7 aspectos

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Aspectos biomédicos de las inmunocalinas
en la especie humana*

GRÉGORY ALFONSO GARCÍA MORÁN1
ANANÍAS GARCÍA CARDONA2

Resumen

La familia de las lipocalinas está compuesta de varios miembros proteicos que son defini-
dos, en general, por la actividad de unión de ligandos lipofílicos. Un subgrupo de lipocalinas,
notablemente la glicoproteína ácida alfa 1, la-microglobulina alfa 1, la glicodelina, la
lipocalina asociada a la gelatinasa del neutrófilo, la subunidad gamma del factor C8 del
complemento, la prealbúmina lacrimal y la sintetasa de la prostaglandina D, ejercen signi-
ficativas funciones inmunológicas, porque pueden tener actividad antiinflamatoria o
antimicrobiana. Asimismo, muchos de los principales alergenos en los mamíferos son
lipocalinas, lo que puede reflejar su conexión con el sistema inmune.

Esta revisión resume estos hallazgos científicos y sus implicaciones en la salud humana.

Palabras clave: Alergia, inflamación, inmunidad, inmunocalinas, lipocalina, prostaglan-
dinas D2.

* Este artículo es producto del grupo de Investigación Formativa en Ciencias Básicas del Instituto de
Investigación, de la Facultad de Medicina, de la Fundación Universitaria Sánitas.
1 Docente facilitador, y docente experto Genética, y Biología Celular y Molecular. Facultad de Medicina,
Unidad de Educación e Instituto de Investigación, Fundación Universitaria Unisánitas; Docente posgrado,
Laboratorio de Inmunología Clínica, Facultad de Ciencias, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá,
D.C.
2 Docente, coordinador, Unidad de Morfología, Facultad de Medicina y Facultad de Rehabilitación,
Terapia y Desarrollo Humano, Instituto de Ciencias Básicas, Universidad del Rosario, Bogotá, D.C.
Recibido: 24/04/2007 Revisado: 30/05/2007 Aceptado: 15/06/2007

Univ. Méd. Bogotá (Colombia), 49 (1): 77-96, enero-marzo de 2008

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Tittle Introducción
Biomedical aspects of the immunocalins in human La familia de las lipocalinas está
species
compuesta por varios miembros
Abstract proteicos que comparten una estruc-
tura común, en general, definida por
The lipocalin family is composed of various proteic
la unión y el transporte de ligandos
members that are defined in general by the
lipophylic ligand binding. A subset of the lipocalins, lipofílicos.
notably alpha(1)-acid glycoprotein, alpha(1)-
microglobulin, glycodelin, neutrophil gelatinase- Las lipocalinas están implicadas en:
associated lipocalin, complement factor
gamma-subunit, tear prealbumin, and prostaglandin
• Transporte de lípidos.
D synthase, exert significant immunology
functions, because may have anti-inflammatory and/ • Fisiología hematoinmune como
or antimicrobial activity. Most major mammalian
allergens are lipocalins and may reflect the
antiinflamatorios y antimicrobianos.
connection between lipocalins and the immune • Neurofisiología, en especial del sueño.
system.
• Fisiología de la reproducción y la
This review summarizes these findings and their fertilidad.
implications in human heath.
• Génesis de la inflamación alérgica,
Key words: Allergy, inflammation, immunity, puesto que se comportan como
immunocalin, lipocalina, prostaglandin D2
(PGD2). alergenos.

Figura 1. Fisiología general de las LCN

García G.A., García A., Aspectos biomédicos de las inmunocalinas en la especie humana

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• Embriogénesis renal y transporte
del hierro (figura 1). El objetivo de este artículo es revi-
sar la información aportada por la in-
Las lipocalinas desempeñan un rol vestigación biomédica del papel de las
en la fisiopatología y la bioclínica de lipocalinas en biología, fisiopatología
diversas entidades patológicas, según y bioclínica hematoinmune, de tal
sus variaciones en la concentración manera que predomina un estilo de
plasmática y en diversos líquidos bio- revisión descriptiva.
lógicos. En la electroforesis proteica
sanguínea, las lipocalinas equivalen y Metodología
se sitúan en la banda alfa (2µ)-
microglobulina. Esta revisión es de tipo narrativo y
descriptivo. Nuestra búsqueda se sus-
El nombre de lipocalina fue pro- tentó en dos campos: los bancos de
puesto en 1987 por Pervai y Brew, para genética, genómica, proteómica y
un grupo de más de 150 proteínas has- enzimología, y los bancos de biblio-
ta ahora identificadas, de expresión grafía científica.
predominantemente extracelular, de
masa molecular promedio de 18 a 20 En el primer caso se consultó el
kDa, con una longitud promedio de Banco de Genética y Genómica Hu-
200 aminoácidos; están presentes mana MIM (Mendelian Inheritance
filogenéticamente en las eubacterias, McKusick)[3] y el HUGO (Human
relacionadas estructuralmente, com- Genome Organization)[4]. La nomen-
partiendo una identidad menor del 20% clatura y codificación para genes, pro-
en promedio, las cuales tienen capa- teínas y trastornos relacionados, que
cidad de acarrear sobre sí pequeñas se utiliza es la asignada por MIM y
moléculas lipofílicas. HUGO.

