Tecnología Farmacéutica

1. Lic. Karla Martínez Aguirrez
Químico – Farmacéutico

2. FINALIDAD:
 Garantizar que los medicamentos que
circulan en el mercado reúnan las condiciones
de calidad, seguridad y eficacia durante su
período de vida útil, bajo las condiciones de
almacenamiento establecidas

3. Introducción
• Los medicamentos pueden estar sujetos a diversas
alteraciones durante su fabricación,
almacenamiento, transporte y distribución.
• Las alteraciones pueden ser de tipo física, química y
biológica.
• Estas alteraciones pueden traducirse en pérdida de
potencia y en ocasiones en formación de productos
de degradación con aumento de la toxicidad.
• El propósito de los estudios de estabilidad es evaluar
estos cambios y establecer: período de vida útil
condiciones de almacenamiento y transporte

4. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
• Los estudios de estabilidad para los productos
farmacéuticos son una parte fundamental en todo el
proceso de investigación y desarrollo que debe hacerse
previamente a un producto farmacéutico que será puesto a
disposición de la población, con el fin de determinar el
tiempo durante el cual mantiene sus especificaciones de
calidad.
• Son una serie de pruebas relacionadas con las
características físicas, químicas, biológicas y
microbiológicas de un principio activo o un producto
farmacéutico para obtener información sobre su
estabilidad, a fin de definir su período de eficacia en
determinadas condiciones de envase y almacenamiento.

5. ESTABILIDAD
 Es la capacidad de un producto de mantener
las especificaciones señaladas y aceptadas en
la monografía de un principio activo o de un
producto farmacéutico, que aseguren sus
propiedades físicas, químicas y
microbiológicas dentro de límites
especificados.

6. ESTUDIO DE ESTABILIDAD A TIEMPO
REAL
 Estudio de estabilidad realizado por el tiempo
total del período de eficacia propuesto y en
condiciones de temperatura y humedad
determinadas por la naturaleza del producto.

7. ESTUDIO DE ESTABILIDAD ACELERADO
 Estudio de estabilidad diseñado para
aumentar la velocidad de degradación
química o los cambios físicos de un principio
activo o un producto farmacéutico usando
condiciones de almacenamiento exageradas
como parte de un programa de
almacenamiento formal o definitivo .

8. ESTUDIO DE ESTABILIDAD DE EXTREMOS
(BRACKETING)
 El diseño de un esquema de estabilidad tal
que sólo son controladas las muestras de los
extremos, por ejemplo, de tamaño de envase
y/ o de dosis.
 El diseño supone que la estabilidad de las
muestras de condiciones intermedias está
representada por la de los extremos

9. EXCIPIENTE
 Cualquier materia prima utilizada en la
manufactura de los productos farmacéuticos,
excluyendo los principios activos.

10. FECHA DE EXPIRACION
 La indicada por el mes y año calendario y en
algunos casos, además por el día, cuando así
lo determine la autoridad sanitaria en el
registro, más allá de la cual no puede
esperarse que el producto conserve su
estabilidad.

11. FECHA DE RE - CONTROL
 Fecha en que las muestras de materia prima
deben ser re - examinadas para asegurar que
aún cumple las especificaciones de calidad y
puede ser usada en la manufactura de un
producto farmacéutico.

12. METODOLOGÍA ANALÍTICA
INDICADORA DE ESTABILIDAD
 Metodología analítica cuantitativa, basada en
las características estructurales y propiedades
químicas o biológicas de cada principio activo
de un producto farmacéutico, que permite
distinguir cada principio activo de sus
productos de degradación de tal forma que
puede ser medido en forma selectiva y
precisa.

13. PERIODO DE EFICACIA
 Lapso autorizado en el registro sanitario del
producto farmacéutico, durante el cual
mantiene su estabilidad bajo las condiciones
de almacenamiento definidas en su estudio
de estabilidad.

14. PERÍODO DE EFICACIA TENTATIVO
 Período de eficacia proyectado según los
datos obtenidos de estudios de estabilidad
acelerados, susceptible de ser modificado.

15. PERIODO DE RE - CONTROL
• Período de tiempo durante el cual se puede
considerar que la materia prima permanece
dentro de las especificaciones y, por lo tanto,
es aceptable para ser usado en la fabricación
de un determinado producto, dado que ha
sido almacenado bajo condiciones definidas.
• Después de este período se debería retestear
el cumplimiento de las especificaciones del
lote antes de ser utilizado.

