sólidos orales: <10 000  UFC/g; <100 hongos; ninguna
Salmonella  ni E. Coli
 Líquidos orales: <10 000 UFC/g; <100 hongos ninguna
 Líquidos orales: <10 000 UFC/g; <100 hongos, ninguna
Salmonella  ni E. Coli, ni Pseudomonas ni Staphilococos.

ESTUDIOS PREVIOS
CONDICIONES AMBIENTALES
• HUMEDAD
• Puede provenir:
Proceso de fabricación
 Materias primas
 Materias primas
Medio ambiente
• Provoca:
 Alteración de formas solidas
 Acción hidrolizante
 Oxidación
 Crecimiento microbiano
• Controlar:
Controlar:
Humedad ambiente
Envase

ESTUDIOS PREVIOS
• TEMPERATURA
Acelera los procesos de degradación
Acelera los procesos de degradación
Afecta a las características físico‐químicas del
medicamento:
Fusión de supositorios
Evaporación de preparados líquidos
Sedimentación de fármacos

ESTUDIOS PREVIOS
Í
• OXÍGENO
o Reacciones de oxidación Radicales libres
 Catalizadas por:
 L
 Luz
 Metales pesados
 Calor
 Oxigeno disuelto (+ activo)

Humedad residual en sólidos
Oxigeno disuelto en formas liquidas
 Evitar
Desplazamiento de oxígeno disuelto
g
Uso de antioxidantes
Uso de secuestrantes de metales pesados

ESTUDIOS PREVIOS
• LUZ
Reacciones de fotolisis λ= 200 ‐ 400
Reacciones de fotolisis λ= 200 400
Cataliza otras reacciones (Ej. Oxidación)
Evitar
Almacenar al abrigo de la luz
Envases opacos: vidrio coloreado (topacio o ámbar)

ESTUDIOS PREVIOS
MECANISMOS DE DEGRADACION DE
FARMACOS
FARMACOS
1. Hidrólisis
2. Oxidación
3. Descomposición fotoquímica
4. Polimerización
D b il ió
5. Descarboxilación
6. Reacción de Maillard
7 Racemización
7. Racemización
8. Descomposición enzimática

ESTUDIOS PREVIOS
1. HIDRÓLISIS
oPrincipios activos susceptibles de sufrirla:
oPrincipios activos susceptibles de sufrirla:
Grupos éster: (Atropina, AAS, benzocaina)
Grupos amidas: (Barbitúricos)
Grupos lactamas: (Acido L‐ascórbico)
oCatalizada por:
oCatalizada por:
H+ (catálisis ácida)
OH‐ (catálisis básica)
( )
Otras especies ácidas y básicas

ESTUDIOS PREVIOS
HIDRÓLISIS
• Ejemplo: Hidrólisis del ácido acetilsalicílico
• Ejemplo: Hidrólisis del ácido acetilsalicílico
en solución
Ácido acetilsalicílico Ácido salicílico

ESTUDIOS PREVIOS
HIDRÓLISIS
TÉCNICAS PARA EVITARLA
 Control de pH:
Utilizar el pH óptimo de estabilidad.
Limitaciones: solubilidad actividad terapéutica del p a y
Limitaciones: solubilidad, actividad terapéutica del p.a. y
compatibilidad fisiológica
 Uso de disolventes:
Disminuye la velocidad por incremento de la polaridad del
Disminuye la velocidad por incremento de la polaridad del
medio. Ej : EtOH, Glicerina, Sorbitol, etc.
 Formación de complejos:
Disminuye la velocidad por impedimento estérico o por
Disminuye la velocidad por impedimento estérico o por
incremento de polaridad

ESTUDIOS PREVIOS
HIDRÓLISIS
É
o Inclusión del p.a. en micelas
o Modificación de la estructura del p.a.:
Adicionando determinados grupos a la
Adicionando determinados grupos a la
estructura: efecto estérico o polar. (Asegurar
que las propiedades farmacológicas
que as p op edades a aco óg cas
permanecen constantes)

ESTUDIOS PREVIOS
2. OXIDACIÓN
Oxidación: proceso de pérdida de
p p
electrones por parte de la molécula. En la
mayoría de los casos esta pérdida se
produce con la participación del oxígeno
produce con la participación del oxígeno
P.A. susceptibles de sufrirla:
 La mayoría de los fcos. se emplean en su
forma reducida por lo que son susceptibles de
forma reducida por lo que son susceptibles de
sufrirla
• Esteroides
A ibió i
• Antibióticos

