Manual de farmacología y terapéutica. McGrawHill, pp. 71 – 83

1. ! 5L__
CIENCIA DE LA FARMACOTERAPIA
Las decisiones terapéuticas óptimas se basan en una valoración del paciente y la estimación de las pruebas
sobre la eficacia y seguridad del tratamiento. La terapéutica debe guiarse por los conocimientos de farmaco-
cinètica y farmacodinamia que se integran con la información del enfermo. Estudios clínicos bien diseñados
y conducidos proporcionan las pruebas científicas que indican la mayor parte de las decisiones terapéuticas;
pueden complementarse con estudios de observación, en particular para determinar los efectos adversos que
no se detectan en estudios clínicos.
Estudios clínicos
En los estudios clínicos, el método óptimo para distribuir las variables conocidas y desconocidas que afectan
el resultado final entre el tratamiento y los grupos testigo es la asignación aleatoria de pacientes y volunta­
rios. Es posible que en el estudio de todas las terapéuticas experimentales no sea factible utilizar estudios
aleatorizados; en pacientes que no pueden estudiarse — por reglamentos, ética o ambos— siguiendo este
diseño (p. ej., niños o fetos) o por trastornos que se caracterizan por un resultado final mortal (como la rabia)
quizá sea necesario utilizar testigos históricos.
La asignación oculta de los participantes se denomina ciega o enmascarada. Quienes participan en el
grupo testigo recibirán una réplica inactiva del fármaco, un placebo. En un estudio doble ciego, los partici­
pantes y los investigadores desconocen si se está administrando el medicamento activo. La ceguedad de los
investigadores no sólo elimina sesgos en el tratamiento de los pacientes y la interpretación de los resulta­
dos finales, sino que también suprime la selectividad en el entusiasmo por la terapéutica que proporcionan
típicamente los clínicos. Eliminando el sesgo de los participantes y observadores, el estudio clínico doble
ciego, controlado con placebo, tiene la probabilidad más alta de descubrir con certeza los efectos de un
fármaco. Este diseño permite valorar puntos finales subjetivos, como dolor, que se influencian intensamente
por la administración de un placebo. Los ejemplos notables incluyen dolor en el trabajo de parto, en el que
un placebo produce -40% del alivio que proporciona el analgésico opioide meperidina durante un tiempo
muy similar, la angina de pecho, en la que se obtiene con el placebo una mejoría de los síntomas hasta de
60%, y la depresión, en la cual la respuesta al placebo suele ser hasta 60 a 70% de la que se obtiene con un
antidepresor.
Cuando existe un tratamiento que se sabe que mejora el resultado final de la enfermedad se cuenta con
una base ética para comparar un fármaco nuevo con la terapéutica establecida en lugar del placebo. Si el
propósito es demostrar que el nuevo fármaco es tan eficaz como el medicamento con que se compara, enton­
ces el estudio debe ser bastante grande a fin de que tenga la potencia estadística necesaria para demostrar
una diferencia importante. Los estudios clínicos que se llevan a cabo para comparar con testigos pueden ser
erróneos si afirman que la eficacia es igual basándose en que no hubo una diferencia estadística entre los
fármacos en un estudio clínico que fue muy pequeño para demostrar dicha diferencia. Cuando los estudios
clínicos en que se comparan fármacos examinan la incidencia relativa de efectos secundarios, también es
importante utilizar dosis de los medicamentos que tengan la misma eficacia.
La selección de un puntofinal primario debe guiarse por una hipótesis clara, que es necesario especificar
antes de iniciar el estudio clínico. Como ideal, este punto final primario medirá un resultado clínico final,
sea relacionado con la enfermedad, como una mejoría de la supervivencia o disminución de infartos del
miocardio, o un resultado final sintomático, como alivio del dolor o mejor calidad de vida. El examen de
un punto final único, seleccionado de manera prospectiva, proporcionará un resultado válido. También es
posible designar con anticipación unos cuantos puntos finales adicionales (secundarios); cuanto mayor sea
el número de estos puntos finales examinados, mayor será la probabilidad de que los cambios en apariencia
importantes en uno de ellos ocurran por casualidad. El examen menos riguroso de los resultados del estudio
proviene de la selección retrospectiva de puntos finales después de revisar los datos. Ello introduce un sesgo
de selección y aumenta la probabilidad de un resultado casual; en consecuencia, la selección retrospectiva
sólo debe utilizarse como base para generar hipótesis que a continuación puedan probarse de manera pros­
pectiva.
En ocasiones, las decisiones terapéuticas deben basarse en estudios clínicos que valoran puntos finales
sustitutos — medidas como signos clínicos o resultados de laboratorio que se correlacionan con el resultado
clínico final, pero no lo miden directamente. Estos puntos finales incluyen mediciones de la presión arterial
(en fármacos antihipertensores), glucosa en plasma (en antidiabéticos) y valores plasmáticos de RNA vírico
(en antirretrovíricos). El grado al que los puntos finales sustitutos predicen el resultado clínico final varía, y
es posible que dos fármacos con el mismo efecto en un punto final originen conclusiones erróneas sobre las
consecuencias clínicas de la administración de un fármaco. En un ejemplo preciso, el estudio CAST demos­
tró que — a pesar de la capacidad de ciertos antiarrítmicos para suprimir extrasístoles ventriculares después
de un infarto de miocardio, estos fármacos en realidad aumentan la frecuencia de muerte súbita cardiaca. En
consecuencia, la prueba final de la eficacia de un medicamento debe provenir de resultados clínicos finales
reales y no de marcadores sustitutos.
71

2. 72 SECCIÓN I Principios generales
Es posible que la muestra de enfermos seleccionada para un estudio clínico no sea representativa de la
población total de pacientes con esa enfermedad. Los enfermos que ingresan a un estudio clínico suelen
seleccionarse según la gravedad de su enfermedad y otras características (criterios de inclusión) o excluirse
por una afección coexistente, un tratamiento concurrente o características específicas de la enfermedad en
sí misma (criterios de exclusión). Siempre es importante determinar que las características clínicas de un
paciente individual corresponden a las de los enfermos del estudio clínico. Por ejemplo, el Randomized
Aldactone Evaluation Study (RALES) demostró que el tratamiento con el antagonista del receptor de mine-
ralocorticoides espironolactona se acompañaba de una disminución del 30% de la mortalidad en pacientes
con insuficiencia cardiaca congestiva grave. En este estudio, sólo rara vez se observó hiperpotasiemia, un
efecto adverso potencial, que excluyó pacientes con concentraciones séricas de creatinina >2.5 mg/dl. Con
el uso amplio de la espironolactona después de publicarse el RALES, numerosos enfermos, muchos de los
cuales no llenaron los criterios de inclusión de este estudio, presentaron hiperpotasiemia grave. En conse­
cuencia, el conocimiento de los criterios para seleccionar a los pacientes en un estudio clínico debe informar
que los resultados del estudio se aplican a un enfermo determinado.
La determinación de la eficacia y seguridad es un proceso constante que suele basarse en los resultados
de múltiples estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, comparativos. A fin de valorar mejor la posible
importancia de un tratamiento farmacológico, pueden utilizarse metaanálisis de estudios diseñados en forma
similar que midieron el mismo punto final; reduciendo los límites de confianza, es posible reforzar la posi­
bilidad de que un efecto aparente se deba (o no) al fármaco y no al azar.
