Más información en: http://www.universidadpopularc3c.es/index.php/actividades/conferencias/event/2870 Ponente: Dr. Antonio Carcas Sansuán, Médico Profesor Titular Farmacología, UCD La Paz. Tema: Conferencia sobre los ensayos clínicos de medicamentos y terapias Fecha: 16 de mayo de 2017 Lugar: Universidad Popular Carmen de Michelena de Tres Cantos

1. Ensayos clínicos con medicamentos.
Qué son y que debemos conocer sobre ellos.
Dr. Antonio J. Carcas Sansuán
Servicio de Farmacología Clínica. Dpto. de Farmacología y Terapéutica.
H.U. La Paz. Universidad Autónoma de Madrid. IdiPAZ.

4. ESTUDIOS
EPIDEMIOLÓGICOS
No intervención
intervención
Estudios
observacionales
Estudios
experimentales
Tipos de estudios clínicos
Ensayo Clínico

5. El Ensayo Clínico Controlado
“Evaluación de la respuesta terapéutica obtenida en un grupo de pacientes
que reciben una intervención experimental (fármaco) y su comparación
con la respuesta obtenida en un grupo control de pacientes que no
reciben dicha intervención (o reciben otro tipo)”
Características fundamentales
 Hay una intervención por parte del investigador
 Uso de un control como comparación
 Se utilizan los resultados en un muestra limitada de pacientes para hacer
inferencias en la población general de pacientes que requerirá tratamiento en
el futuro.

6. El ensayo clínico controlado
Resultado experimental
Población
Muestra
Tratamiento
experimental
Tratamiento
control Resultado control
Comparación
Aleatorización
Criterios de selección
Ámbito de realización

7. James Lind, padre de la medicina náutica

8. James Lind, 1747.
Dividió 12 pacientes en seis parejas, administrando a cinco de
ellas los tratamientos ya establecidos y tradicionales (sidra,
aceite de vitriolo diluido, vinagre, agua salada y nuez moscada
con ajo y mostaza), y a la sexta tan sólo naranjas y limones.

9. Las conclusiones de Lind
• A pesar de que las conclusiones del estudio eran claras, Lind
siguió recomendando a los marineros con escorbuto “aire
puro y seco”. Como alternativa fruta y verdura.
• La Marina Real Británica tardó 50 años en recomendar el uso
continuado de fruta y verdura fresca en las dietas de sus
marineros.

10. La práctica médica antes del ensayo clínico.
•La tradición está por encima de la evidencia.
•La terapéutica se basa en costumbres ancestrales.
•No existe observación.
•No existe interpretación de los resultados.
La conmiseración y el empirismo ciego han sido los
motores de la medicina...., enseguida vino la reflexión,
que trajo la duda, y después la verificación científica.
Claude Bernard

11. El desarrollo histórico de los ensayos clínicos
• Historia del Ensayo clínico. (Hasta 1948).
• Las estrategias para evitar los sesgos de evaluación y de selección de pacientes.
• 1747 James Lind - ¿El primer ensayo comparativo?
• 1834 Pierre Louis - El método numérico
• 1870 Joseph Lister - Controles históricos
• 1898 Joannes Fibiger - Asignación alternante
• 1923 Ronald Fisher - Definición de randomización
• 1931 Amberson y cols - Asignación aleatoria rudimentaria
y evaluación ciega
• 1948 MRC / Bradford-Hill - El estudio de la estreptomicina
 ¿El primer Ensayo Clínico moderno?
• 1951 MRC - Primer Ensayo Doble-Ciego.

12. El primer ensayo clínico controlado y randomizado.
MRC 1948.
Sir Austin Bradford Hill (1897-1991)

13. El desarrollo de la investigación clínica:
evolución histórica
• El número como forma de cuantificar los datos.
• La comparación, como forma de sacar conclusiones.
• El placebo para establecer el valor real de los tratamientos.
• El enmascaramiento para asegurar la interpretación no
errónea de los resultados.
• La distribución aleatoria de tratamientos para evitar la
selección de los enfermos.

14. Una imagen vale más que mil palabras.
El ensayo clínico.

15. El desarrollo histórico de los ensayos clínicos
Dimensión metodológica
Dimensión ética
Dimensión reguladora y administrativa

16. El desarrollo histórico de los ensayos clínicos:
dimensión metodológica
• LA HISTORIA RECIENTE (ACTUAL)
• La enmienda Keufaver-Harris.
• Los primeros ensayos multicéntricos, internacionales.
• El metaanálisis.
• 1980+ Grandes ensayos multicéntricos financiados por la
industria.
• 1990+ Estudios pragmáticos integrados en la práctica clínica.
• Ensayos adaptativos.