ESTUDIOS PREVIOS
OXIDACIÓN
Tipos
Tipos
• AUTO‐OXIDACIÓN (irreversible)
 Catalizada por:
 luz, calor y metales pesados
Ejemplos de sustancias autooxidables: apomorfina,
ácido ascórbico clorpromazina vit A D E aceites y
ácido ascórbico, clorpromazina, vit. A, D, E, aceites y
grasas insaturadas…
• OXIDACION (reversible)
Fe2+ Fe3+

ESTUDIOS PREVIOS
2. OXIDACIÓN
Técnicas para inhibirla
Técnicas para inhibirla
1. PROTECCIÓN DE LA LUZ:
Envases opacos
Envases opacos
2. ELIMINACIÓN DEL OXÍGENO:
Inyectables: Desplazar el O por N
Inyectables: Desplazar el O por N
Sólidos: Hermeticidad
3. EVITAR CONTACTO CON METALES PESADOS
3. EVITAR CONTACTO CON METALES PESADOS
4. EVITAR TEMPERATURAS ELEVADAS

ESTUDIOS PREVIOS
2. OXIDACIÓN
ADICIÓN DE ANTIOXIDANTES
5. ADICIÓN DE ANTIOXIDANTES:
Reductores: tiourea, ácido ascórbico
Bloq eantes tocoferoles ésteres del ácido
Bloqueantes: tocoferoles, ésteres del ácido
ascórbico
Sinérgicos: acido ascórbico acido cítrico
Sinérgicos: acido ascórbico, acido cítrico
Quelantes: sales EDTA

ESTUDIOS PREVIOS
3. DESCOMPOSICION FOTOQUIMICA
• P.A. susceptibles de sufrirla:
Hidrocortisona prednisolona ácido ascórbico ácido
Hidrocortisona, prednisolona, ácido ascórbico, ácido
fólico…
Fluorescencia o
fosforescencia
Molécula
Luz Fotólisis
• A menor λ mayor es la energía asociada
• A menor λ mayor es la energía asociada
TÉCNICAS PARA INHIBIRLA
• Proteger de la luz con envases opacos
• Almacenar en oscuridad
• Proteger el p.a. mediante microencapsulación o complejos de inclusión
molecular

ESTUDIOS PREVIOS
4. POLIMERIZACIÓN
M l l M l l                  C l j
Molecula1 + Molecula2                 Complejo
5. DESCARBOXILACIÓN
Molecula inestable                  Anhidrido carbónico
En presencia de grupos atractores de electrones (Cl, vinilo…)
Favorecida por: pH extremo y Temperatura  elevada
Favorecida por: pH extremo y Temperatura  elevada.
6. REACCIÓN DE MAILLARD
AA + Azucares reductores Color pardo
(Melanoidinas)

ESTUDIOS PREVIOS
7. RACEMIZACION
 Transformación de un compuesto en su
p
enantiomero:
 Diferente grado de actividad terapéutica
Ketoprofeno Dexketoprofeno
etop o e o De etop o e o
Ibuprofeno Dexibuprofeno
M di idó l li
CARBONILO
CARBOXILO
CARBONO
ASIMÉTRICO
Medio mas idóneo: alcalino
HIDRÓGENO

ESTUDIOS PREVIOS
8. DESCOMPOSICION ENZIMATICA
Degradación producida por enzimas
presentes en el producto o aportados por
presentes en el producto o aportados por
bacterias.

ESTUDIOS PREVIOS
INESTABILIDAD QUIMICA DE
MEDICAMENTOS EN SOLUCION
MEDICAMENTOS EN SOLUCION
1 Aspectos cinéticos
1. Aspectos cinéticos
2. Factores que afectan a la estabilidad de
fármacos en solución

ESTUDIOS PREVIOS
1. ASPECTOS CINÉTICOS
Describir con una ecuación, la velocidad de degradación
de un medicamento
Determina el periodo de validez del p.a.
Orden total de una reacción Suma de los exponentes a que
Así: aA + bB+ ... → Productos
Orden total de una reacción = Suma de los exponentes a que
están elevadas las concentraciones
Así: aA + bB+ ... Productos
Según la Ley de acción de Masas Orden cero
Velocidad = K[A ]a [B ]b Primer orden
Velocidad = K[A ] [B ] Primer orden
Segundo orden

ESTUDIOS PREVIOS
1. ASPECTOS CINÉTICOS
1. Reacciones de orden cero
dC / dt = ‐ k0
Integrando:
Ct Ct
Ct
∫Co
dC = ‐ k0 ∫ dt
Co
Ct ‐ Co = ‐ k0t
C =C ‐ k t
Proceso independiente de la concentración
Ct =Co ‐ kot