Estudios de observación
Es posible que en los estudios clínicos comparativos, aleatorizados, que demuestran la eficacia y son la
base de la aprobación para la venta de medicamentos, no se descubran efectos farmacológicos adversos
importantes, pero poco frecuentes (p. ej., inhibidores de COX-2, véase cap. 26). El número de años-paciente
de exposición a un fármaco en el transcurso del estudio clínico es pequeño en relación con la exposición al
mismo una vez que se encuentra el medicamento en el mercado. Más aún, ciertos efectos adversos pueden
tener un periodo de latencia prolongado o afectar pacientes que no se incluyeron en los estudios compara­
tivos. Por esta razón se utilizan estudios de observación a fin de examinar los efectos adversos que sólo se
toman aparentes con el uso amplio, prolongado.
La calidad de la información que se obtiene de los estudios de observación varía con el diseño y depende
mucho de la selección de testigos y la precisión de la información sobre el uso del medicamento. Los estu­
dios de cohorte comparan la ocurrencia de eventos entre quienes utilizan un medicamento y quienes no lo
emplean; este es el más potente de los diseños de estudios de observación. En los estudios de casos y testigos
se compara la exposición a un fármaco en pacientes con un resultado final adverso con la de enfermos testi­
go. Debido a que en un estudio de observación no se seleccionan de manera aleatorizada los grupos testigo
y de tratamiento, es posible que sean diferentes en aspectos desconocidos que determinan un resultado
final independiente del uso del fármaco. Por las limitaciones de los estudios de observación no es posible
equiparar su validez con la de estudios clínicos comparativos, aleatorizados (cuadro 5-1). Los estudios de
observación originan preguntas y plantean hipótesis sobre reacciones adversas; si no es factible probar esas
hipótesis en estudios comparativos, entonces las decisiones clínicas pueden basarse en la replicación de los
hallazgos en estudios de observación.
TRATAMIENTOS INDIVIDUALIZADOS
Las diferencias interindividuales en el aporte de un fármaco a su(s) sitio(s) de acción pueden influir pro­
fundamente en la eficacia terapéutica y los efectos adversos. En la figura 5-1 se indican algunos de los
determinantes de la variación interindividual. El éxito terapéutico y la seguridad resultan de la integración
Cuadro 5-1
Jerarquía de la calidad de estudios comparativos
Estudios clínicos controlados, aleatorizados
Doble ciego
Ciego único
No ciego
Estudios de observación
Estudios de cohorte prospectivos
Estudios de casos y testigos prospectivos
Estudios de cohorte retrospectivos
Estudios de casos y testigos retrospectivos

3. CAPÍTULOS Ciencia de la farmacoterapla 73
DOSIS
PRESCRITA
♦ adaptabilidad del paciente
• eneres de medicación
DOSIS
ADMINISTRADA
• ritmo y grado de absorción
• talla y composición del cuerpo
• distribución en líquidos corporales
• unión en plasma y tejidos
• ritmo de eliminación
CONCENTRACIÓN
EN EL SITIO
DEACCIÓN • interacción con otros fármacos
• desarrollo de tolerancia
variables fisiológicas
factores patológicos
factores genéticos
v 7
INTENSIDAD
DEL EFECTO
• interacción fármaco-receptor
• estado funcional
• efectos placebo
FIGURA 5-1 Factores que determinan la relación entre las dosisprescritas de unfármacoy su efecto.
de pruebas de la eficacia y seguridad con el conocimiento de los factores individuales que determinan la
respuesta en un paciente dado.
Antecedentes farmacológicos
El elemento inicial en los antecedentes farmacológicos es la documentación del uso actual de un medica­
mento prescrito. Suele ser muy útil que en la entrevista clínica los pacientes lleven consigo todos los medi­
camentos que están utilizando en la actualidad. Es necesario interrogar específicamente sobre el uso de
medicamentos de venta libre y suplementos herbarios. También es posible que no se comenten de manera
espontánea medicamentos que sólo se utilizan esporádicamente (p. ej., sildenafil para disfunción eréctil).
En pacientes con deterioro cognoscitivo, quizá sea necesario incluir a los cuidadores y los registros de la
farmacia en el proceso de obtención de la historia. Deben documentarse reacciones adversas a fármacos con
anotaciones específicas sobre la gravedad. Es muy útil preguntar si los pacientes o sus médicos suspendieron
en el pasado algún medicamento. Es necesario revisar el perfil de los medicamentos actuales y anotar los
efectos adversos en cada entrevista con el paciente, durante las rondas en el hospital y en las visitas como
externos, a fin de obtener la eficacia y seguridad terapéuticas máximas.
DETERIORO D E LA DEPURACIÓN R E N A L D E FÁRMACOS Si un fármaco se depura principal­
mente por el riñón, es necesario modificar las dosis en pacientes con disfunción renal. Cuando disminuye
la depuración renal, es posible conservar el efecto deseado reduciendo las dosis o prolongando el intervalo
de administración. La estimación del índice de filtración renal (GFR) basado en la creatinina sérica, el peso
corporal ideal y la edad proporciona una depuración renal aproximada de muchos fármacos.
Cuando se conoce el índice de filtración glomerular, es posible disminuir las dosis iniciales. La exactitud
de la dosificación inicial debe vigilarse mediante valoraciones clínicas y la concentración plasmática del
fármaco cuando es factible.
Los metabolitos del medicamento que suelen acumularse cuando está deteriorada la función renal pue­
den ser activos farmacológicamente o tóxicos. Aunque la eliminación de la meperidina no depende de la
función renal, su metabolito normeperidina se depura por el riñón y se acumula cuando está deteriorada
la función de este órgano. Debido a que la normeperidina tiene más actividad convulsiva que la meperidina,
es probable que sus concentraciones altas en la insuficiencia renal expliquen la excitación del SNC, con irri­
tabilidad, sacudidas y convulsiones, que puede ocurrir cuando se administran múltiples dosis de meperidina
a pacientes cuya función renal está deteriorada (véase cap. 2 1 ).
FACTORES QUE DETERMINANLASVARIACIONES
INTERINDIVIDUALES EN LA RESPUESTAA LOS FÁRMACOS
Alteraciones farmacocinéticas inducidas por enfermedades

4. 74 SECCIÓN I Principios generales
DETERIO RO D E LA DEPURACIÓN HEPÁTICA D E FÁRM ACOS Ninguna valoración de las fun­
ciones del hígado permite predecir el efecto de una hepatopatía en la biotransformación de fármacos por
este órgano. En consecuencia, incluso cuando está disminuido el metabolismo de algunos fármacos en caso
de deterioro de la función hepática, no existen bases cuantitativas para ajustar las dosis, aparte de la valo­
ración de la respuesta clínica y la concentración plasmática. En una hepatopatía puede aumentar la biodis-
ponibilidad oral de fármacos con depuración hepática de primer paso extensa (p. ej., morfina, meperidina,
midazolam y nifedipina).