Las lipocalinas, junto con los miem- Para la búsqueda de bibliografía y
bros de la familia de las proteínas literatura científica médica humana, se
unidoras de ácidos grasos (fatty acid consultaron los dos principales ban-
binding proteins, FABP), los miembros cos electrónicos: el banco norteame-
de la familia de la avidina (proteínas ricano PubMedline (National Library
presentes en la clara del huevo, que of Medicine database)[5] y el banco
secuestran la vitamina llamada biotina), europeo EMBASE (The bibliographic
los miembros de la familia de las database for biomedical and
triabinas y ciertos inhibidores de pharmacological information)[6]. La
metaloproteinasas, constituyen la matriz de búsqueda que se aplicó para
superfamilia de las calicinas[1, 2]. PubMed y EMBASE fue “human


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lipocalin review” con los campos ra similar a una canasta de balonces-
“immunology, hematology, biology, to, denominada barril beta, que le per-
immunobiology, pathobiology, patho- mite unir ligandos lipofílicos.
logy”, con los conectores “or, and, or/
and”, y los límites de fecha “2000- La actividad molecular y bioquími-
corriente”. Decidimos aplicar límites ca de las lipocalinas se sustenta en seis
anuales desde 2000, dada la poca in- eventos:
formación existente.
• Unión y transporte de moléculas
lipofílicas, como componentes del
Características generales de las
complejo vitamínico A (por ejem-
lipocalinas: estructura y función
plo, ácido retinoico todo trans, áci-
A pesar de la poca similitud en la do 9-cis-retinoico, retinal todo
secuencia de los distintos miembros trans, 13-cis-retinal, retinol todo
(20%), los estudios de la estructura trans), incluso retinoides y precur-
tridimensional (3D) sugieren una es- sores carotenoides, hormonas
tructura unidora de ligandos, depen- esteroideas y tiroideas, ácidos
diente de secuencias muy conservadas grasos (en especial de cadena lar-
de aminoácidos, que exhiben la for- ga), ácidos biliares, agentes
mación de un número variable de lá- inmunógenos lipofílicos, fármacos-
minas plegadas beta (usualmente 8) tóxicos y moléculas odorantes,
con las que se conforma una estructu- olfatorias y gustativas. El término

Figura 2. Lípidos ligandos para las LCN


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apolipocalinas hace referencia a la ganeso, la cual disminuye en pre-
proteína libre que no está uniendo sencia de sales de sodio. Esta acti-
y transportando ligandos lipófilos vidad podría ser fundamental como
(figura 2). microbicida (figura 3).
• Unión y transporte de hierro.
• Actividad unidora de receptores de Estas actividades bioquímicas sus-
membrana. tentan diversos fenómenos celulares y
tisulares, como la proliferación, la di-
• Actividad formadora de complejos visión y la supervivencia celulares, y
macromoleculares, como con cier- la apoptosis.
tas proteasas o mediadores de la co-
municación celular, como la
La gran variedad de funciones bio-
interleucina 8 (IL8).
lógicas de las lipocalinas es mediada
• En forma variable, algunos miem- por la conjunción de las seis capaci-
bros tienen la capacidad de dades mencionadas, cada una de ellas
biosintetizar eicosanoides del tipo ejercida en una menor o mayor pro-
prostaglandinas de la serie D2 porción, entre los distintos miembros.
(PGD2). Así, por ejemplo, la actividad unidora
• Actividad como endonucleasas, y transportadora de moléculas
dependiente de magnesio o man- odorantes (feromonas), olfatorias y