17. El desarrollo histórico de los ensayos clínicos:
dimensión ética
“EXPERIMENTOS DE HIPOTERMIA EN DACHAU” “EXPERIMENTOS CON NIÑOS EN AUSCHWITZ”

18. El desarrollo histórico de los ensayos clínicos:
dimensión ética
 Tuskegee Study of Untreated Syphilis (1932-1972). Realizado en
400 negros de Alabama. El estudio continuó a pesar de estar
disponible la penicilina desde 1948 [Denunciado por N Engl J Med
(1966), Washington Star y New York Times].
 Prevención de la Tuberculosis en Uganda en adultos VIH. 4
regímenes; uno placebo. NEJM 1997; 337:801.

19. El desarrollo histórico de los ensayos clínicos:
dimensión ética
Desarrollo histórico
 1947 Juicio de Nuremberg
 1962 Código de Helsinki
 1971 Obligación de aprobación por
IRBs en USA
 1973 National Commission/Informe
Belmont
 1993 CEIC en España
Principios éticos básicos
1. Principio de autonomía o de respeto por
las personas
2. Principio de beneficencia
3. Principio de no maleficencia: “primum
non nócere”
4. Principio de justicia: “imparcialidad en
la distribución” o “los iguales deben ser
tratados igualitariamente”
5. Derecho al mantenimiento de la
intimidad

20. El desarrollo histórico de los ensayos clínicos:
dimensión reguladora
Regulación inicial (EUA)
1938: Food, Drug & Cosmetic Act.
• Los fabricantes son responsables de la
seguridad de sus productos.
1953: FDA se encarga de la regulación de
los medicamentos.
1962: La enmienda Kefauver-Harris
1970: BPLs en USA
1977: BPCs en USA
Regulación reciente
1986: Normas sobre estudios en
voluntarios de la asociación británica de la
industria farmacéutica y del Royal
College of Physicians.
1987: Normas de BPC en Francia y
Alemania.
1989: BPCs en países nórdicos.
1991: Normas de BPC para E. Clínicos
con medicamentos en la UE
1991: Primera reunión ICH

21. Directiva 2001/20/CE (próxima derogación)
Volumen X Eudralex – Clinical trials
RD 223/2004, de 6 febrero
por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos
RD 824/2010, de 25 de junio
por el que se regulan los laboratorios farmacéuticos
Ley 29/2006, de 26 de julio
de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios
ORDEN SCO/362/2008, de 4 de febrero
principios y directrices de buena práctica clínica
Documento de aclaraciones sobre RD 223/2004
Ley 14/2007, de 3 de julio
de investigación biomédica
2001
2010
2004
2014
2006
2007
2008
2009
Investigación
clínica
con
Medicamentos
Marco
legal
Orden SAS/3470/2009, de 16 de diciembre
directrices sobre estudios posautorización de tipo observacional
RD 561/1993 (derogado)
Real Decreto 944/1978 y OM de 1982 (derogado)
Reglamento Europeo 536/2014 sobre
ensayos clínicos
Nuevo RD 1090/20152015
https://www.aemps.gob.e
s/investigacionClinica/m
edicamentos/ensayosClin
icos.htm#n-europea

22. El desarrollo de fármacos

24. ¿PORQUÉ
EL ENSAYO CLÍNICO CONTROLADO
ES EL MEJOR MÉTODO
PARA EVALUAR UN TRATAMIENTO?

25. El objetivo del ensayo clínico
“Determinar si un nuevo tratamiento es eficaz en
el tratamiento de futuros pacientes con una
enfermedad concreta”
No es una mera descripción
Determina una relación causal
Necesitamos la comparación con un control
Enfermedad
Curación
Tratamiento

26. Observación inicial Observación final
Tratamiento
Factores que pueden influir en la respuesta observada:
•Evolución natural de la enfermedad.
•Fenómeno de regresión a la media
•Efectos inespecíficos del acto médico
•Expectativas del paciente
•Efecto Hawthorne
Insuficiencia de un estudio no controlado

27. Errores y sesgos. Cómo evitarlos
– Una diferencia real
– Diferencias debidas al azar
– Sesgos
Las diferencias encontradas en un ensayo clínico
pueden ser debidas a:
¿Qué es un sesgo?
- Un factor que impide una evaluación objetiva de un tema o
situación.
- Tendencia de una estimación a desviarse del valor
verdadero en una dirección concreta.