16. TEST DE STRESS
 Estudios que se realizan para dilucidar las
características de estabilidad intrínsecas del
principio activo o del producto, que
normalmente se llevan a cabo bajo
condiciones más severas que las utilizadas
para estudios acelerados.

17. Los factores importantes que pueden influir en el grado y
velocidad de deterioro de los productos farmacéuticos son:
a. Factores ambientales tales como temperatura, humedad, luz, oxígeno y otros
como vibración o congelamiento.
b. Factores relativos al producto, que pueden incluir:
• Propiedades físicas y químicas del principio activo y de los excipientes, como
la presencia de ciertas impurezas, la forma cristalina o polimórfica particular, el
tamaño de partículas y la posible presencia de agua u otros solventes.
• La forma farmacéutica y su composición.
• El proceso de manufactura, incluyendo las condiciones ambientales, los
procedimientos tecnológicos y otros como personal, equipos, etc.
• La naturaleza del envase con el cual el producto farmacéutico tiene contacto
directo.

18. Condiciones de Almacenamiento:
 Condiciones específicas a las que deben
almacenarse determinados productos y que
deben consignarse en su rotulado.
 Se refieren normalmente a la temperatura,
humedad y protección de la luz.

19. Estudio de estabilidad de extremos o de corchetes:
Diseño estadístico.
• Diseño estadístico reducido de un programa de estabilidad
en el cual solo las muestras de los extremos de ciertos
factores del diseño (por ejemplo: concentración y tamaño
de empaque), son analizadas en todos los tiempos como en
un diseño completo.
• El diseño asume que la estabilidad de cualquiera de los
niveles intermedios está representada por los resultados de
los extremos analizados. Es decir, cuando un producto tiene
la misma fórmula cualitativa, en el mismo material de
envase, en presentaciones con diferentes concentraciones
de fármaco, se puede presentar los resultados del estudio
de estabilidad de las presentaciones con la menor y mayor
concentración del fármaco. Este plan se aplica solamente
bajo determinadas condiciones.

20. Estudio de estabilidad por
Matrices:
 Es una técnica estadística reducida que se
emplea para llevar a cabo estudios de
estabilidad en los que en cada tiempo de
toma de muestras, solamente se analiza una
fracción del total de muestras sometidas a
las condiciones definidas para el estudio, de
manera tal que en el siguiente tiempo de
análisis se selecciona otro grupo de
muestras diferentes y así sucesivamente
hasta el final del estudio.

21.  Envase inmediato o primario:
 Envase que está en contacto directo con el
producto.
 Envase mediato o secundario:
 Envase definitivo dentro del cual se coloca el
envase inmediato.

22.  Sistema envase-cierre: Es la suma de
los componentes de envasado que
contienen y protegen la forma
farmacéutica.
 Temperatura cinética media: Es una
temperatura única derivada, que
mantenida constante durante un tiempo
definido, ejerce un efecto térmico.

23. • Validación: Evidencia documentada que
demuestra que a través de un proceso específico
se obtiene un producto que cumple
consistentemente con las especificaciones y los
atributos de calidad establecidos.
• Vida útil: Período de tiempo durante el cual se
espera que un producto, almacenado
correctamente, satisfaga las especificaciones
establecidas.
• Zonas climáticas: Zonas caracterizadas por la
distribución de los elementos climáticos
conforme a la latitud.

24. DISEÑO DEL ESTUDIO DE
ESTABILIDAD
Condiciones de almacenamiento del estudio

25. Condiciones generales
Tipo de
Estudio
Condiciones de
Almacenamiento
Periodo
mínimo
Frecuencia
de
análisis
mínimo
Estabilidad
Acelerada
40ºC ±
2ºC/75% ±
5% HR
6 Meses 0, 3 y 6
meses ó
0, 2, 4 y 6
meses
Estabilidad
a largo
plazo
30ºC ±
2ºC/65% ±
5% HR
6 Meses (*) (**)

26.  (*) Para la inscripción y cambios en el ítem Nº
7.3 el estudio de estabilidad a largo plazo
deberá cubrir un periodo mínimo de 6 meses.
 (**)La frecuencia de análisis de los Estudios
de Estabilidad a Largo plazo será como
mínimo de la siguiente manera:

27. DIRECTIVA TÉCNICA DE
ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
• a) Productos que contienen principios activos
estables: tiempo inicial y cada seis meses
durante el primer año (0, 6 y 12 meses) y
después una vez al año hasta el tiempo de
vida útil propuesto.
• b) Productos que contienen principios activos
inestables declarados por el fabricante: cada
3 meses el primer año, cada seis meses el
segundo año y después una vez al año hasta
el tiempo de vida útil propuesto.