ESTUDIOS PREVIOS
2. Reacciones de primer orden
dc/dt k C
dc/dt=‐k1C
Integrando
Ct t
∫Co
dC /C= ‐ k1 ∫ dt
0
lnC1 =lnC0 – k1t
Proceso dependiente de la concentración

ESTUDIOS PREVIOS
1. Aspectos cinéticos
C l C
Co                                                                                                          lnCo
C               m=‐K0 lnC m= ‐K1
t                                                                    t
Unidades de K (C * t‐1)                                Unidades de K (t‐1)
Ct =Co – kot lnCt =lnC0 – k1t
Reacciones de orden cero                            Reacciones de orden uno

ESTUDIOS PREVIOS
Aspectos cinéticos
3 Reacciones de segundo orden (bimoleculares)
3. Reacciones de segundo orden (bimoleculares)
A + B → Productos
dC /dt = k C2
dCA/dt = ‐ k2C

ESTUDIOS PREVIOS
Aspectos cinéticos
3 Reacciones de segundo orden (bimoleculares)
3. Reacciones de segundo orden (bimoleculares)
Representando
p
1/C0A
1/C
m= k2 Unidades k (C‐1 * t‐1)
t

ESTUDIOS PREVIOS
Aspectos cinéticos
• Semivida de degradación: tiempo requerido para
• Semivida de degradación: tiempo requerido para
que la concentración de p.a. en el medicamento se
reduzca a la mitad de su valor original.
reduzca a la mitad de su valor original.
C = C0/2 (t1/2)
• Periodo de validez: tiempo necesario para que se
p p q
degrade el 10% del p.a. contenido en una forma de
dosificación (t10%)

ESTUDIOS PREVIOS
2. Factores que afectan a la estabilidad de
pH
o Cuando un fármaco se degrada mediante hidrolisis, la reacción
puede catalizarse por las especies iónicas presentes
(hid i hid il ) li
(hidrogeniones o hidroxilos) o no catalizarse.
o Si la degradación la catalizan especies iónicas, el pH del medio
puede variar considerablemente la velocidad de reacción.
o Debe conocerse el pH de máxima estabilidad aunque no siempre
o Debe conocerse el pH de máxima estabilidad, aunque no siempre
es posible su empleo debido a:
o Problemas de solubilidad
o Actividad terapéutica
o Requisitos de la vía de administración

ESTUDIOS PREVIOS
INESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
INESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
EN FASE SOLIDA
Alteraciones Químicas                 Alteraciones físicas
Proceso complejo
p j
Ej. AAS frente a la
Humedad                                             Modificación de los
P á t lé i
Parámetros galénicos
Compresión directa                                 Ej. comprimidos
Granulación seca                                      (apariencia, disgrega‐
Granulación Húmeda                            ción, friabilidad, dureza
Cambios en biodisponibilidad
del principio activo

ESTUDIOS PREVIOS
Estudios de estabilidad en preformulación
• Compatibilidad con excipientes
Compatibilidad con excipientes
• Para evitar las incompatibilidades entre
componentes se recurre a:
• Formulación de distintos granulados que contengan
por separado los componentes incompatibles
• Recubrimiento del componente potencialmente
Recubrimiento del componente potencialmente
incompatible
• Elaboración de comprimidos con núcleo (uno de los
componentes) y cubierta (el resto)

ESTUDIOS PREVIOS
Estudios de estabilidad en preformulación
• Estabilidad de polimorfos
• Estabilidad de polimorfos
• Identificar el más estable a T ambiente.
• Determinar posibles transiciones tanto en el
Determinar posibles transiciones tanto en el
almacenamiento a distintas T como en las
operaciones básicas implicadas en la
p p
elaboración de las formas de dosificación
(pulverización, secado)

ESTUDIOS PREVIOS
Estudios de estabilidad en
preformulación
p
• Estabilidad frente a operaciones basicas
• Para la obtención de las FF: pulverización,
tamización, mezclado, ... o bien para
, , p
asegurar la calidad de preparados
parenterales y oftálmicos (esterilización).
• Pueden afectar a la estabilidad si no se
Pueden afectar a la estabilidad si no se
ejecutan correctamente, especialmente
pulverización y esterilización
(respectivamente por desprender o requerir
(respectivamente por desprender o requerir
calor)

ESTUDIOS PREVIOS
 Es recomendable llevar a cabo estudios previos de
estabilidad en la formulación seleccionada antes de
llevar a cabo los estudios definitivos, de tal manera que
se pueda prever el comportamiento del producto en
los estudios definitivos
los estudios definitivos.
Se puede llevar a cabo sometiendo un lote de prueba
en el empaque primario elegido a 40°C y 75% de
h d d l di ió
humedad y a alguna otra condición extrema que
sabemos le afecta al producto (luz, temperaturas altas,
humedad, etc.) durante un mes y realizar análisis a
) y
tiempo 0, 15 días y 30 días.