Figura 3. Actividad molecular de las LCN


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gustativas, les confiere un papel fun- • Receptor de membrana que
damental en la fisiología del sentido interactúa con la lipocalina 1
compuesto sensitivo y sensorial del (lipocalin-interacting-membrane-
gusto y el olfato. La unión y el trans- receptor, LIMR), y
porte de moléculas antigénicas • Megalina.
lipofílicas las relaciona con funciones
inmunes. La actividad unidora de me-
El LIMR (MIM610007) es una pro-
tales como el hierro, depende de la
teína decodificada a partir de un gen
presencia variable de grupos
de 17 exones, con 487 aminoácidos,
prostéticos.
una masa molecular de 55 kDa, 9 re-
giones transmembrana y una región
El transporte y la unión son clave
amino-terminal orientada hacia el es-
en la fisiología para la captación de
pacio extracelular. El LIMR se expre-
tipo nutricional, la depuración o acla-
sa en testículos, glándula pituitaria,
ramiento (clearance) y la reabsorción
glándula suprarrenal, placenta, timo,
de compuestos endógenos y
cerebelo, estómago, glándula mamaria
exógenos en el epitelio (por ejem-
y médula espinal de adultos, y en riñon
plo, el sistema tubular renal). Tam-
y pulmón fetales; hay baja expresión
bién son esenciales en el transporte
en colon, páncreas y próstata. Por su
citosólico de moléculas lipofílicas
parte, la megalina, también denomi-
que ejercen control sobre la trans-
nada LRP2 (lipoprotein receptor
cripción a través de receptores nu-
related 2, LRP2), es un receptor
cleares, es decir, complejo vitamínico
epitelial que forma parte de un com-
A, ácidos grasos, ácidos biliares y
plejo captador de membrana denomi-
metabolitos intermedios de los
nado megaCUBAM.
esteroles (por ejemplo, farnesoides).
Algunas de ellas tienen actividad
El megaCUBAM, según el tipo ce-
barredora de lípidos modificados,
lular variable, está constituido por pro-
que pueden desencadenar situacio-
teínas como:
nes patológicas[1, 2, 7, 8].
• Megalina.
Receptores de superficie para las • El receptor para la alfa-2-macrog-
lobulina, también denominado
lipocalinas
CD91 o LRP1 (lipoprotein recep-
Al parecer hay muchos receptores tor related 1).
para las lipocalinas, pero se han defi- • Cubilina.
nido parcialmente sólo dos: • AMN (amnionless).


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• RAP (receptor associated protein). Lipocalinas como enzimas
• Uromodulina, también denomina- involucradas en la biosíntesis de
da como proteína de Tamm- prostaglandinas de la serie D2
Horsfall.
La biosíntesis de la serie D2 de las
Este complejo puede unir prostaglandinas es efectuada por dos
lipocalinas solas o unidas a sus tipos de enzimas:
ligandos lipofílicos, captarlos con fi-
• Sintetasa de lipocalina, denomina-
nes nutricionales celulares o para su
da L-PGDS (lipocalina-prostaglan-
reabsorción tubular renal o para su
dina D2-sintetasa).
degradación lisosómica. También pue-
• Sintetasa no lipocalina, denomina-
de generar cascadas de segundo men-
da H-PGDS, de alta expresión en
sajeros tras la unión de las lipocalinas
células y tejidos hematoinmunes
y así regular la expresión génica (fi-
(figura 5).
gura 4) (9-11).

Figura 4. Complejo receptor de membrana para LCN


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De acuerdo con la clasificación Inmunocalinas
enzimática de la International Union (inmunolipocalinas): lipocalinas
of Biochemistry and Molecular de acción hematoinmune
Biology (IUBMB), se clasifica tal acti-
vidad como EC 5.3.99.2. y el nombre Algunas lipocalinas participan en
sistémico bioquímico corresponde a la inmunidad innata, de tipo
(5,13)-(15S)-9a, 11a-epidioxi-15- antiinflamatorio, antimicrobiano o
hidroxiprosta-5, 13-dienoato D- ambos, como:
isomerasa. Ambas enzimas utilizan
cofactores sulfhidrilos; es así que la • Alfa-1-microglobulina.
actividad de la sintetasa de lipocalina, • Glicoproteína ácida alfa 1.
L-PGDS, depende de la presencia de
• Glicodelina.
compuestos sulfhidrilos distintos al
• Lipocalina1.
glutatión. Por el contrario, la sintetasa
no lipocalina, H-PGDS, sí es depen- • Lipocalina 2.
diente de glutatión y se clasifica como • Fracción C8G del complemento y
una transferasa de glutatión, miembro L-PDGS (figura 6).
de la subfamilia sigma[12, 13].