IN SU FIC IEN C IA CIRCULATORIA POR INSU FIC IENC IA CARDIACA O CHOQUE En la insu­
ficiencia circulatoria, la compensación neuroendocrina puede reducir de manera importante los flujos san­
guíneos renal y hepático y disminuir en consecuencia la eliminación de muchos fármacos. Se afectan en
particular medicamentos con relaciones de extracción hepática altas, como la lidocaína, cuya depuración
depende del flujo sanguíneo del hígado; en estos casos, sólo se requiere la mitad del ritmo usual de la infu­
sión intravenosa de lidocaína para obtener concentraciones plasmáticas terapéuticas.
A LTERAC IO N ES E N LA UNIÓN D E LO S FÁRM ACOS CO N L A S PRO TEÍNAS P LASM ÁTI­
CAS Cuando un fármaco se une intensamente a las proteínas del plasma, su salida del compartimiento
vascular es restringida en gran parte por el fármaco no unido (libre). La hipoalbuminemia por insuficiencia
renal, hepatopatía u otras causas reduce el grado de unión de fármacos ácidos y neutros; en estas condicio­
nes, la medición del fármaco libre proporciona una guía más precisa para la terapéutica que el análisis del
fármaco total. Las alteraciones en la unión a proteínas son particularmente importantes en fármacos que se
unen >90% a las proteínas plasmáticas, en los que un cambio pequeño en el grado de unión cambia de mane­
ra considerable la concentración del fármaco libre. La depuración metabòlica de estos fármacos que se unen
también está en función de la fracción libre de medicamento. En consecuencia, la depuración aumenta en
los trastornos que reducen la unión a proteínas; por esta razón, deben utilizarse intervalos de administración
más cortos a fin de conservar las concentraciones terapéuticas en plasma.
INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS
La administración concurrente de otros medicamentos puede alterar notablemente los efectos de algunos
fármacos. Estas interacciones pueden causar toxicidad o inhibir el efecto del medicamento y el beneficio
terapéutico.
Cuando ocurren respuestas inesperadas a los medicamentos siempre deben considerarse interacciones
farmacológicas. El conocimiento de los mecanismos de interacción del fármaco proporciona un marco con­
ceptual para prevenirlas. Las interacciones farmacológicas pueden serfarmacocinéticas (es decir, un segun­
do medicamento altera el aporte del fármaco a su sitio blanco) o farmacodinámicas (o sea, la respuesta del
blanco del fármaco es modificada por un segundo medicamento).
Interacciones farmacocinéticas por disminución
del aporte de un fármaco a su sitio de acción
En los fármacos que se administran por vía oral, una consideración importante es el deterioro de la absorción
gastrointestinal (GI). Por ejemplo, los iones aluminio en ciertos antiácidos o los ferrosos en suplementos
orales de hierro forman quelatos insolubles con antibióticos de la tetraciclina y en consecuencia previenen
su absorción. El antimicótico cetoconazol es una base débil que sólo es soluble en un pH ácido. Los fár­
macos que inhiben la acidez gástrica, como los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas del
receptor H2 de histamina, deterioran la disolución y absorción del cetoconazol.
Muchas interacciones farmacológicas incluyen las CYP que llevan a cabo el metabolismo de fase 1 de
un gran número de fármacos (véase cap. 3). Su expresión pueden ser inducida por varios medicamentos,
que incluyen antibióticos (p. ej., rifampicina), anticonvulsivantes (como fenobarbital, fenitoína y carba-
mazepina), inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (p. ej., efavirenz y nevirapina) y suplementos
herbarios (como la hierba de San Juan). Aunque estos fármacos inducen con mayor potencia CYP3A4,
también aumentan la expresión de CYP de las familias 1A, 2B Y 2C. La inducción de estas enzimas acelera
el metabolismo de los fármacos que son sus sustratos, incluyendo ciclosporina, tacrolimás, warfarina, vera-
pamilo, metadona, dexametasona, metilprednisolona, estrógenos y los inhibidores de la proteasa de VIH.
La disminución de la biodisponibilidad oral por aumento del metabolismo hepático de primer paso origina
una pérdida de la eficacia.
Interacciones farmacológicas que aumentan el aporte
de un fármaco a su sitio de acción
IN H IB IC IÓ N D E LA S E N ZIM A S QUE M ETABO LIZAN FÁRMACOS En medicamentos cuya
depuración depende de su biotransformación, la inhibición de una enzima metabolizante origina una dis­
minución de su depuración, vida media prolongada y acumulación del fármaco durante la terapéutica de

5. CAPÍTULO 5 Ciencia de la farmacoterapia 75
mantenimiento, en ocasiones con efectos adversos graves. El conocimiento de las isoformas de CYP que
catalizan las principales vías del metabolismo del fármaco proporciona una base para comprender e incluso
predecir interacciones farmacológicas (véase cap. 3).
Las isoenzimas hepáticas CYP3A catalizan el metabolismo de muchos fármacos que sufren interac­
ciones farmacológicas importantes por inhibición del metabolismo. Los medicamentos metabolizados de
manera predominante por isoenzimas CYP3A incluyen inmunosupresores (p. ej., ciclosporina y tacrolimús;
inhibidores de la reductasa de HMG-CoA (como lovastatina, simvastatina y atorvastatina),- inhibidores de
la proteasa de VIH (p. ej., indinavir, nelfinavir, saquinavir, amprinavir y ritonavir); antagonistas del canal
del Ca2+ (como felodipina, nifedipina, nisoldipina y diltiazem); glucocorticoides (p. ej., dexametasona y
metilprednisolonay, benzodiazepinas (como alprazolam, midazolam y tríazolam) y lidocaína.
La inhibición de las isoformas de CYP3A varía incluso entre miembros de estructura relacionada de
una clase de fármacos determinada. Por ejemplo, los azoles antimicóticos cetoconazol e itraconazol inhiben
las enzimas CYP3A, en tanto que el fiuconazol relacionado las inhibe muy poco excepto a dosis altas o en
casos de insuficiencia renal. De igual forma, ciertos antibióticos macrólidos (p. ej., eritromicina y claritro-
micina) inhiben las isoformas de CYP3A, no así la azitromicina. En un caso, la inhibición de la actividad
de CYP3A4 se convierte en una ventaja terapéutica: el inhibidor de la proteasa de VIH ritonavir inhibe la
actividad de CYP3A4; cuando se administra al mismo tiempo con otros inhibidores de proteasa que se
metabolizan por esta vía, el ritonavir incrementa su vida media y de tal manera permite administrar las dosis
con menor frecuencia.
Las interacciones farmacológicas mediadas por la inhibición de CYP3A pueden ser graves (p. éj., nefro-
toxicidad inducida por ciclosporina y tacrolimús, y rabdomiólisis por aumento de las concentraciones de
estatinas). Siempre que se administra un inhibidor de las isoformas de CYP3A4, el clínico debe recordar la
posibilidad de interacciones importantes con fármacos que se metabolizan por CYP3A.
También puede haber interacciones farmacológicas por inhibición de otras CYP. La amiodarona y su
metabolito activo desetilamiodarona inhibe varias CYP indistintamente, incluyendo CYP2C9, la principal
enzima que elimina el S-enantiómero de warfarina. Debido a que muchos pacientes que se tratan con amio­
darona (p. ej., sujetos con fibrilación auricular) también reciben warfarina, existe la posibilidad de compli­
caciones hemorrágicas mayores.