PROGRAMA ANUAL DE ESTABILIDAD
1. Aumentar la fecha de caducidad otorgada en el
registro
g
2. Verificar el comportamiento del producto en
diferentes lotes de principio activo y bajo las
condiciones de proceso establecidas para los lotes
condiciones de proceso establecidas para los lotes
productivos
3. Reportarlo en la Revisión Anual de producto para
observar las tendencias a lo largo del tiempo del
producto
4. Tomar acciones cuando se presente alguna falla en
4. Tomar acciones cuando se presente alguna falla en
las especificaciones de estabilidad

IMPACTO EN EXCURSIONES CORTAS
1. Es necesario conocer como le puede afectar al
producto los cambios a condiciones diferentes a
producto los cambios a condiciones diferentes a
las que se establecen en las condiciones a largo
plazo, ya que estas condiciones se pueden
t l t t d l d t l
presentar en el transporte del producto a las
diferentes regiones donde se comercializará,
sean nacionales o extranjeras.
o o j
2. Se deberá llevar a cabo como lo indica la Norma
para, si es necesario poner una nota
t i l
precautoria en el envase

PRUEBAS DE ESTABILIDAD EN
SOLUCIONES RECONSTITUÍDAS
1. Se lleva a cabo previas a someter el dossier ante
COFEPRIS para comprobar que lo que se indica
COFEPRIS para comprobar que lo que se indica
en el marbete se cumple
2. Ejemplo: Las soluciones reconstituidas de XXX
2. Ejemplo: Las soluciones reconstituidas de XXX
conservan una potencia satisfactoria a
temperatura ambiente (hasta 30°C) o en
refrigeración (4°C) como se indica a continuación:

PUEBAS DE ESTABILIDAD EN
ñññ
Diluyente
Horas de estabilidad
15°C-30°C 4°C
Diluyente
Horas de estabilidad
15°C-30°C 4°C
Agua inyectable
Frascos ámpula reconstituidos con:
Diluyente
Cloruro de sodio a
0.9%
10 48
Glucosa a 5% 3 18
Preparadas con:
g y
para inyección en
bolo
Infusiones (1-20
8 48
Glucosa a 10% 2 8
Glucosa a 5% y
cloruro de sodio al
0.9%
3 14
Glucosa a 5% y
mg/ml) Glucosa a 5% y
cloruro de sodio al
0.2%
3 18
Se deberán llevar a cabo los estudios de estabilidad bajo las condiciones indicadas en la
solución reconstituyente en el tiempo y temperatura indicados para comprobar su
estabilidad.

PRUEBAS REQUERIDAS Y
ESPECIFICACIONES DE ESTABILIDAD
Especificaciones de liberación Especificaciones de estabilidad
90 – 110%
Valoración: 95‐105%
Sustancias
R l i d N á d %
Relacionadas
Imp. A No más de
0.2%
Imp Totales No más de
No más de 0.3%
No más de 0.7%
Imp. Totales No más de
0.5%
Disolución: Q = 80%
Q = 80%
(máx hasta 2ª
Q
(máx. hasta
3ª etapa)
(máx. hasta 2
etapa)

PRUEBAS REQUERIDAS Y
Las especificaciones de estabilidad deberán ser
Las especificaciones de estabilidad deberán ser
justificadas

SELECCION DE LOTES Y TOMA DE MUESTRAS
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
FRECUENCIA DEL ANALISIS
METODOS ANALITICOS. ESPECIFICACIONES
ANALISIS DE DATOS

SELECCION DE LOTES Y TOMA DE MUESTRAS
 Fármaco nuevo. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo en al
menos tres lotes piloto del fármaco fabricados por la misma ruta de
menos tres lotes piloto del fármaco fabricados por la misma ruta de
síntesis y aplicando el método de manufactura que simule el proceso
que será usado en la manufactura de los lotes de producción.
 Fármaco conocido. Los estudios de estabilidad deben llevarse a cabo
de acuerdo a alguna de las dos opciones siguientes:
de acuerdo a alguna de las dos opciones siguientes:
Opción 1: En al menos dos lotes de producción fabricados por la misma
ruta de síntesis y bajo las condiciones de estudio indicadas en 6.4, y
someter un tercer lote de producción una vez que ésta sea continúa.
ió l l f b d l d í b
Opción 2: Tres lotes piloto fabricados por la misma ruta de síntesis, bajo
las condiciones de estudio indicadas en 6.4. En esta opción los tres
primeros lotes de producción deben ser sometidos a estudios de
estabilidad a largo plazo utilizando el mismo protocolo.