28. DEFINIR OBJECTIVO
-----------------------------------------
POBLACION
MUESTRA
ALEATORIZACIÓN
EXPERIMENTAL CONTROL
EVALUACIÓN
RESULT. Exp.. RESULT. CONTROL
ANALISIS ESTADÍSTICO
CONCLUSIONES
Objetivos Honestidad y rigor
científico
Selección
Criterios de selección
Asignación Aleatorización
Evaluación Enmascaramiento
Análisis Planificación
Enmascaramiento
Interpretación
& conclusiones
Honestidad y rigor
científico
Sesgos Control

29. Asignación aleatoria (“Aleatorización”)
• Definición:
“Procedimiento sistemático y reproducible por el cual los sujetos participantes en
un ensayo clínico son distribuidos al azar en los distintos grupos de tratamiento”
Población
Muestra
Tratamiento
experimental
Tratamiento
controlAleatorización
Nos permite asegurar que las condiciones y características de los pacientes
en ambos grupos de tratamiento son iguales y por tanto las diferencias
observadas serán debidas al diferente tratamiento

30. Los ensayos clínicos no aleatorizados sobrevaloran el
efecto de los nuevos tratamientos
AUTOR PATOLOGÍA ECH ECCR
Sacks et al Varias 79% 20%
Sacks et al Varias 84% 11%

31. Enmascaramiento
• Definición:
Serie de medidas o precauciones que se toman con el fin de que, a lo
largo del estudio, bien el paciente, bien el médico o ambos, y
aquellos que evalúan de alguna manera la respuesta a los
tratamientos desconozcan el tratamiento administrado.
• Objetivo y uso:
– Evitar los sesgos en la evaluación de la
respuesta por el paciente y el médico.
– Permitir el uso de placebo
• Tipos de enmascaramiento:
– Simple ciego/enmascaramiento.
– Doble ciego/enmascaramiento.
– Triple ciego/enmascaramiento.

32. Influencia del conocimiento del tratamiento recibido en
los resultados de un ensayo clínico
Tratamiento creencia pérdida de dificultad* pacientes con
real de peso (kg) en la dieta con efectos
adversos
Medicación Medicación 5.7 ± 2.5 † 44.7± 29.7 † 82.3%
Placebo 3.4 ± 3.2 55.6± 23.4 † 47.8%
Placebo Medicación 3.8 ± 3.6 † 41.5± 28.2 † 70.0%
Placebo 2.1 ± 2.9 76.4± 25.8 35.7%
Los datos se expresan como la media ± DE
* 0, muy fácil; 100, muy difícil
† Significativamente mayor que el placebo-placebo (P < 0.05)

34. ¿COMO SE LLEVA A CABO
UN ENSAYO CLÍNICO?

35. Fármacocondesarrollopreclínico/clínico“adecuado”
Calificación como PEI por AEMPS
Protocolo
CRD
Información paciente
Aprobación por CEIC/AEMPS
Inicio del ensayo
Monitorización:
- Criterios de selección
- Consentimientos informados
- Recogida correcta de los datos
Cierre del ensayo
Análisis de
resultados
InformefinalyComunicaciónResultados
Criterios de selección
Participantes
candidatos
Consentimiento
Informado
Evaluaciones durante el EC
CEI y agencias reguladoras
Promotor e investigador
Participante
Desarrollo de un Ensayo Clínico
Aleatorización

36. Protocolo y Cuaderno de Recogida de Datos (CRD)
• Detalles administrativos:
– Promotor, investigadores,
– Ambito de realización,
– Registro, etc.
• Justificación
• Objetivos y variables de evaluación:
– Eficacia
– Seguridad
• Tratamiento:
– Experimental y
– Control
• Criterios de selección de los
sujetos/pacientes.
• Predeterminación muestral.
• Diseño del ensayo clínico:
– Tipo de diseño
– Aleatorización
– Enmascaramiento.
• Aspectos éticos.
• Desarrollo del estudio:
– Visitas y pruebas a realizar
– Procedimientos
– Recogida de eventos adversos
• Recogida y gestión de los datos
• Análisis estadístico
El Protocolo de Ensayo Clínico es el documento que describe toda la información sobre el diseño,
metodología y organización para la realización de un ensayo clínico
Apartados principales de un protocolo de ensayo clínico

37. Tipos de objetivos de los ensayos clínicos

38. Tipos de controles en ensayos clínicos
 Placebo.
 Medicación activa.
 No tratamiento.
 Diferentes dosis de una medicación.
 Tratamiento habitual.
 Medidas dietéticas.