Figura 5. Biosíntesis de la PGD2


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Figura 6. Las inmunoLCN

Muchas de estas inmunocalinas son geno invasor[14]. Hasta el presente, en
proteínas de fase aguda de la inflama- la especie humana se encuentran 20
ción producidas en el hígado. Su acti- miembros bien definidos. En la tabla
vidad se relaciona variablemente con 1 se consignan los datos genómicos,
su carácter de lipocalinas unidoras y proteómicos y bioquímicos de las sie-
transportadoras de moléculas te principales inmunocalinas.
lipofílicas, tanto del huésped como del
microorganismo patógeno; otro aspec- Lipocalina 1: una lipocalina
to principal de su participación en la glandular exocrina
inmunofisiología se deriva de la unión,
el secuestro y el transporte del hierro, La lipocalina 1 se decodifica de un
como también de su actividad en la gen a partir del cual se producen cuatro
biosíntesis de prostaglandinas. Otras isoformas por corte y empalme alterna-
poseen actividad antimicrobiana direc- tivo. La variedad de 176 aminoácidos,
ta por sus propiedades catiónicas que que es la más estudiada, une los lípidos
unen paredes celulares microbianas de la capa lipídica del fluido lacrimal
negativamente cargadas, como sucede la córnea; al unir estos lípidos pro-
de en particular con la lipocalina 2. ducidos por las glándulas de Meibomio,
Esta última secuestra hierro creando se estabiliza la capa lipídica de interfase
un ambiente ferropénico para el pató- y disminuye la tensión superficial.


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La lipocalina 1 es producida, tam- nativo, que explican los diversos re-
bién, por las glándulas sudoríparas portes de masa molecular variable
ecrinas, las glándulas salivares, la (19,2, 22,6 ó 25 kDa); la versión más
glándula prostática, las células estudiada es la de 198 aminoácidos.
mucosas nasales, las glándulas traque-
obronquiales y las células corticotro- Originalmente, se aisló de los grá-
pas de la adenohipófisis. nulos de los neutrófilos polimorfonu-
cleares. Puede ser monomérica y
La lipocalina 1 participa activamen- homodimérica o heterodimérica; en
te en la captación de sabores. La este último caso forma un complejo
lipocalina 1 es inducida por inflama- con la metaloproteinasa MMP9, tam-
ción, infección o hierro. La lipocalina bién conocida como la gelatinasa del
1, la lactoferrina, la cistatina S y la neutrófilo polimorfonuclear. La
lisozima son proteínas antibacterianas lipocalina 2 estabiliza y aumenta la
que se encuentran en el fluido lacri- vida media de la MMP9.
mal, de las cuales las tres primeras son
miembros de la familia de las cistininas La lipocalina 2 también puede for-
(inhibidores de la proteinasa cistinina), mar macrocomplejos con la IL8, co-
que ofrecen un mecanismo más de nocida citocina promotora de
control negativo para la inflamación migración y activación del polimorfo-
desaforada. La producción de estas nuclear. El secuestro de la MMP9 y la
cuatro proteínas varía en diversas en- IL8 explican en gran parte su activi-
fermedades autoinmunes que afectan dad antiinflamatoria.
las glándulas lacrimales, como la en-
fermedad de Sjögren, la enfermedad La lipocalina 2 también es produ-
Adamantiades-Behçet o la enfermedad cida por muchos tejidos que son ex-
de Vogt-Koyanagi-Harada; incluso, la puestos a microorganismos, en
lipocalina 1 es un autoantígeno en la especial, los tejidos epiteliales duran-
enfermedad de Sjögren[15-18]. te la inflamación. Se ha sugerido que
podría tener actividad en la biosíntesis
de las prostaglandinas como algunas
Lipocalina 2 como inhibidora y de sus familiares. A diferencia de las
estabilizadora de la otras lipocalinas, posee gran una ma-
metaloproteasa de matriz tipo 9 yor cantidad de aminoácidos polares
cargados positivamente, por lo cual,
La lipocalina 2 es una glicoproteína por mucho tiempo, se sugirió que la
que se decodifica a partir de un gen lipocalina 2 reconoce los formil-
que contiene 7 exones y genera cinco péptidos microbianos, pero su estruc-
versiones por corte y empalme alter- tura no sustenta esta hipótesis; es más