El conocimiento de las vías específicas del metabolismo de un fármaco y los mecanismos moleculares de
inducción enzimàtica pueden ayudar a identificar posibles interacciones; por estas razones, durante el desa­
rrollo preclínico de fármacos suelen determinarse las vías de su metabolismo. Por ejemplo, si los estudios in
vitro indican que un compuesto es metabolizado por CYP3A4, las investigaciones pueden dirigirse a fárma­
cos de uso común que inhiben (p. ej., cetoconazol) o inducen (rifampicina) esta enzima. Otras sondas para la
valoración de posibles interacciones farmacológicas dirigidas a las CYP incluyen midazolam o eritromicina
para CYP3A4 y dextrometorfán para CYP2D6.
IN H IB IC IÓ N D E L TRANSPO RTE D E LO S FÁRM ACOS Los transportadores de fármacos son
determinantes clave de la disponibilidad de algunos de ellos a su(s) sitio de acción y cuando se inhiben pue­
den presentarse interacciones farmacológicas (véase cap. 2). La glucoproteína P que elimina de forma activa
las células de muchos fármacos quimioterapéuticos y las toma resistentes a la acción de estos medicamentos,
se expresa en la superficie luminal de las células epiteliales intestinales (en donde inhibe la absorción de
xenobióticos), en la superficie luminal de las células tubulares renales y en el lado canalicular de los hepa-
tocitos. Como este transportador se encarga de eliminar ciertos fármacos (p. ej., digoxina), la inhibición del
transporte mediado por glucoproteína P aumenta las concentraciones plasmáticas del fármaco en equilibrio
dinámico (estado constante). Los inhibidores de la glucoproteína P incluyen verapamil, diltiazem, amio­
darona, quinidina, cetoconazol, itraconazol y eritromicina. La glucoproteína P en el endotelio capilar que
forma la barrera hematoencefálica elimina fármacos del cerebro y su inhibición incrementa la distribución
de algunos medicamentos (p. ej., inhibidores de la proteasa de VIH).
Interacciones farmacodinámicas
Con frecuencia se utilizan combinaciones de fármacos con ventajas terapéuticas cuando sus efectos benéfi­
cos son aditivos o sínérgicos, o es posible obtener acciones terapéuticas con menos efectos adversos especí­
ficos de fármacos, utilizando dosis submáximas de los medicamentos acordados. La terapéutica combinada
suele constituir el tratamiento óptimo de muchos trastornos, incluyendo insuficiencia cardiaca (véase cap.
33), hipertensión (véase cap. 32) y cáncer (véase cap. 51). En esta sección se comentan las interacciones
farmacodinámicas que causan efectos adversos.
Los nitrovasodilatadores (véase cap. 31) producen vasodilatación por aumento del GMP cíclico depen­
diente del NO en músculo liso vascular. Los efectos farmacológicos de sildenafil, tadalafil y vardenafil se
deben a la inhibición de la fosfodiesterasa de nucleótido cíclico tipo 5 (PDE5) que hidroliza GM P en 5 'GM P
en la vasculatura. En consecuencia, la administración concurrente de un donador de NO (p. ej., nitrogliceri­
na) con un inhibidor de PDE5 puede causar hipotensión potencialmente catastrófica.

6. 76 SECCIÓN I Principios generales
El anticoagulante oral warfarina tiene un margen estrecho entre la inhibición terapéutica de la formación
de coágulos y complicaciones hemorrágicas y está sujeto a varias interacciones farmacológicas importantes
{véase cap. 54). Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos causan úlceras gástricas y duodenales (véase
cap. 36) y su administración simultánea con warfarina aumenta el riesgo de hemorragia GI casi cuatro veces
en comparación con esta última sola. El ácido acetilsalicílico inhibe la agregación plaquetaria e incrementa
así la incidencia de hemorragia en pacientes que se tratan con warfarina. Por último, los antibióticos que
alteran la flora intestinal reducen la síntesis bacteriana de vitamina K y en consecuencia aumentan el efecto
de la warfarina.
Un subgrupo de fármacos antiinflamatorios no esferoides, incluyendo indometacina, ibuprofén, pimxi-
cam y los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX)-2, pueden antagonizar el tratamiento antihipertensivo, en
especial con esquemas en los que utilizan inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, anta­
gonistas del receptor de la angiotensina y antagonistas del receptor adrenérgico ¡5. El efecto en la presión
arterial varía de insignificante a grave. En contraste, el ácido acetilsalicílico y el sulindac aumentan poco, si
acaso, la presión arterial cuando se administran simultáneamente con estos fármacos antihipertensivos.
Los antiarrítmicos que bloquean canales del potasio, como sotalol y quinidina, pueden causar la taqui­
cardia ventricular polimorfa conocida como taquicardia helicoidal (véase cap. 34). La repolarización anor­
mal que origina este trastorno se potencia por hipopotasiemia y los diuréticos que causan pérdida de potasio
aumentan el riesgo de esta arritmia inducida por fármacos.
LA EDAD COM O U N FACTOR D E TE R M IN A N TE D E LA RESPUESTA A LO S FÁRM ACOS Mu­
chos fármacos se valoran en adultos jóvenes y de edad madura y hay muy pocos datos sobre su uso en niños
y personas de edad avanzada. En las edades extremas, pueden alterarse la farmacocinética y la farmacodi-
namia, y quizá sea necesario modificar considerablemente las dosis o los esquemas posológicos a fin de
obtener el efecto clínico deseado.
Niños La disposición de fármacos en la niñez no varía linealmente con el peso o la superficie corporal
y no existen fórmulas seguras que puedan aplicarse ampliamente para convertir las dosis farmacológicas
que se utilizan en adultos en las que son seguras y eficaces en niños. Una generalización importante es que
es probable que la variabilidad farmacocinética sea mayor en épocas de cambios fisiológicos (p. ej., recién
nacido o prematuro o en la pubertad), de tal manera que para la terapéutica segura y eficaz es crítico ajustar
las dosis, con frecuencia con ayuda de vigilancia farmacológica en medicamentos con índices terapéuticos
reducidos.
Casi todas las enzimas que metabolizan fármacos se expresan en valores bajos al nacer, seguidos de
una inducción posnatal específica de isoenzimas. El primer día aparecen CYP2E1 y CYP2D6, seguidas en
el transcurso de una semana de CYP3A4 y la subfamilia CYP2C. CYP2A1 no se expresa hasta uno a tres
meses después del nacimiento. En el recién nacido están disminuidas algunas vías de glucuronidación y la
incapacidad de estos pequeños para glucurodinar el cloramfenicol originó el “síndrome del bebé gris” {véase
cap. 46). Cuando se ajusta en niños el metabolismo hepático de fármacos para el peso corporal o la superficie
después del periodo neonatal, suele ser mayor que el de los adultos. Estudios en los que se utilizó cafeína
como sustrato modelo ilustran los cambios del desarrollo de CYP1A2 que ocurren durante la niñez (figura
5-2). No se conoce con certeza el mecanismo que regula estos cambios del desarrollo y es probable que otras
vías del metabolismo de fármacos maduren con diferentes patrones.