Medicamento nuevo. Selección de lotes. Los estudios
de estabilidad deben llevarse a cabo en al menos tres
f
lotes del medicamento, fabricados con la misma
fórmula cuali‐cuantitativa y aplicando el método de
fabricación que simule el proceso que será usado en la
f b i ió d l l d d ió
fabricación de los lotes de producción para
comercialización. Dos de los tres lotes deben ser al
menos lotes pilotos; el tercero puede ser de menor
t ñ C d ibl l l t d l di t
tamaño. Cuando sea posible los lotes del medicamento
deben ser producidos utilizando diferentes lotes del
ingrediente activo.
M di t id L i
Medicamento conocido. Lo mismo que para
medicamento nuevo

DISEÑOS REDUCIDOS
Bracketing
Diseño reducido de estabilidad en el cual solo las
Diseño reducido de estabilidad en el cual solo las
muestras de los extremos se analizan
50mg 75mg 100mg
POTENCIA
1 2 3 1 2 3 1 2 3
5 mL T T T T T T
50 mg 75 mg 100 mg
POTENCIA
LOTE
100 mL
TAMAÑO DEL
CONTENEDOR
500 mL T T T T T T

DISEÑOS REDUCIDOS
Matrixing
En cada tiempo solo se analiza una fracción del total de
En cada tiempo solo se analiza una fracción del total de
muestras, seleccionando otro grupo en el siguiente tiempo
0 3 6 9 12 18 24 36
L1 T T T T T T
L2 T T T T T T
TIEMPO EN MESES
S1
L3 T T T T T
L1 T T T T T
POTENCIA
L2 T T T T T
L3 T T T T T T
S2

MODIFICACIONES DURANTE EL ESTUDIO
CONTROL DE CAMBIOS
CONTROL DE CAMBIOS
Modificaciones durante el estudio más frecuentes
 Cambio de especificaciones o de metodología analítica
 Cambio de especificaciones o de metodología analítica
por nueva edición de la farmacopea
Verificación del método analítico
Actualizar la validación analítica
Actualizar la validación analítica
Cambio de cámara climática
Cambio de instalaciones
Adición de otra concentración diferente a las
establecidas en el protocolo
Otro envase primario adicional
Otro envase primario adicional
Cambio de fabricante de API

CONTROL DE CAMBIOS
CONTROL DE CAMBIOS
CAMBIOS SIGNIFICATIVOS
Se consideran cambios significativos durante la estabilidad
g
acelerada a:
● 5 por ciento de variación de la potencia inicial, o bien el no
cumplimiento del criterio de aceptación para potencia
d li ét d bi lógi i lógi
cuando se aplican métodos biológicos o inmunológicos.
● Cualquier producto de degradación que exceda su límite de
especificación
● Cuando se excedan los límites de pH cuando aplique
● Cuando se excedan los límites de pH, cuando aplique.
● Cuando se excedan los límites de especificación de
disolución para 12 unidades de dosificación, cuando aplique.
Cuando no se cumpla con las especificaciones de apariencia
Cuando no se cumpla con las especificaciones de apariencia
y propiedades físicas

CONTROL DE CAMBIOS
CONTROL DE CAMBIOS
C l i bi f d l t bl id
Cualquier cambio fuera de lo establecido
que se presente durante el estudio de
t bilid d d b á d t l
estabilidad deberá documentarse en el
Control de cambios correspondiente con la
fi lid d de to l io e pe ti e te
finalidad de tomar las acciones pertinentes

METODOS ANALÍTICOS.
ESPECIFICACIONES
ESPECIFICACIONES
 Antes de iniciar los estudios de estabilidad debemos contar con los
métodos analíticos indicativos de estabilidad, los cuales estarán
validados
validados
 Todos los análisis que se lleven a cabo durante el estudio de estabilidad,
deben hacerse por duplicado y reportarse con métodos indicativos de
estabilidad.
Método analítico validado
Método analítico validado
 Técnica analítica utilizada para la identificación,
cuantificación y determinación de la pureza en p.a. de una FF que
cumple los requisitos particulares para el uso
especifico propuesto. Normalmente HPLC.
 Cuando se cambie el método analítico durante el estudio de estabilidad,
se debe demostrar que los dos métodos son equivalentes mediante el
se debe demostrar que los dos métodos son equivalentes mediante el
proceso de validación