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Tabla 1
Genética y genómica de las inmunocalinas

Miembro Nomenclatura alterna MIM Localización
cromosómica

LCN1 (lipocalina 1) VEGP (proteína similar a la proteí- 151675 9q34
na producida por la glándula
salival menor sublingual posterior
de von Ebner de los mamíferos),
prealbúmina lacrimal

LCN2 (lipocalina 2) NGAL (lipocalina asociada a la 600181 9q34
gelatinasa del neutrófilo), OBCN
24P3 (lipocalina oncogénica
24P3), uterocalina, siderocalina

C8G (subunidad gamma 120930 9q34
del componente 8 de la cas-
cada del complemento)

PTGDS (sintetasa de pros- Beta-TRACE, cerebrina-28 176803 9q34
taglandina D2)

ITI (inhibidor de la inter- AMBP (microglobulina alfa 1), 176870 9q34
alfa-tripsina) cadena li- bikunina
viana

ORM1 (oroso-mucoide 1) AGP1 (glicoproteína ácida alfa 1) 138600 9q34
tipo 1

Glicodelina Beta-lactoglobulina, PP14, PAEP 173310 9q34
(proteína endometrial asociada a
progestágenos)

probable su interacción con la porción estómago, apéndice cecal, colon, trá-
lipídica de los lipopolisacáridos. quea, pulmones, glándula mamaria y,
en el feto, en el bazo y el pulmón.
La lipocalina 2 se puede detectar
en médula ósea, útero, próstata, glán- La lipocalina 2 es un factor regulador
dulas salivales, glándulas lacrimales, negativo de la hematopoyesis de tipo pro-


88

apoptótico, cuya expresión es suprimida Lipocalina 2 y el metabolismo del
por la interleucina 3 (IL3). Estudios adi- hierro
cionales a este respecto han mostrado que
el fármaco MK886, que es un inductor La lipocalina 2 une sideróforos
de apoptosis por la inhibición que hace bacterianos de la clase catecolato tipo
de la 5 lipooxigenasa al interactuar férrico, como la enteroquelina, a tra-
específicamente con su proteína vés de una interacción permutada
activadora (FLAP), también induce cíclicamente entre el híbrido electros-
apoptosis directamente y, posiblemente, tático y el catión pi. Esto explica su
a través de la inducción de lipocalina 2. potente acción bacteriostática, ya que
atrapa hierro y limita su disponibili-
dad. Incluso atrapa los sideróforos de
Hoy hay más tendencia, por las las micobacterias, denominados
evidencias existentes, a pensar que la carboximicobactinas.
lipocalina 2 se produce en células que
están en estrés y que es una defensa El gen que codifica la lipocalina 2
en contra de los tóxicos (por ejemplo, es activado en la inflamación secun-
lípidos oxidados o sobrecarga de hie- daria a infección, entre otros estímu-
rro) o que facilita la supervivencia de los, por la cascada de señalamiento
las células, más que sea o desempeñe dependiente de los receptores TLR
un rol pro-apoptótico. Este efecto pro- (toll-like receptor 2).
apoptótico, aún no definido, también
se ha encontrado en la glándula La lipocalina 2 participa en el me-
mamaria y el endometrio no neoplási- tabolismo del hierro, ya que normal-
cos en regresión hormonal. mente une y transporta este metal;
incluso, hay evidencias de la filtración
La lipocalina 2 es expresada junto glomerular del complejo y su conse-
con la MMP9 en altas concentraciones cuente recaptación por la megalina en
por células neoplásicas y esto se el túbulo proximal, con la reabsorción
correlaciona con el pronóstico y el po- secundaria del hierro.
tencial metastásico en algunos estudios;
en otros estudios muestra que la expre- La lipocalina 2 forma parte de lo
sión de lipocalina 2 sola promueve la que se llama pool de hierro no unido
diferenciación y es de buen pronósti- a transferrina (nontransferrin-bound
co. Todo esto nos hace concluir que aún iron, NTBI), el cual es una ruta de
se espera mayor investigación para elu- transporte importante durante el de-
cidar las verdaderas actividades bioló- sarrollo en el útero y en estados de
gicas y fisiopatológicas de la lipocalina sobrecarga férrica (por ejemplo,
2 en el cáncer[19-22]. hemocromatosis). La lipocalina 2