En el periodo neonatal también está reducida la eliminación renal de fármacos. Los recién nacidos a
término tienen un GFR notablemente bajo (2 a 4 ml/min/1.73 m2) y la premadurez disminuye más aún la
función renal. Como resultado, es necesario reducir los esquemas posológicos neonatales de varios fármacos
(p. ej., aminoglucósidos) para evitar su acumulación tóxica. El GFR (corregido para la superficie corporal)
Edad
FIGURA 5-2 Cambios de la actividad de CYP1A2 durante el desarrollo, estimados con la depuración de cafeína.

7. CAPÍTULO 5 Ciencia de la farmacoterapia 77
aumenta de manera progresiva hasta los valores de adultos alrededor de los 8 a 12 meses de edad. Los linca­
mientos para dosis en niños — si existieran— serían específicos de fármaco y edad.
En niños también puede variar la farmacodinamia de medicamentos de la de adultos. Los antihistamí-
nicos y los barbitúricos que suelen sedar a los adultos pueden excitar a los niños. La mayor sensibilidad
de los niños a los efectos sedantes del pwpofol originó la administración de dosis excesivas que causaron
insuficiencia miocàrdica, acidosis metabòlica e insuficiencia orgánica múltiple. Las características únicas
del desarrollo de los niños también pueden proporcionar vulnerabilidades especiales a toxicidades farma­
cológicas; por ejemplo, las tetraciclinas pueden teñir de manera permanente los dientes en desarrollo y los
glucocorticoides atenuar el crecimiento lineal óseo.
Edad avanzada A medida que envejecen los adultos, los cambios graduales en la farmacocinética y
la farmacodinamia aumentan la variabilidad.interindividual de las dosis necesarias para un efecto determi­
nado. Los cambios farmacocinéticos resultan de modificaciones en la composición del cuerpo y la función
de los órganos que eliminan fármacos. La disminución de la masa corporal magra, la albúmina sérica y el
agua total del cuerpo, aunados al aumento del porcentaje de grasa corporal, alteran la distribución de medi­
camentos en una forma dependiente de la liposolubilidad y la unión a proteínas. En la edad avanzada está
reducida la depuración de muchos fármacos. La función renal declina de manera variable a un 50% de la de
adultos jóvenes. En los de edad avanzada también disminuyen el flujo sanguíneo hepático y el metabolismo
farmacológico, pero es muy variable. En general, están reducidas las actividades de las CYP en el hígado,
pero preservados relativamente los mecanismos de conjugación. Con frecuencia, están aumentadas las vidas
medias de eliminación de fármacos como consecuencia de volúmenes de distribución aparente más grandes
de fármacos liposolubles, disminuciones de la depuración renal o metabòlica, o ambos.
Los cambios en la farmacodinamia son factores importantes en el tratamiento de pacientes de edad
avanzada. Los fármacos que deprimen el SNC tienen más efectos a cualquier concentración plasmática
determinada debido a los cambios farmacocinéticos relacionados con la edad, las modificaciones fisioló­
gicas y la pérdida de la adaptabilidad homeostática, que dan por resultado un aumento de la sensibilidad a
efectos indeseables de los fármacos (p. ej., hipotensión por medicamentos psicotrópicos y hemorragia por
anticoagulantes).
En naciones desarrolladas está aumentando con rapidez la población de personas de edad avanzada. Estos
individuos tienen más enfermedades que los jóvenes y consumen una parte desproporcionada de fármacos de
prescripción y de venta libre; también es una población en la que especialmente tal vez se estropee el uso de
medicamentos por efectos adversos importantes e interacciones farmacológicas. En consecuencia, sólo deben
recibir fármacos cuando sea en absoluto necesario por indicaciones bien definidas y a las dosis eficaces más
bajas. La vigilancia apropiada de las concentraciones de fármacos y las revisiones frecuentes de los ante­
cedentes farmacológicos del enfermo, suspendiendo los medicamentos que no proporcionan el punto final
deseado o no se requieren más, mejorará considerablemente la salud de las personas de edad avanzada.
CARACTERÍSTICAS FARMACODINÁMICAS DE UN MEDICAMENTO
QUE DETERMINAN SU USO TERAPÉUTICO
Cuando se administran fármacos a pacientes, no existe alguna relación característica única entre su concen­
tración en plasma y el efecto valorado; la curva.de efecto para la concentración puede ser cóncava hacia
arriba o abajo, lineal, sigmoidea o en forma de U invertida. Más aún, puede estar deformada la relación entre
concentración y efecto si la respuesta que se mide esta compuesta de varias acciones, como los cambios en la
presión arterial que se producen por una combinación de efectos cardiacos, vasculares y reflejos. Sin embar­
go, esta curva compuesta de concentración y efecto con frecuencia puede resolverse en curvas más simples
de cada uno de sus componentes. Prescindiendo de su forma exacta, puede considerarse que estas relaciones
simplificadas de la concentración y el efecto tienen cuatro variables características: potencia, eficacia máxi:
ma, pendiente y variación individual. Estos conceptos se comentan con mayor amplitud en el capítulo 1.
Puede considerarse que la potencia es la localización de la curva de concentración y efecto a lo largo del
eje de concentración. La potencia puede ser útil en el diseño de formas posológicas, pero los fármacos más
potentes no siempre son los agentes terapéuticos superiores. Eficacia máxima es el efecto máximo que puede
obtenerse con un fármaco, determinado principalmente por sus propiedades y su sistema receptor y efector,
y se refleja en la meseta de la curva de concentración y efecto. En el uso clínico, los efectos indeseables
pueden limitar la dosis de un fármaco de tal manera que tal vez no se logre su eficacia máxima verdadera y la
eficacia clínica se observe entonces a una concentración más baja. La pendiente de la curva de concentración
y efecto refleja el mecanismo de acción de un medicamento, incluyendo la forma de la curva que describe
la unión del fármaco a su receptor. La inclinación de la curva rige los límites de las dosis que son útiles para
lograr un efecto clínico (figura 5-3).
Variabilidad farmacodinàmica
Entre las personas varía la magnitud de su respuesta a la misma concentración de un medicamento aislado
o a fármacos similares, y es posible que un paciente determinado no siempre responda en igual forma a la

8. 78 SECCIÓN I Principios generales
FIGURA 5-3 Relación logarítmica entre la concentración y el efecto. Curva logarítmica representativa de la concen­
tración y el efecto que ilustra sus cuatro variables características. En este caso, se mide el efecto como una función de la
concentración plasmática creciente del fármaco. También pueden graficarse relaciones similares como una función de la dosis
del fármaco administrado. Estas gráficas se denominan curvas de dosis y efecto. (Véase en el texto un comentario amplio.)
misma concentración de un medicamento. Una curva de concentración y efecto sólo se aplica a una persona
en un momento determinado o a un individuo promedio. Las líneas perpendiculares que se intersecan en la
figura 5-3 indican que en diferentes individuos ocurrirá un efecto de intensidad variable a una concentración
farmacológica específica o que se requiere una gama de concentraciones para producir un efecto de intensi­
dad específica en todos los pacientes.