ESPECIFICACIONES
ESPECIFICACIONES
1. PRUEBA DE VERIFICACIÓN DEL SISTEMA
Son pruebas utilizadas para verificar que el sistema funciona correctamente,
con base en criterios establecidos previamente.
co base e c te os estab ec dos p e a e te
2. PRECISIÓN DEL SISTEMA
Es el grado de concordancia relativa de la respuesta analítica de soluciones de
referencia de concentración o magnitud conocida.
3. LINEALIDAD DEL SISTEMA
3. LINEALIDAD DEL SISTEMA
Es la verificación de que la respuesta analítica y la concentración del analito se
ajustan al modelo matemático, en un intervalo de concentraciones pertinentes
a la aplicación analítica
4. ESPECIFICIDAD/SELECTIVIDAD DEL MÉTODO
4 /
Es la capacidad de un método analítico para obtener una respuesta debida
únicamente al analito de interés y no a otros componentes de la muestra, que
pueden estar presentes (especificidad) o que se pudieran presentar por efectos
ambientales y/o de interacción con los mismos componentes (selectividad)
l i d d d d ió d l i
tales como: impurezas, productos de degradación o componentes de la misma
muestra.

ESPECIFICACIONES
ESPECIFICACIONES
5. EXACTITUD DEL MÉTODO
Es la concordancia absoluta entre el resultado    obtenido con el
método la cantidad erdadera del analito presente en la
método y la cantidad verdadera del analito presente en la
muestra, a una cantidad fija.
6. LINEALIDAD E INTERVALO DEL MÉTODO
LINEALIDAD. Es la capacidad de un método analítico para dar
LINEALIDAD. Es la capacidad de un método analítico para dar
resultados que son directamente proporcionales a la
concentración del analito (sin sesgo) dentro de un intervalo
dado.
INTERVALO   E l i t l did t l
INTERVALO.  Es el intervalo comprendido entre las
concentraciones superior e inferior del analito (incluyendo dichas
concentraciones) y para el que se ha demostrado que el analito
es cuantificado con un nivel satisfactorio de precisión, exactitud y
p , y
linealidad, cuando se aplica el método analítico.

ESPECIFICACIONES
ESPECIFICACIONES
7. PRECISIÓN DEL MÉTODO
Es el grado de concordancia relativa entre los resultados
obtenidos al aplicar el método analítico bajo las mismas
obtenidos al aplicar el método analítico, bajo las mismas
condiciones analíticas (repetibilidad), o bajo diferentes
condiciones analíticas (reproducibilidad), utilizando una muestra
homogénea. La precisión de un método analítico generalmente
g p g
se expresa como la desviación estándar o como el coeficiente de
variación (desviación estándar relativa)
8. REPRODUCIBILIDAD INTRALABORATORIO (PRECISIÓN
INTERMEDIA)
INTERMEDIA)
Expresa la variación dentro de un mismo laboratorio, cuando el
método analítico se aplica en diferentes días y con diferentes
analistas (condiciones de precisión intermedia)
( p )

ESPECIFICACIONES
ESPECIFICACIONES
9. LÍMITE DE DETECCIÓN DEL MÉTODO (LD)
Es la cantidad mínima del analito en una muestra que puede ser
detectada pero no necesariamente c antificada bajo las
detectada, pero no necesariamente cuantificada, bajo las
condiciones de aplicación del método. Así las pruebas límite
solamente indican que la cantidad del analito es superior o
inferior a la concentración establecida. El límite de detección se
expresa generalmente como la concentración indicada en el
método analítico (por ejemplo: porcentaje, ppm, ppb, mg/g, etc.)
10 LÍMITE DE CUANTIFICACIÓN DEL MÉTODO (LC)
10. LÍMITE DE CUANTIFICACIÓN DEL MÉTODO (LC)
Es la cantidad mínima del analito en una muestra que puede ser
determinada con exactitud y precisión aceptable, bajo las
condiciones de aplicación del método. Las unidades del límite se
p
expresan como se indica en el método analítico (por ejemplo:
porcentaje, ppm, ppb, mg/g, etc.)