39. El uso ético del placebo
• No existe un tratamiento estándar.
• El tratamiento estándar es ineficaz o de eficacia no probada.
• El tratamiento estándar no es apropiado para el ensayo y tipo
de pacientes concretos.
• El placebo es relativamente eficaz en el tratamiento de la
enfermedad.
• Posibilidad de tratamiento de rescate.
• Existencia de cláusulas de rescate/exclusión.

40. Criterios de selección de la muestra
Criterios de inclusión:
• Edad.
• Definición de la enfermedad incluyendo criterios
diagnósticos.
• Estadío o gravedad de la enfermedad.
• Ámbito de procedencia de los pacientes:
– Instituciones.
– Hospital.
– Atención primaria
• Consentimiento informado.
Criterios de exclusión:
• Embarazo/Lactancia.
• Enfermedades graves.
• Contraindicaciones para el fármaco en estudio:
– Enfermedades concomitantes.
– Fármacos concomitantes.
• Logísticos.
• Limitaciones de los pacientes.
• Seguridad de los pacientes.
• Antecedentes personales.
• Alteraciones analíticas.
• Hábitos y alimentación.
Resultado experimental
Población
Muestra
Tratamie
nto
experime
ntal
Tratamiento
control
Resultado control
Comparación
Aleatorización

41. Fármacocondesarrollopreclínico/clínico“adecuado”
Calificación como PEI por AEMPS
Protocolo
CRD
Información paciente
Aprobación por CEIC/AEMPS
Inicio del ensayo
Monitorización:
- Criterios de selección
- Consentimientos informados
- Recogida correcta de los datos
Cierre del ensayo
Análisis de
resultados
InformefinalyComunicaciónResultados
Criterios de selección
Participantes
candidatos
Consentimiento
Informado
Evaluaciones durante el EC
CEI y agencias reguladoras
Promotor e investigador
Participante
Desarrollo de un Ensayo Clínico
Aleatorización

42. El Comité Ético de Investigación
Funciones
• Valorar la idoneidad del investigador y
factibilidad del proyecto
• Evaluar aspectos metodológicos, éticos
y legales
• Evaluar balance riesgo-beneficio
• Emitir informe de evaluación
• Desarrollar códigos de buenas prácticas
• Velar por la confidencialidad
• Seguimiento de los proyectos
¿Qué evalúan?
• ¿Cuál es la práctica habitual en estos pacientes?
• ¿Cuál es la diferencia que supone el ensayo?
• ¿Cuáles son los riesgos y molestias de esas
diferencias?
• ¿Qué expectativa de beneficio hay para el
paciente?
• ¿Cuál es la repercusión clínica de un período de
placebo?
• Experiencia del Investigador principal (BPCs,
estudios previos..) y colaboradores
• En el centro se puede realizar el estudio con
garantías para los participantes
• ….
• ¿Se le explica al paciente de forma
comprensible?

43. ¿Cómo funcionan los CEIs?
Comité no profesional.
Miembros no remunerados (tiempo parcial) con distintos perfiles
profesionales.
Decisiones tomadas en reuniones con presencia física, quincenales
o mensuales.
Portal español de EC y Sistema de información compartido por todos
los CEIm y la AEMPS. Futuro portal europeo.

44. • Proceso por el cual un sujeto confirma voluntariamente su decisión de participar en
un ensayo determinado después de haber sido informado debidamente de todos los
aspectos del ensayo que son relevantes para la decisión de participar del sujeto.
• El consentimiento informado está documentado por medio del correspondiente
documento escrito firmado y fechado
Consentimiento Informado (I)
Garantiza el respeto por la autonomía
de los pacientes