89

dentro del NTBI une y transporta fe- de los cinco componentes del comple-
rro-ascorbato, ferro-citrato y ferro- jo citolítico de ataque a membrana,
nitrilotriacetato. La lipocalina 2 junto con C5b, C6, C7 y C9. El C8 es
participa en la activación y represión un complejo triheteromérico formado
de genes regulados por el hierro, pues por una subunidad alfa, una beta y una
une y libera hierro en el citoplasma gamma. Las subunidades C8 alfa y C8
para tal efecto. La lipocalina 2 sufre gamma están ligadas covalentemente
ciclos de captación y liberación a par- por un puente disulfuro y se asocian
tir de los endosomas, pero su sensibi- no covalentemente con la subunidad
lidad al pH y su localización subcelular C8 beta (25).
difieren totalmente a partir de la
transferrina. Esto parece ser fundamen- La inmunocalina alfa-1-
tal tanto en la respuesta innata como microglobulina
en la embriogénesis epitelial, en espe-
La alfa-1-microglobulina, también
cial, la renal[23].
denominada proteína HC, se libera por
escisión proteolítica a partir del pre-
cursor de la bikunina. Su masa
Lipocalina 2 y la promoción de la
molecular es de 31 kDa y fue origi-
embriogénesis renal
nalmente aislada a partir de la orina
La lipocalina 2 es un factor de pacientes con envenenamiento cró-
nefrogénico que participa en algunos nico con cadmio.
pasos de la embriogénesis. Es produ-
cida por las gemas de los uréteres y Puede encontrarse libre o en un com-
actúa sobre el mesénquima metanéfri- plejo con la inmunoglobulina A (IgA)
co derivado del mesodermo interme- en la sangre, el líquido cefalorraquídeo
dio, regulando la diferenciación de y la orina, en bajas concentraciones, y
éste hacia la formación de los está presente en altas concentraciones
glomérulos y los túbulos de la en el síndrome nefrótico y en la
nefrona[24]. proteinuria tubular, al igual que en la
sangre y la orina de pacientes en diálisis
renal. La alfa-1-microglobulina se en-
La inmunocalina C8ã cuentra en el plasma sanguíneo y en
los tejidos conectivos estromales de di-
La subunidad de masa molecular versos órganos.
de 22 kDa conocida como C8gamma
del complemento es una lipocalina, Es más abundante o concentrada en
codificada a partir de un gen polimór- la interfase entre las células y su in-
fico en la especie humana. C8 es uno mediato espacio extracelular, en par-


90

ticular, en los pulmones, intestinos, ri- la activación y consecuente degranu-
ñones y placenta. lación plaquetaria. Es llamativo que su
efecto sobre el linaje monocito-
Filogenéticamente es antigua y se macrófago-célula dendrítica es
correlaciona con la coloración críptica activador, con la inducción de
en varias especies de vertebrados, citocinas proinflamatorias, lo cual
como las ranas y los peces, dado que hace pensar que esto es fundamental
une cromóforos amarillo-café de pe- para su posible inducción hepáti-
queña talla generados por grupos ca[27].
prostéticos unidos a los residuos
aminoacídicos de ella.
La inmunocalina L-PGD2S
Se ha relacionado recientemente
Esta enzima cataliza la conversión
con el catabolismo del grupo hem por
de la prostaglandina de serie H2 hacia
medio de un mecanismo desconocido
la serie D2. L-PGDS representa,
que conlleva a la formación concomi-
aproximadamente, el 3% de las pro-
tante de cromóforos derivados de la
teínas del líquido cefalorraquídeo hu-
quinurenina, los cuales están muy es-
mano y es la segunda proteína
trechamente unidos a los residuos
cuantitativamente más importante des-
aminoacídicos del bolsillo hidrofóbico
pués de la albúmina. Es expresada por
de esta lipocalina[26].
oligodendrocitos, leptomeninges y
epitelio de los plexos coroideos. Su
expresión también es importante en el
La inmunocalina glicoproteína
humor acuoso y el fluido amniótico.
ácida alfa 1

Esta lipocalina es una proteína al- Su actividad se ha relacionado con
tamente glicosilada, en especial con inducción del sueño, termorregula-
ácido siálico, lo cual le da una im- ción, modulación del dolor, inhibición
portante carga negativa. Es una pro- de la agregación plaquetaria, relaja-
teína de fase aguda hepática, aunque ción de músculos lisos, e incluyen
puede ser sintetizada por otros tipos como resultados la vasodilatación, la
celulares. Su glicosilación varía por respuesta inflamatoria en especial
diversos factores, lo cual, como se alérgica, la reproducción, la fertilidad
ha encontrado, redundaría en su ac- y la liberación hormonal. Al parecer,
tividad. gran parte de las actividades mencio-
nadas para la L-PGDS depende de su
Su efecto es inhibitorio sobre la generación de PGD2. La actividad de
actividad del neutrófilo, la plaqueta y la L-PGDS está más acoplada tempo-