ESPECIFICACIONES
ESPECIFICACIONES
11. TOLERANCIA DEL MÉTODO
Es el grado de reproducibilidad de los resultados de
Es el grado de reproducibilidad de los resultados de
prueba obtenidos por el análisis de la misma muestra,
bajo una variedad de condiciones tales como:
diferentes laboratorios analistas instrumentos lotes
diferentes laboratorios, analistas, instrumentos, lotes
de reactivos, días, etc.
12. ROBUSTEZ DEL MÉTODO
Capacidad del método analítico de mantener su
desempeño al presentarse variaciones pequeñas pero
deliberadas, en las características normales de
deliberadas, en las características normales de
operación del método

a
PARÁMETRO CRITERIO DE ACEPTACIÓN RESULTADO OBSERVACIÓN
Adecuabilidad del
sistema
Cumple
El coeficiente de variación de 6
determinaciones debe ser: CV ≤ 2.0%
CV = ____%
Selectividad
No existe interferencia del analito con los
excipientes
No hay interferencia de los
excipientes o vehículo
Cumple
El coeficiente de determinación debe
Linealidad del
sistema
ser: r
2
≥ 0.98,
Intervalo de confianza para la pendiente IC
(β1) no debe incluir el cero
r
2
= ____
IC(β1) no incluye el cero
Cumple
Precisión del
sistema
El coeficiente de variación de 6
determinaciones debe ser:
CV ≤ 1.5%
CV = ____% Cumple
Linealidad del
método
El coeficiente de determinación
debe ser: r
2
≥ 0.98
El coeficiente de variación de la regresión
debe ser: CV ≤ 3.0%
Intervalo de confianza para la pendiente
IC (β1) debe incluir la unidad,
Intervalo de confianza para la ordenada al
r
2
= ____
CV = ____%
IC(β1) incluye la unidad
IC(β0) incluye el cero
Cumple
origen IC (β0) debe incluir el cero

vPARAMETRO CRITERIO DE ACEPTACIÓN RESULTADO OBSERVACIÓN
Exactitud
El promedio aritmético del % de recobro
debe incluir el 100% y que se incluya en el
intervalo 97.0 – 103.0%
El coeficiente de variación del porcentaje de
recobro debe ser: CV ≤ 3.0%
% promedio = ____%
CV = ____%
Cumple
El fi i t d i ió d t t l d 24
Precisión
intermedia
El coeficiente de variación de un total de 24
determinaciones provenientes de
2 analistas en 2 días diferentes debe ser:
CV ≤ 3.0%
CV = ____% Cumple
Estabilidad de la La diferencia absoluta porcentual entre cada
│di│ESTANDAR = ____%
La solución es estable por
____ a condición
muestra y del
estándar
período evaluado y el tiempo inicial debe
ser: │di│ ≤ 3.0% │di│MUESTRA = ____%
La solución es estable por
____ a condición
Cumple
Tolerancia
El coeficiente de variación debe
ser: CV ≤ 3.0 %
CVCAMBIO FILTRO = ____ % Cumple
Robustez
La diferencia absoluta porcentual entre cada
parámetro evaluado y el parámetro normal
debe ser: │di│ ≤ 3.0%
│di│ CONDICIÓN = ____% Cumple

PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN E
IMPUREZAS
IMPUREZAS
Para fármacos y medicamentos, debe vigilarse que los
t di d t bilid d b l lí it t bl id
estudios de estabilidad, no rebasen los límites establecidos
en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y sus
suplementos. Cuando en ésta no aparezca la información,
procedimientos de análisis se realicen conforme a
especificaciones de organismos especializados u otra
bibliografía científica reconocida internacionalmente.
g
Cuando no exista en ninguno de los casos anteriores debe
evaluarse que los productos de degradación no
di t
medicamento

IMPUREZAS
IMPUREZAS
Asociadas a los
Asociadas a los
fármacos
Impurezas
Relacionadas con la
formulación

IMPUREZAS
IMPUREZAS
Impurezas asociadas a los fármacos
Impurezas asociadas a los fármacos

IMPUREZAS ASOCIADAS A LOS
FÁRMACOS
FÁRMACOS
De acuerdo con las guías ICH las impurezas
asociadas al fármaco pueden dividirse en:
asociadas al fármaco pueden dividirse en:
oDisolventes residuales
oDisolventes residuales
oImpurezas inorgánicas
oImpurezas inorgánicas
oImpurezas orgánicas
p g

FÁRMACOS
FÁRMACOS
Disolventes residuales
oLíquidos orgánicos u inorgánicos utilizados dentro
del proceso de manufactura
del proceso de manufactura.
oGeneralmente su toxicidad es conocida y los límites
oGeneralmente su toxicidad es conocida y los límites
se encuentran reportados
NO SE EVALUA DURANTE LA ESTABILIDAD