45.  El investigador deberá informar de forma completa al sujeto o, de todos los aspectos pertinentes
del ensayo, incluyendo la información escrita y el dictamen favorable del CEIC.
 El lenguaje utilizado en la información oral y escrita sobre el ensayo, incluyendo la hoja de
información al sujeto, no deberá ser técnico sino práctico y deberá poder ser entendido por el
sujeto.
 Antes de obtener el consentimiento informado, el investigador deberá dar al sujeto la oportunidad
y tiempo suficiente para preguntar acerca de los detalles del ensayo y para decidir si quiere
participar o no en el ensayo.
 Deberá responder de forma satisfactoria para el sujeto todas las preguntas sobre el ensayo.
 Antes de la participación del sujeto en el ensayo, deberá firmarse y fecharse el documento del
consentimiento informado y por la persona que les informó
 Si el sujeto es incapaz de proporcionar el consentimiento informado, podrá hacerlo su representante
legal,
Consentimiento Informado (II)

46. 4.8.10 deberá contener la siguiente información:
• Que el ensayo representa una investigación
• El objetivo del ensayo
• Los tratamientos del ensayo y la probabilidad de asignación aleatoria
para cada tratamiento
• Los procedimientos a seguir, incluyendo los invasivos
• Las responsabilidades del sujeto
• Aquellos aspectos del ensayos que son experimentales
Consentimiento Informado (III)

47. • 4.8.10 deberá contener la siguiente información( cont):
• Los riesgos , inconvenientes y beneficios razonablemente previsibles
• Los tratamientos o procedimientos alternativos con sus riesgos y beneficios
• La indemnización en caso de perjuicio
• Que su participación es voluntaria y puede retirarse cuando quiera
• Que los monitores, auditores, CEIC y autoridades competentes tendrán
acceso a su Historia clínica
• Que se le informará si hay datos nuevos
• Las personas de contacto
• Duración….
Consentimiento Informado (IV)

48.  La BPC es un estándar internacional ético y de calidad
científica para el diseño, realización, registro y
notificación de EECC.
 El cumplimiento de este estándar garantiza que se han
protegido los derechos, bienestar y confidencialidad
de los sujetos, así como que los resultados son fiables.
¿Qué son las normas de BPC?
Protección de
los sujetos Transparencia
Legislación
Común y
Cooperación
Autoridades
Garantías de
credibilidad
de los
Resultados
Objetivos
Toda la información del ensayo clínico deberá ser registrada
y archivada de forma que permita su comunicación,
interpretación y verificación exactas.
Procedimientos de trabajo,
Monitorización periódica,
Auditorias e inspecciones sobre la documentación archivada
y las historias clínicas de los pacientes….

49. Fármacocondesarrollopreclínico/clínico“adecuado”
Calificación como PEI por AEMPS
Protocolo
CRD
Información paciente
Aprobación por CEIC/AEMPS
Inicio del ensayo
Monitorización:
- Criterios de selección
- Consentimientos informados
- Recogida correcta de los datos
Cierre del ensayo
Análisis de
resultados
InformefinalyComunicaciónResultados
Criterios de selección
Participantes
candidatos
Consentimiento
Informado
Evaluaciones durante el EC
CEI y agencias reguladoras
Promotor e investigador
Participante
Desarrollo de un Ensayo Clínico
Aleatorización

50. Resultados del ensayos clínico
Beneficio absoluto: 8,9% - 5,7% = 3,2%
– 32 de infartos evitados por cada 1000 pacientes tratados durante 3 años
Infarto No infarto Total
Experimental 40 658 689
Control 62 635 697
102 1293 1395
RR =
40 / 698
62 / 697
= 0,64
5.7%
8,9%
=

51. Comunicación de los resultados
• La comunicación de los resultados de los ensayos clínicos es de gran
relevancia:
– Evita ocultar resultados desfavorables.
– Permite estimar mejor el efecto de los tratamientos disponibles.
– Debe ser objetiva y transparente.
– Es un derecho de los pacientes.
• Puede realizarse:
– Comunicación a las autoridades sanitarias.
– Publicaciones científicas
– Registros de ensayos clínicos

52. Los ensayos clínicos controlados como piedra angular
de la investigación y la práctica clínica
• El ensayo clínico es un método científico que permite establecer relaciones de
causalidad.
• Es la mejor forma de comparar entre dos o más alternativas en condiciones
de incertidumbre.
• Su uso implica una nueva filosofía en la forma de practicar la terapéutica y
la medicina: una medicina basada en la mejores evidencias científicas.
Hoy día no se pueden comercializar medicamentos que no
hayan mostrado ser eficaces y seguros

53. Muchas gracias