El gen WT1 codifica un factor de transcripción implicado en el desarrollo de órganos como el riñón y las gónadas, y en la tumorogénesis. La proteína WT1 se une a DNA y RNA y modula la expresión génica. Presenta isoformas que desempeñan funciones diferentes en la transcripción y el procesamiento de RNA. Las anomalías en la expresión de WT1 se asocian a tumores como el tumor de Wilms y síndromes genéticos.

1. GEN WT1GEN WT1

2. • En el gen esta compuestos de sustancias queEn el gen esta compuestos de sustancias que
transmiten los caracteres hereditarios.transmiten los caracteres hereditarios.
• El gen WT1 fue localizado en el curso de unasEl gen WT1 fue localizado en el curso de unas
investigaciones que trataban de poner deinvestigaciones que trataban de poner de
manifiesto las bases genéticas del tumor demanifiesto las bases genéticas del tumor de
Wilms.Wilms.
• El tumor de Wilms es un cáncer de riñón queEl tumor de Wilms es un cáncer de riñón que
generalmente afecta a niños de alrededor de 5generalmente afecta a niños de alrededor de 5
años, pero también puede producirse en el feto.años, pero también puede producirse en el feto.

4. • Esta forma de cáncer renal es una de las másEsta forma de cáncer renal es una de las más
frecuentes en pediatría; afecta a un niño de cadafrecuentes en pediatría; afecta a un niño de cada
10,000; es el tumor sólido intraabdominal más10,000; es el tumor sólido intraabdominal más
común en la infancia.común en la infancia.
• Este tumor se debe a mutaciones en el gen WT1Este tumor se debe a mutaciones en el gen WT1
sobre el cromosoma 11p13, y esto puede estarsobre el cromosoma 11p13, y esto puede estar
asociado con otras anomalías y síndromes.asociado con otras anomalías y síndromes.

8. • El síndrome WAGR es una alteración genéticaEl síndrome WAGR es una alteración genética
rara en la que existe una predisposición arara en la que existe una predisposición a
distintas malformaciones.distintas malformaciones.
• W : “Wilms Tumor” : Tumor de Wilms (renalW : “Wilms Tumor” : Tumor de Wilms (renal
infantil)infantil)
• A: “Aniridia”: Falta parcial o total del iris delA: “Aniridia”: Falta parcial o total del iris del
ojo.ojo.
• G: “Genito-urinary alterations”: AlteracionesG: “Genito-urinary alterations”: Alteraciones
génito urinarias o gonadoblastoma.génito urinarias o gonadoblastoma.
• R: “Retardation”: Retraso psicológico yR: “Retardation”: Retraso psicológico y
madurativo.madurativo.

9. • Por ejemplo, el síndrome WAGR se caracterizaPor ejemplo, el síndrome WAGR se caracteriza
por aniridia, hemihipertrofia y tumor de Wilms.por aniridia, hemihipertrofia y tumor de Wilms.
• La falta (deleción) de una parte del brazo cortoLa falta (deleción) de una parte del brazo corto
del cromosoma 11 ocasiona esta enfermedad.del cromosoma 11 ocasiona esta enfermedad.
• Del mismo modo, el síndrome de Denys –Del mismo modo, el síndrome de Denys –
Drash consiste en falla renal, tumor de Wilms yDrash consiste en falla renal, tumor de Wilms y
seudohermafroditismo.seudohermafroditismo.

11. • Ambas se caracterizanAmbas se caracterizan por un alelo normal, peropor un alelo normal, pero
sólo las primeras causan insuficiencia renal.sólo las primeras causan insuficiencia renal.
• Más tarde se localizó un segundo gen supresorMás tarde se localizó un segundo gen supresor
del tumor de Wilms (WT2) en posición 11p15,del tumor de Wilms (WT2) en posición 11p15,
asociado al síndrome Beckwith- Wiedemann. Noasociado al síndrome Beckwith- Wiedemann. No
ha sido posible la identificación, caracterizaciónha sido posible la identificación, caracterización
y secuenciación del gen.y secuenciación del gen.

12. • Se comprobó que alrededor de 10 a 15% de losSe comprobó que alrededor de 10 a 15% de los
tumores de Wilms presentaban mutaciones entumores de Wilms presentaban mutaciones en
WT1 con pérdida de función en ambos alelos,WT1 con pérdida de función en ambos alelos,
por lo que se consideró a este gen como unpor lo que se consideró a este gen como un
ejemplo de supresor tumoral.ejemplo de supresor tumoral.

13. • El gen WT1El gen WT1 juega un doble papel comojuega un doble papel como
supresor tumoral (probablemente por susupresor tumoral (probablemente por su
implicación en el control del ciclo y de laimplicación en el control del ciclo y de la
supervivencia celular) y como gen esencial en elsupervivencia celular) y como gen esencial en el
desarrollo de determinados órganos (riñón,desarrollo de determinados órganos (riñón,
gónadas, adrenales, bazo y corazón).gónadas, adrenales, bazo y corazón).
• Los diferentes productos polipeptídicosLos diferentes productos polipeptídicos
codificados por el gen parecen generarse encodificados por el gen parecen generarse en
proporciones reguladas que desempeñanproporciones reguladas que desempeñan
funciones especificas.funciones especificas.