FÁRMACOS
FÁRMACOS
Impurezas inorgánicas
o Reactivos (Ligandos y catalizadores)
o Metales pesados y otros metales residuales
o Metales pesados y otros metales residuales
o Sales inorgánicas
o Otros materiales (fibras, carbón activado, etc.)
NO SE EVALUA DURANTE LA ESTABILIDAD

FÁRMACOS
FÁRMACOS
oImpurezas orgánicas:
oReactivos iniciales o productos intermedios
oReactivos iniciales o productos intermedios

FÁRMACOS
FÁRMACOS
oProductos de degradación
oDurante el almacenamiento del fármaco
oDurante la fabricación del medicamento

FÁRMACOS
FÁRMACOS
oReactivos, ligandos y agentes catalizadores
oEstas sustancias son las que se encuentran con menos
oEstas sustancias son las que se encuentran con menos
frecuencia en los fármacos, pero en algunos casos
pueden significar un problema importante de
imp re as
impurezas

FÁRMACOS
FÁRMACOS
oImpurezas enantioméricas
oImpurezas enantioméricas
oUn enantiómero de un fármaco quiral puede ofrecer un
mejor perfil farmacológico, un índice terapéutico
g
superior o menores efectos adversos
oCuando se fabrica uno solo de los enantiómeros el
oCuando se fabrica uno solo de los enantiómeros el
estereoisómero indeseable se considera de la misma
manera que cualquier otra impureza orgánica

FÁRMACOS
FÁRMACOS
NOTA
L i á i l i d i
Las impurezas orgánicas son el tipo de impurezas
más común. Es responsabilidad del fabricante del
principio activo y del fabricante del medicamento
principio activo y del fabricante del medicamento,
asegurarse de que estas impurezas no sobrepasen
los límites oficiales establecidos y no pongan en
y p g
riesgo la seguridad del paciente

IMPUREZAS
IMPUREZAS
Impurezas relacionadas con la formulación
Impurezas relacionadas con la formulación

IMPUREZAS RELACIONADAS CON LA
FORMULACIÓN
FORMULACIÓN
• Relacionadas con el proceso de manufactura
• Relacionadas con factores ambientales
• Relacionadas con factores ambientales
• Exposición a temperaturas adversas
• Luz
Luz
• Humedad
• Relacionadas con la forma farmacéutica
• Debido al envejecimiento del producto
• Interacción con otros componentes de la fórmula
• Reacciones típicas de ciertos grupos funcionales

IMPUREZAS
IMPUREZAS
Estabilidad de impurezas

ESTABILIDAD DE IMPUREZAS
Se concluirá que un producto es estable si al final del
estudio asegura:
estudio asegura:
• La efectividad del producto
La efectividad del producto
• La seguridad del producto
g p

ESTABILIDAD DE IMPUREZAS
La determinación de las impurezas en un
fármaco o en un medicamento está
íntimamente relacionada con la seguridad
del producto

IMPUREZAS
IMPUREZAS
Durante el estudio de estabilidad se pretende
demostrar que
demostrar que…
El producto debe mantenerse dentro de los límites
El producto debe mantenerse dentro de los límites
de Seguridad, Pureza y Potencia (Eficacia) durante
su período de vida útil.
p

IMPUREZAS
IMPUREZAS
Se debe tener la capacidad de:
• Poder diferenciar los cambios que experimenta el
principio activo
principio activo
• Detectar y cuantificar el incremento en los niveles
Detectar y cuantificar el incremento en los niveles
de los productos de degradación

IMPUREZAS
IMPUREZAS
En ocasiones, no es sencillo cumplir con un solo
método que posea las características de detección,
método que posea las características de detección,
discriminación y cuantificación del principio activo
y los productos de degradación
ál l l ó
¿Cuál es la solución?
• Utilizar dos métodos
• Un método para valoración que permita dar
• Un método para valoración, que permita dar
seguimiento a la potencia del producto
• Un método para impurezas, que permita dar
i i l id d d l d
seguimiento a la seguridad y pureza del producto

IMPUREZAS
IMPUREZAS
Métodos para determinación de
i
impurezas

DISEÑO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD.pdf

DISEÑO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD.pdf

Recomendados

Recomendados

Más contenido relacionado

Similar a DISEÑO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD.pdf

Similar a DISEÑO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD.pdf (20)

Último

Último (20)

DISEÑO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD.pdf