Se ha intentado definir y medir la “sensibilidad” individual a fármacos en el medio clínico y logrado
adelantos en el conocimiento de algunos de los determinantes de la sensibilidad a medicamentos que actúan
en receptores específicos. La respuesta a un fármaco puede cambiar por la enfermedad o la administración
previa de medicamentos. Los receptores son dinámicos y su concentración y función pueden aumentar o
disminuir por factores endógenos y exógenos.
Los datos sobre la relación de las concentraciones de un fármaco con la eficacia y toxicidad deben
interpretarse en el contexto de la variabilidad farmacodinámica en la población (p. ej., genética, edad, enfer­
medad y otros fármacos). La variabilidad de la respuesta farmacodinámica en la población puede analizarse
construyendo una curva cuántica de concentración y efecto (figura 5-4A).
índice terapéutico
La dosis de un fármaco necesaria para producir un efecto específico en 50% de la población es la dosis eficaz
media (ED50, figura 5-4B). En estudios preclínicos de fármacos, la dosis letal media (LD50) se determina
en animales de experimentación. La relación LD5 0 /ED5 0 indica el índice terapéutico, qué señala el grado de
selectividad de un fármaco para producir sus efectos deseados en oposición a los adversos. A fin de valorar
el índice terapéutico clínico puede compararse en estudios clínicos la dosis, o de preferencia la concen­
tración de un fármaco necesaria para producir efectos tóxicos, con la concentración que se requiere para
efectos terapéuticos en la población. Tomando en cuenta que es posible que la variación farmacodinámica
en la población sea considerable, por lo general se sobrepondrá la concentración o la dosis de un fármaco
necesaria para producir un efecto terapéutico en casi toda la población en la concentración que se requiere
para causar toxicidad en parte de la población, aunque el índice terapéutico del fármaco en un paciente
individual puede ser grande. Asimismo, no necesitan ser paralelas las curvas de concentración y porcentaje
para la eficacia y toxicidad, añadiendo otra complejidad más a la determinación del índice terapéutico en
pacientes. Por último, ningún fármaco produce sólo un efecto y el índice terapéutico de un medicamento
variará dependiendo del efecto que se mida.
EFECTOSADVERSOSYTOXICIDAD DE LOS FÁRMACOS
Cualquier fármaco, prescindiendo de lo insignificante de sus acciones terapéuticas, tiene la posibilidad de
causar daño. Las reacciones adversas son el precio de la terapéutica médica moderna. Aunque el precepto
de la Food and Drug Administration (FDA) es asegurar que los medicamentos sean seguros y eficaces, estos
términos son relativos. Debe equilibrarse el beneficio anticipado de cualquier decisión terapéutica con los
posibles riesgos.
Se estima que 3 a 5% de todas las hospitalizaciones pueden atribuirse a reacciones farmacológicas
adversas, que causan 300 000 intemamientos cada año en Estados Unidos. Los pacientes hospitalizados tie­
nen un 30% de probabilidad de un acontecimiento indeseable relacionado con la farmacoterapia y el riesgo

9. CAPITULOS Ciencia de la farmacoterapia 79
Concentración (mg/L)
Dosis (mg)
FIGURA 5-4 Curva de distribución de la frecuencia y cuánticas de la concentración y efecto, y dosis y efecto.
A. Curvas de distribución de lafrecuencia. En cada individuo se lievó a cabo un experimento en 100 sujetos y se determinó
la concentración plasmática eficaz que originó una respuesta cuántica. Se gráfica el número de sujetos que requirió cada
dosis, proporcionando una distribución de frecuencia logarítmica normal (barras más oscuras). Las barras grises demues­
tran que, cuando se sumó, la distribución de la frecuencia normal proporcionó la distribución de la frecuencia acumulativa
-una curva sigmoidea que es una curva cuántica de concentración y efecto. B. Curvas cuánticas de dosis y efecto. Se inyec­
taron a los animales dosis variables de un sedante e hipnótico y se determinaron y gradearon las respuestas. El cálculo del
índice terapéutico, la relación de LD;0 con ED-, es una indicación de la selectividad de un fármaco para producir su efecto
deseado en relación con su toxicidad. (Véase el texto para una explicación adicional.)
atribuible a cada curso de tratamiento farmacológico es alrededor de 5%. La posibilidad de una reacción
farmacológica que pone en peligro la vida es de un 3% por paciente hospitalizado y alrededor de 0.4% por
cada curso de tratamiento. Las reacciones adversas a medicamentos son la causa más común de enfermedad
yatrógena.
Las reacciones adversas a losfármacos basadas en el mecanismo son extensiones de la principal activi­
dad farmacológica del medicamento y cabría esperar que ocurrieran con todos los miembros de una clase de
fármacos que tienen el mismo mecanismo de acción.
Cuando se encuentra un efecto adverso poco frecuente, puede denominarse idiosincrático (es decir, no
ocurre en toda la población). Los efectos adversos idiosincráticos pueden basarse en el mecanismo (p. ej.,
angioedema con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) o ser reacciones ajenas al blanco
(como la anafilaxia a la penicilina). Las investigaciones de reacciones idiosincráticas han identificado con
frecuencia una base genética o ambiental para los factores únicos del hospedador que conducen a los efectos
inusitados.
VIGILANCIADE FÁRMACOS TERAPÉUTICOS
Tomando en cuenta los múltiples factores que alteran la disposición de un fármaco, la medición de la con­
centración en líquidos corporales puede ayudar a individualizar la terapéutica con medicamentos selecciona­
dos. La determinación de la concentración de un fármaco es en particular útil cuando se satisfacen criterios
bien definidos:
1. Existe una relación comprobada entre la concentración del fármaco en plasma y la acción terapéutica
deseada o el efecto tóxico que debe evitarse. El margen de las concentraciones plasmáticas entre las
que se requieren para la eficacia y las que causan toxicidad en un individuo determinado se denomina
ventana terapéutica.
2. Hay suficiente variabilidad en las concentraciones plasmáticas de tal manera que no es posible predecir
la concentración sólo a partir de las dosis.
3. El fármaco produce efectos, deseados o no, que son difíciles de vigilar.
4. La concentración necesaria para producir el efecto terapéutico es cercana a la que causa toxicidad (es
decir, hay un índice terapéutico bajo).

10. 80 SECCIÓN I Principias generales
(ng/ml)
FIGURA 5-5 Relación de la ventana terapéutica de las concentraciones de fármacos con los efectos terapéuticos y
adversos en lapoblación. La ordenada es lineal; la abscisa es logarítmica.
En muchos medicamentos no es posible demostrar claramente la relación de la concentración del fármaco
con la eficacia o toxicidad; incluso cuando es posible determinarla, sólo suele predecir una probabilidad de
eficacia o toxicidad. En estudios clínicos de fármacos antidepresivos es tan alta la proporción de pacientes
que responden al placebo que es difícil determinar la concentración plasmática relacionada con la eficacia.
Hay una curva cuántica de concentración y respuesta para la eficacia y los efectos adversos (figura 5-5); en
muchos fármacos, la concentración eficaz en toda la población puede causar efectos adversos en algunos
individuos. En consecuencia, la ventana terapéutica de la población expresa una gama de concentraciones
a la cual es alta la probabilidad de eficacia y baja la posibilidad de efectos adversos. No garantiza eficacia o
seguridad. En consecuencia, el uso de la ventana terapéutica de la población debe complementarse vigilan­
do marcadores clínicos y sustitutos apropiados para el efecto delfármaco.