91

roespacialmente con las ciclooxigena- son activados por diversos ácidos
sas constitutivas (nCOX y eCOX). grasos poliinsaturados (AGEPI), algu-
nos antiinflamatorios no esteroideos
PGD2 actúa por medio de recepto- (AINE) y los fármacos antidiabéticos
res serpentina asociados a sistemas de de la clase tiazolidinedionas, como la
tranducción de señales del tipo pro- ciglitazona. Los PPARG han sido
teínas G triméricos; se reconocen dos involucrados ampliamente con
tipos de éstos: DP1 y DP2 (también adipogénesis, metabolismo lipídico,
denominados CRTH2 ó GPR44). La sensibilidad a la insulina, apoptosis, e
PGD2 ejerce otros efectos indirecta- inmunorregulación (tanto antiinflama-
mente puesto que es a partir de ella toria como inmunosupresora) [28].
que se biosintetizan las prostaglandi-
nas de la serie J2 (PGJ2, delta12-PGJ2 La inmunocalina glicodelina
y 15-desoxi-delta(12,14)-PGJ2). (beta-lactoglobulina)

Las PGJ2 se sintetizan espontá- La beta-lactoglobulina es la proteína
neamente y anaenzimáticamente por más abundante en la leche de las espe-
deshidratación a partir de la PGD2. cies rumiantes equinas, ovinas y bovi-
Las PGJ2 son ligandos para los re- nas, y también está presente en la leche
ceptores nucleares y factores de de muchas otras especies, pero no to-
transcripción denominados isotipos das, dado que está ausente en roedores,
gamma del receptor activador de la lagomorfos y humanos. Por ejemplo, la
proliferación peroxisomal (PPARG), vaca doméstica produce 2 a 3 g/L de
en especial, la 15-desoxi-del- esta lipocalina. Une varios ligandos
ta(12,14)-PGJ2(15DDPGJ2). Para la lipofílicos como retinol, ácidos grasos,
activación de PPARG se necesita de colesterol y vitamina D2. Fuera de esto,
su heterodimerización con los recep- su exagerada expresión en la glándula
tores nucleares para el ácido 9-cis- mamaria de muchas especies sugiere
retinoico (también denominado que es importante principalmente como
rexinoide), en especial, los isorrecep- fuente de aminoácidos.
tores RXRB y RXRG
En los humanos es una proteína de
La activación de PPAARG por 172 aminoácidos y de masa molecular
15DDPGJ2 puede estimular o reprimir de 18,787 kDa, sintetizada por el
la expresión génica y ello depende del endometrio secretor y la decidua, y
tipo de cofactores de transcripción que secretada abundantemente por el
se recluten y de los tipos de elemen- endometrio bajo la influencia de la
tos de respuesta presentes en los pro- progesterona. No se expresa en el
motores génicos. Los PPARG también endometrio posmenopáusico, la