28. Para productos a almacenarse en
condiciones de refrigeración:
Tipo de
Estudio
Condiciones
de
Almacenami
ento
Periodo
mínimo
Frecuencia
de
análisis
Estabilidad
Acelerada
25ºC ±
2ºC/60% ±
5% HR
6 Meses 0, 3 y 6 meses
ó
0, 2, 4 y 6
meses
Estabilidad a
largo
plazo
5ºC ± 3ºC 12 Meses (*) 0, 6 y 12
meses

29.  (*) Para la inscripción el estudio de
estabilidad a largo plazo deberá cubrir un
periodo mínimo de 6 meses.
 Nota: Para los estudios de estabilidad
acelerados, se debe establecer una frecuencia
de análisis que incluya el inicio, final y un
punto intermedio como mínimo.

30. Para productos a almacenarse en
condiciones de congelación:
Tipo de
Estudio
Condicione
s de
Almacena
miento
Periodo
mínimo
Frecuencia
de
análisis
Estabilidad
a largo
plazo
-20ºC ± 5ºC 12 Meses
(*)
0, 6 y 12
meses
(*) Para la inscripción el estudio de estabilidad a largo
plazo deberá cubrir un periodo mínimo de 6 meses.

31. Productos contenidos en envases
permeables y semipermeables.
 a) Para parenterales y preparaciones líquidas,
para aplicación oftálmica, ótica y nasal
envasados en bolsas de plástico,
contenedores de plástico semi – rígidos,
ampollas de plástico, frascos ámpula y
frascos de plástico con o sin gotero, los cuales
pueden ser susceptibles a la pérdida de
humedad:

32. DIRECTIVA TÉCNICA DE
ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
Tipo de
Estudio
Condiciones
de
Almacenami
ento
Periodo
mínimo
Frecuencia
de
análisis
Estabilidad
Acelerada
40ºC ± 2º C /
no más de
25% HR
6 Meses 0, 3 y 6 meses
ó
0, 2, 4 y 6
meses
Estabilidad a
largo
plazo
30ºC ±
2ºC/35% ±
5% HR
12 Meses (*) 0, 6 y 12
meses

33.  (*) Para la inscripción el estudio de
estabilidad a largo plazo deberá cubrir un
periodo mínimo de 6 meses.
 Nota: Para los estudios de estabilidad
acelerados, se debe establecer una frecuencia
de análisis que incluya el inicio, final y un
punto intermedio como mínimo.

34.  b) Para líquidos en frascos de
vidrio, frascos ámpula o ampollas
de vidrio selladas, los cuales
proveen una barrera impermeable
a la pérdida de agua:

35. Tipo de
Estudio
Condiciones
de
Almacenamie
nto
Periodo
mínimo
Frecuencia de
análisis
Estabilidad
Acelerada
40ºC ±
2ºC/Humedad
ambiente o
75% ± 5% HR
6 Meses 0, 3 y 6 meses
ó
0, 2, 4 y 6
meses
Estabilidad a
largo
plazo
30ºC ±
2ºC/Humedad
ambiente o
65% ± 5%
HR
12 Meses (*) 0, 6 y 12
meses

36.  (*) Para el trámite de inscripción, el estudio
de estabilidad a largo plazo deberá cubrir un
periodo mínimo de 6 meses.

37. c) Para formas farmacéuticas semisólidos
(cremas, ungüentos, supositorios, óvulos
y otros)
Tipo de
Estudio
Condicione
s de
Almacena
miento
Periodo
mínimo
Frecuencia
de
análisis
Estabilidad
Acelerada
30ºC ±
2ºC/65% ±
5% HR
6 Meses 0, 3 y 6
meses
Estabilidad
a
largo plazo
30ºC ±
2ºC/65% ±
5% HR
12 Meses 0, 3, 6, y 12
meses

38.  Cuando por la naturaleza del
producto se requiera condiciones
de almacenamiento diferentes,
ésta debe ser sustentada y se
aceptará los estudio de
estabilidad correspondiente.

39. ENSAYOS GENERALES POR FORMA
FARMACÉUTICA
 El estudio de estabilidad de un producto debe
incluir los ensayos para las características
mencionadas a continuación en cada una de
las formas farmacéuticas.
 Cuando el estudio de estabilidad no incluya
alguno de los ensayos indicados, se deberá
sustentar técnicamente su exclusión.