BASEDE INFORMACIÓN DINÁMICA
La información disponible para guiar la farmacoterapia evoluciona continuamente. Entre las fuentes disponi­
bles se encuentran libros de texto de farmacología y terapéutica, revistas médicas, lincamientos terapéuticos
publicados, valoraciones analíticas de medicamentos, compendios farmacológicos, seminarios y reuniones
médicas y publicidad. Para la práctica de la terapéutica racional, basada en pruebas, se requiere una estrate­
gia a fin de extraer datos objetivos y no predispuestos. La adquisición de información importante centrada en
el paciente es una pieza básica de esta estrategia. Ello requiere acceso a la información en el ambiente de la
práctica y cada vez se facilita más por la disponibilidad electrónica de recursos de información incluyendo
la principal literatura médica (disponible a través de PubMed, www.ncbi.nlm,nih.gov/entrer/query.fcgi).
Según su propósito y objetivo, los libros de texto de farmacología pueden suministrar, en proporcio­
nes variables, principios farmacológicos básicos, valoración crítica de categorías útiles de medicamentos
y descripciones detalladas de fármacos o prototipos individuales que sirven como estándares de referencia
para valorar nuevos medicamentos. Además, se correlacionan la farmacodinamia y la fisiopatología. Virtual­
mente en todos los libros de texto de medicina se considera la terapéutica, pero con frecuencia de manera
superficial. El PDR ofrece datos cotejados con la industria y puede utilizarse para información sobre indica­
ciones y dosis. La industria promocional —en forma de folletos por correo directo, publicidad en revistas,
exhibiciones, cortesías profesionales o representantes farmacéuticos— está encaminada a persuadir en lugar
de enseñar. La industria farmacéutica no puede, no debe, y en realidad no asume la responsabilidad de ense­
ñar a los médicos sobre el uso de medicamentos.
NOMENCLATURADE FÁRMACOS
La existencia de muchos nombres para cada fármaco, incluso cuando se reducen los nombres a un mínimo,
ha llevado a una situación lamentable y confusa en la nomenclatura de fármacos (véase Apéndice I en la
onceava edición del Tratado). Además de su denominación química formal, el fabricante farmacéutico suele
asignar un código a un fármaco nuevo. Si el fármaco parece prometedor y el fabricante desea introducirlo
en el mercado, el USAN Council selecciona un nombre adoptado en U.S. (USAN) que es patrocinado en

11. CAPÍTULO 5 Ciencia de la farmacoterapia 81
conjunto por la American M edical Association, la American Pharmaceutical Association y la United States
Pharmacopeial Convention, Inc. Este nombre no patentado suele denominarse nombre genérico. Si el fár­
maco se admite finalmente en la United States Pharmacopeia (véase más adelante) el USAN se vuelve el
nombre oficial. Sin embargo, los nombres no patentados u oficiales de un fármaco antiguo pueden diferir.
Más adelante el fabricante también asignará al medicamento un nombre patentado o registrado. Si el fár­
maco lo comercializan diversas compañías, puede tener varios nombres patentados. Si se encuentran en el
mercado combinaciones del fármaco con otros agentes, cada una de ellas también puede tener un nombre
registrado independiente.
Cada vez se adopta más en todo el mundo el mismo nombre no patentado para cada sustancia terapéuti­
ca. En fármacos más recientes, suele adoptarse el USAN para los nombres no patentados en otros países, no
así en los más antiguos. El acuerdo internacional sobre los nombres lo media la Organización Mundial de la
Salud y las oficinas sanitarias pertinentes de los países que cooperan.
Con excepción de pocos fármacos, como la levodopa y la dextroanfetamina, los nombres no patentados
no suelen indicar la estereoquímica. Este problema adquiere importancia cuando los diferentes diastómeros
de un fármaco producen distintos efectos farmacológicos, como en el caso del labetalol (véanse los caps. 1 0
y 32).
Siempre que sea posible, deben utilizarse los nombres no patentados u oficiales de un fármaco, y en este
libro se adoptó esta práctica. El uso de los nombres no patentados es claramente menos confuso cuando se
dispone de un fármaco con múltiples nombres registrados y el no patentado lo identifica con mayor faci­
lidad con su clase terapéutica. El argumento más sencillo para usar el nombre patentado es que suele ser
más fácil pronunciarlo y recordarlo debido a la publicidad. Con fines de identificación, en todo el texto y en
el índice los nombres patentados representativos se indican con el t ip o v e r s a l it a s . N o se incluyen todos
los nombres patentados de un fármaco porque su número para un medicamento aislado puede ser grande y
cambian de un país a otro.
DESARROLLO DE FÁRMACOSY REGULACIÓN
Regulación de fármacos
La historia de la regulación de fármacos en Estados Unidos indica la participación cada vez mayor de los
gobiernos de casi todos los países para asegurar cierto grado de eficacia y seguridad en los medicamentos
que se encuentran en el mercado. La primera legislación, la Federal Food and D rugA ct de 1906 se refería
al transporte interestatal de alimentos y fármacos adulterados o rotulados falsamente. No era obligatorio
establecer la eficacia y seguridad de un medicamento. Esta acta se enmendó en 1938, después de la muerte
de 105 niños por la venta de una solución de sulfanilamida en dietilenglicol, un solvente excelente, pero muy
tóxico. El acta enmendada, de cuyo cumplimiento legal se hizo cargó la EDA, se relacionaba principalmente
con el etiquetado veraz y la seguridad de los fármacos. Se requerían estudios de toxicidad y la aprobación
de la solicitud de nuevos fármacos (NDA-lVew Drug Application) antes de poder promover y distribuir un
medicamento. Sin embargo, no se necesitaban pruebas de eficacia y eran comunes afirmacione's extravagan­
tes para las indicaciones terapéuticas.
En esta atmósfera relativamente tranquila, prosperó la investigación farmacológica básica y clínica en
laboratorios industriales y académicos. El resultado fue el surgimiento de nuevos fármacos llamados “medi­
camentos maravillosos” por la prensa lega. Debido a que no se definía rigurosamente la eficacia, no era
factible apoyar con datos varias afirmaciones terapéuticas. Rara vez se mencionaba la relación de riesgo para
beneficio, pero surgió dramáticamente en la década de 1960. En esa época se introdujo en Europa la talido-
mida, un hipnótico sin alguna ventaja obvia sobre otros fármacos de su clase. Después de un breve periodo,
fue obvio que estaba aumentando un defecto de nacimiento relativamente raro, la focomelia. En poco tiempo
adquirió proporciones epidémicas y la investigación epidemiológica retrospectiva estableció que el agente
causal era la talidomida utilizada temprano en el curso del embarazo. La reacción a la demostración dramá­
tica de la teratogenicidad de un fármaco innecesario fue mundial. En Estados Unidos dio por resultado los
Harris-Kefauver Amendments a la Food, Drug and Cosm eticAct de 1962 que requiere suficiente investiga­
ción farmacológica y en animales antes de probar un fármaco en seres humanos. Los datos de esos estudios
deben enviarse a la FDA en una solicitud para investigación de un nuevo fármaco (IND, investigational new
drug) antes que puedan iniciarse estudios clínicos. A fin de proporcionar los datos que se utilizan para apoyar
una NDA surgieron tres fases de pruebas clínicas. Se requieren pruebas de eficacia, y asimismo de seguridad
relativa en términos de la relación de riesgo para beneficio para la entidad patológica que se tratará.