92

placenta, el hígado, el riñón ni las tra que la expresión de las glicodelinas
suprarrenales. se correlaciona con un mejor pronós-
tico, lo que sugiere que favorece más
Existen dos isoformas denomina- la diferenciación que la inmunosupre-
das glicodelina A (GdA) y glicodelina sión y la angiogénesis. Se necesitan
S (GdS). La glicodelina A se encuen- más estudios en la relación con las
tra en el líquido amniótico a partir del glicodelinas y el cáncer.
tercer trimestre de la gestación; tiene
funciones contraceptivas, ya que Una proteína de la misma familia
inhibe la unión del espermatozoide a de la proteína plasmática macroglobu-
la zona pelúcida del huevo. La lina alfa 2 es la PZP (pregnancy zone
glicodelina S se encuentra en el plas- protein), que se une de manera no
ma seminal y es secretada por las ve- covalente y forma un complejo con la
sículas seminales. La expresión de lipocalina glicodelina. Tanto la PZP
glicodelina A se regula negativamen- como la glicodelina son proteínas que
te en la fase periovulatoria. Las se expresan en niveles elevados du-
glicodelinas también se detectan en las rante la gestación; tienen acción
trompas de Falopio, ovarios, mamas, inmunomoduladora y producen inmu-
vesículas seminales, médula ósea, nosupresión fisiológica en la gesta-
plaquetas y glándulas sudoríparas ción. La PZP también se encuentra en
ecrinas (también denominadas las plaquetas. La PZP y la macroglo-
merocrinas). Tanto la glicodelina A bulina alfa 2 son reconocidas por el
como la S son inmunosupresoras, pues receptor LRP1[29].
deprimen la respuesta de múltiples
células efectoras inmunes.
Lipocalinas y la génesis de la
Las glicodelinas son angiogénicas inflamación alérgica
mediante la inducción del eje factor
de crecimiento vascular endotelial A La interrelación de las lipocalinas
y su receptor (VEGFA/VEGFR). Se con los trastornos inflamatorios
detectan niveles elevados de alérgicos se hace a dos niveles:
glicodelinas en forma circulante, en
personas con neoplasias malignas 1) Como ya habíamos mencionado, la
genitourinarias o ginecológicas, al PGD2 actúa por medio de recepto-
igual que en el tejido in situ. Esto se res serpentina asociados a sistemas
correlaciona con inmunosupresión y de tranducción de señales del tipo
proangiogénesis paraneoplásica. Sin proteínas G triméricos: DP y
embargo, en algunos estudios de cán- CRTH2. La PGD2 es sintetizada,
cer de ovario y de mama, se demues- principalmente, por el linaje


93

basófilo-mastocito; actúa sobre re- epítopos se encuentran a todo lo largo
ceptores presentes en el linaje de la molécula, mientras que en Bos
linfoide T, por lo cual genera una d2 se ubican en el extremo carboxi-
diferenciación funcional Th2, que terminal. Algunas de estas lipocalinas
va a encargarse de desarrollar los poseen epítopos para el reconocimien-
estigmas patognomónicos, como to por linfocitos T, como sucede con
la eosinofilia y la presencia de Bos d5; estos sitios pueden variar en
inmunoglobulinas relacionadas número, ya que en pacientes alérgicos
como IgE, gracias al cambio y la se han detectado 5 epítopos distintos
promoción de isotipo de anti- para Bos d2. El reconocimiento de es-
cuerpo. tos epítopos varía en diversas pobla-
ciones humanas alérgicas. Como es de
2) Varias lipocalinas de diversos or- esperarse, la respuesta frente a estos
ganismos son alergenos para la es- alergenos es de perfil celular y
pecie humana. Entre las lipocalinas citocínico por linfocitos T ayudadores
que actúan como aeroalergenos se 2 (Th2).
destacan: Mus m1 (ratón), Rat n1
(rata), Can f1 y Can f2 (perros), En la actualidad se está trabajan-
Equ c1 y Equ c2 (caballos), Bos d2 do, con genética e inmunogenética
(vaca), Bos d5 (beta-lactoglobulina estructural dirigida, en la modificación
de la leche de vaca), Bla g4 (cuca- de estas lipocalinas aeroalergénicas
racha) y las kernel presentes en las para generar vacunas y para reorien-
semillas leguminosas. tar la respuesta hacia un perfil linfoide
Th1, que es contra-alergénico[30-33].
En general, lo que se denomina
alergenos respiratorios mayores pro-
venientes de perros, ratones, ratas, Conclusión
caballos y vacas, son lipocalinas. Son
fácilmente accesibles para nosotros, Es probable que filogenéticamente
pues se sintetizan y expresan amplia- y evolutivamente las inmunocalinas
mente en los tejidos y órganos de es- surgieran como una parte integral de
tos animales, al igual en la especie los sistemas de defensa de los orga-
humana. Curiosamente, algunas nismos y, al parecer, constituyen una
lipocalinas aeroalergénicas puede po- red citocínica accesoria y ampliamen-
seer actividad sobre la endonucleasa. te extendida. Gran parte de la
funcionalidad de las inmunocalinas se
El reconocimiento por la enfoca hacia la protección frente al
inmunoglobulina E (IgE) varía; por daño de los tejidos. Este conocimien-
ejemplo, en el alergeno Bos d5, los to abre una nueva frontera en la tera-


94

péutica farmacológica humana en 5 de junio de 2007]. Disponible en:
inmunomodulación, dado su potencial h t t p : / / w w w. i n f o . e m b a s e . c o m /
embase_com/
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ca y de laboratorio[34-37]; por ejem- 8. Yusifov TN, Abduragimov AR,
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plo, recientemente se encontró que la
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