40. Ensayos para sólidos

44. ESPECIFICACIONES DE ESTABILIDAD
• En este documento se deben incluir las
especificaciones de los ensayos detallados en
el numeral 6.5, las que deben corresponder a
las indicadas en las especificaciones del
producto terminado o si consideran
márgenes más estrechos. Cuando existen
diferencias entre los criterios de aceptación
de la vida útil con los criterios de liberación,
éstos deben ser justificados.

45. CAMBIOS SIGNIFICATIVOS QUE INVALIDAN LOS ESTUDIOS DE
ESTABILIDAD ACELERADOS
• Los cambios significativos que invalidan los estudios de estabilidad acelerados son los
• siguientes:
• 6.7.1. Pérdida de más de 5% de concentración de principio activo. Otros valores
pueden aplicarse a ciertos productos si se justifica por la naturaleza de los
principiosactivos tales como multivitaminicos o algún otro producto sensible a un
envejecimiento acelerado.
• 6.7.2. Alteraciones del pH fuera del rango especificado.
• 6.7.3. Disminución de la velocidad de disolución fuera de límites especificados en la
farmacopea que se acoja o en la técnica propia.
• 6.7.4. Aumento de concentración de los productos de degradación o sustancias
relacionadas más allá de los límites establecidos.
• 6.7.5. Alteraciones importantes de la apariencia del producto (Ej.: cambio de color,
dureza, precipitaciones, separación de fases, pérdida de la capacidad de redispersión
dosis).
• 6.7.6. Sobrepasar los límites establecidos para los ensayos microbiológicos, y
biológicos cuando corresponda.

46. PERIODO DE VALIDEZ TENTATIVO
• Cuando los estudios a largo plazo por seis meses
y acelerados por seis meses no presentan
cambios significativos en las especificaciones
químicas o físicas y estabilidad microbiológica
evaluadas (acelerados: inicio y final, largo plazo:
inicio), se otorga un periodo de validez de
máximo dos (2) años.
• En el caso de que el producto sea sensible a la
temperatura podrá presentarse únicamente
estudios de largo plazo mínimo de un año
otorgándose el periodo de validez
correspondiente al estudio.

47. PROGRAMA DE SEGUIMIENTO DE
ESTABILIDAD:
• El titular del Registro Sanitario debe contar con un programa de seguimiento de
estabilidad que priorice medicamentos con principios activos inestables, que
incluya los siguientes elementos:
• 6.12.1. Descripción completa del medicamento objeto del estudio.
• 6.12.2. Los ensayos generales por forma farmacéutica considerados en el
numeral 6.5, así como los métodos analíticos correspondientes.
• 6.12.3. Disposición para que se incluya un número suficientes de lotes.
• 6.12.4. Cronograma de pruebas para cada medicamento.
• 6.12.5. Disposición para que se establezcan condiciones especiales de
almacenamiento.
• 6.12.6. Disposición para que se retengan muestras adecuadas.
• 6.12.7. Resumen de los datos obtenidos incluyendo las evaluaciones y
conclusiones del estudio.

48. REPORTE DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD
• Los reportes de los estudios de estabilidad que se presenten para los distintos tipos de
• trámites deben incluir por lo menos los siguientes datos:
• a) Nombre del laboratorio que lo emite.
• b) Firma del (los) responsable (s) del estudio.
• c) Nombre del producto.
• d) Forma farmacéutica y concentración.
• e) Cantidad, tipo y tamaño de lotes seleccionados, identificación de lotes, fecha de fabricación
• de los lotes, y lote de los principios activos con los que fueron fabricados.
• f) Descripción del sistema envase cierre utilizado (calidad, tipo, tamaño).
• g) Condiciones de almacenamiento (temperatura, luz y humedad relativa).
• h)Tipo de estudio (a largo plazo o acelerado) y condiciones utilizadas.
• i) Ensayos y especificaciones del estudio de estabilidad.
• j) Método analítico: Farmacopea de referencia o técnica propia (método analítico validado para
• el caso de técnica propia).
• k) Resultados y discusión: Deben presentarse en forma de tablas.
• l) Para cada lote se deben presentar los resultados iniciales correspondientes al producto
• acabado de fabricar y a los diferentes intervalos de estudio.
• m) Deben incluir datos estadísticos, pronósticos y gráficos, cuando procedan.
• n) Conclusiones: deben incluir entre otras la propuesta del período de vida útil y de las
• condiciones de almacenamiento.