Desarrollo de fármacos
Para lafecha en que se inicia una solicitud de IND y unfárm aco llega a la etapa de pruebas en humanos,
se valoraron ya sufarmacocinética, farmacodinamia y propiedades tóxicas in vivo en varias especies de
animales siguiendo los reglamentos y lineamientos publicados por la FDA. Aunque el valor de muchos
requerimientos para pruebas preclínicas es obvio por sí mismo, como las que seleccionan para toxici­

12. 82 SECCIÓN I Principias generales
dad directa a órganos y caracterizan los efectos relacionados con las dosis, es controversial el valor de
otras, en particular por la variación bien conocida de los efectos de los fármacos entre las especies.
En Estados Unidos, los estudios clínicos de fármacos en humanos suelen llevarse a cabo en tres
fases, que deben terminarse antes de poder enviar una NDA a la FDA para su revisión; se delinean en
la figura 5-6. Aunque un objetivo mayor de esas pruebas es valorar el riesgo, es mucho más difícil que
determinar si un fármaco es eficaz para un trastorno clínico seleccionado. Por lo general, durante los
estudios clínicosfase 3 un nuevofármaco lo reciben alrededor de 2 000 a 3 000pacientes seleccionados
de manera cuidadosa. A lo sumo sólo unos cuantos cientos se tratan más de tres a seis mesesprescindiendo de
la duración de la terapéutica que se requerirá en la práctica. En consecuencia, en un estudio fase 3 es
posible detectar los riesgos más profundos y francos inmediatamente después de administrar elfármaco
si ocurren con una frecuencia mayor de una vez por 100 administraciones. Es posible que los riesgos
PRUEBAS PRECLÍNICAS
Estudios in vitro Pruebas
en animales
[
Corto
plazo
PRUEBAS CLINICAS
FASE 1
Largo
plazo
V¿Quiénes? Voluntarios normales, poblaciones
especiales (deterioro renal y hepático)
¿Por qué? Seguridad, efectos biológicos,
metabolismo, cinética, interacciones
farmacológicas
¿Por quiénes? Farmacólogos clínicos
FASE 2
V
¿Quiénes? Pacientes seleccionados
¿Por qué? Eficacia terapéutica, límites
posológicos, cinética, metabolismo
¿Por quiénes? Farmacólogos e
investigadores clínicos
FASE 3
¿Quiénes? Muestra grande de pacientes
seleccionados
¿Por qué? Seguridad y eficacia
¿Por quiénes? Investigadores clínicos
V
Uso
terapéutico
V
(3gSETC*IB8BKIj)&
1 L V
VIGILANCIA POSCOMERCIALIZACIÓN
FASE 4
¿Quiénes? Pacientes que reciben fármacos para
tratamiento
¿Por qué? Reacciones adversas, patrones de uso del
fármaco, descubrimiento de otras indicaciones
¿Por quiénes? Todos los médicos
w
1-5 años
‘ (promedio 2.6 años)
FDA - 30 días
i Revisión de la
seguridad
2-10 años
(promedio 5.6 años)
■ Presentación de NDA
Promedio 12 meses
■ Aprobación de NDA
FIGURA 5-6 Fases del desarrollo de unfármaco en Estados Unidos.

13. CAPÍTULO 5 Ciencia de la farmacoterapia 83
importantes desde el punto de vista médico, pero que se presentan tarde o con unafrecuencia menor de
1 en i 000 administraciones tal vez no se descubran antes de comercializarse el medicamento (p. ej..
inhibidores de COX-2). En consecuencia, varios efectos adversos y benéficos de losfármacos no antici­
pados sólo se detectan después de utilizarse ampliamente el medicamento. Muchos países, incluyendo
Estados Unidos, han establecido métodos sistemáticos para vigilar los efectos de losfármacos después
de aprobarse su distribución (véase más adelante).
V igilancia d e las reaccio n es a d v ersa s d esp u és d e la com ercialización
En reacciones adversas idiosincráticas, los métodos actuales para “valorar la seguridad” en estudios
clínicos son problemáticos. La rareza relativa de reacciones idiosincráticas graves (p. ej., toxicidades
dermatológicas, hematológicas o hepáticas) plantea un desafío epidemiológico. Es obvio que un riesgo
de uno en 1 000 no se distribuye de manera uniforme a través de la población; algunos pacientes, por
factores genéticos o ambientales únicos, tienen un riesgo extremadamente alto, en tanto que es posible
que en el resto de la población sea bajo o no exista. En contraste con la heterogeneidad del riesgo
idiosincrático subyacente en humanos, el proceso estándar de desarrollo de un fármaco —en particular
la valoración preclínica de la seguridad utilizando animales sanos endogámicos que se conservan en
un ambiente y con una dieta definidos, y que manifiestan hábitos predecibles— limita la identificación
del riesgo de reacciones adversas idiosincráticas en la población humana. Parece prometedor el cono­
cimiento de las bases genéticas y ambientales de fenómenos adversos idiosincráticos para estimar el
riesgo individual en lugar del de la población, mejorando en consecuencia la seguridad total de la
farmacoterapia.
Los métodos form ales para estimar la magnitud de un efecto farmacológico adverso son el estudio
de seguimiento o cohorte de pacientes que reciben un medicamento particular, el estudio de casos y testi­
gos, en el que se compara con testigos lafrecuencia de uso delfárm aco en casos de reacciones adversas,
y los metaanálisis de estudios antes y después de la comercialización. Los estudios de cohorte permiten
estimar la incidencia de una reacción adversa, pero por razones prácticas, no pueden descubrir acon­
tecimientos raros. Para que un estudio de cohorte tenga alguna ventaja significativa sobre los estudios
previos a la comercialización deben seguir cuando menos 10 000 pacientes que están recibiendo el
medicamento para detectar con un 95% de confianza un acontecimiento que ocurre con una frecuencia
de 1 en 3 300, y éste sólo puede atribuirse alfárm aco si no ocurre de manera espontánea en la población
testigo. Los metaanálisis combinan los datos de varios estudios como intento para discernir beneficios o
riesgos que son tan esporádicos que un estudio individual no tiene potencia para descubrirlos.
El papel clave del médico en la vigilancia de reacciones adversas
Debido a los inconvenientes de los estudios clínicos de cohorte, casos y testigos y de los metaanálisis, es
necesario recurrir a métodos adicionales. La notificación espontánea de reacciones adversas ha resultado
un medio eficaz para iniciar una señal temprana sobre la posibilidad de que un fármaco cause un aconteci­
miento adverso. En los últimos años se ha llevado a cabo un gran esfuerzo en Estados Unidos para mejorar
el sistema de notificación, que en la actualidad se denomina M e d W a tc h . N o obstante, el sistema de notifi­
cación voluntaria es deficiente en ese país comparado con los sistemas por mandato legal de muchas otras
naciones.
Para una lista completa de la bibliografía, véase Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la
terapéutica, undécima edición.