14. • Estas características del WT1 tienen su reflejo enEstas características del WT1 tienen su reflejo en
las múltiples propuestas acerca de sus funcioneslas múltiples propuestas acerca de sus funciones
fisiológicas, funciones que afectan aspectosfisiológicas, funciones que afectan aspectos
variados y esenciales de la biología celular comovariados y esenciales de la biología celular como
crecimiento, diferenciación o apoptosis.crecimiento, diferenciación o apoptosis.

15. • Por otro lado la proteína WT1 es capaz dePor otro lado la proteína WT1 es capaz de
funcionar como activador transcripcionalfuncionar como activador transcripcional
uniéndose a DNA, como regulador deluniéndose a DNA, como regulador del
procesamiento del RNA, como modulador de laprocesamiento del RNA, como modulador de la
función de otras proteínas, a las cuales se unefunción de otras proteínas, a las cuales se une
directamente.directamente.

16. • Esto quiere decir que la actuación reguladora deEsto quiere decir que la actuación reguladora de
un mismo factor se puede producir a tres nivelesun mismo factor se puede producir a tres niveles
de la expresión génica, la transcripción delde la expresión génica, la transcripción del
DNA, el procesamiento del RNA mensajero y elDNA, el procesamiento del RNA mensajero y el
producto de la traducción de dicho mensajero.producto de la traducción de dicho mensajero.

17. • La combinación de los distintos niveles deLa combinación de los distintos niveles de
regulación con las funciones de las diferentesregulación con las funciones de las diferentes
isoformas configura un panorama único deisoformas configura un panorama único de
diversidad funcional, que probablemente explicadiversidad funcional, que probablemente explica
cómo están implicadas en patologías tan diversascómo están implicadas en patologías tan diversas
las anomalías de expresión de WT1.las anomalías de expresión de WT1.

18. • Los dedos de zinc son estructuras de la unión alLos dedos de zinc son estructuras de la unión al
DNA, que contienen un átomo de ZnDNA, que contienen un átomo de Zn
coordinado con 4 aminoácidos de la proteína.coordinado con 4 aminoácidos de la proteína.
• Su nombre radica al representarse en diagramasSu nombre radica al representarse en diagramas
muy esquemáticos, el Zn se localiza en la base demuy esquemáticos, el Zn se localiza en la base de
lo que podría imaginarse como un dedo de lalo que podría imaginarse como un dedo de la
mano.mano.
+ DATOS+ DATOS

19. • El lugar del WT1 se localizó en posición 11p13 yEl lugar del WT1 se localizó en posición 11p13 y
su secuenciación mostró que el producto era unasu secuenciación mostró que el producto era una
proteína dotada, en su extremo C- terminal, deproteína dotada, en su extremo C- terminal, de
cuatro regiones del tipo “dedos de zinc”,cuatro regiones del tipo “dedos de zinc”,
dominios con capacidad para interaccionar condominios con capacidad para interaccionar con
secuencias ricas en GC del DNA.secuencias ricas en GC del DNA.
• Es por ello que al WT1 se atribuyó a la funciónEs por ello que al WT1 se atribuyó a la función
de un factor de transcripción.de un factor de transcripción.

21. • El gen WT1 codifica un factor de transcripciónEl gen WT1 codifica un factor de transcripción
del tipo “dedos de zinc” implicado en eldel tipo “dedos de zinc” implicado en el
desarrollo de diferentes órganosdesarrollo de diferentes órganos
(fundamentalmente riñón y gónadas) y en(fundamentalmente riñón y gónadas) y en
tumorogénesis. Se ha comprobadotumorogénesis. Se ha comprobado
experimentalmente que la proteína WT1 en unosexperimentalmente que la proteína WT1 en unos
casos reprime y en otros activa la transcripcióncasos reprime y en otros activa la transcripción
de numerosos genes.de numerosos genes.

22. • La proteína WT1 es capaz de unirse a RNA conLa proteína WT1 es capaz de unirse a RNA con
alta afinidad, e incluso se han identificadoalta afinidad, e incluso se han identificado
secuencias específicas reconocidas por estesecuencias específicas reconocidas por este
factor. Esta unión puede producirse a través defactor. Esta unión puede producirse a través de
los mismos dedos de zinc de la región carboxilos mismos dedos de zinc de la región carboxi
-terminal que median en la unión a DNA.-terminal que median en la unión a DNA.

23. • Además de las interacciones de WT1 con DNAAdemás de las interacciones de WT1 con DNA
y mRNA, se han reunido numerosas evidenciasy mRNA, se han reunido numerosas evidencias
de que WT1 se une en algunas proteínas,de que WT1 se une en algunas proteínas,
modulando su actividad.modulando su actividad.

24. • Existen dos tipos fundamentales de isoformasExisten dos tipos fundamentales de isoformas
de la proteína que se caracterizan,de la proteína que se caracterizan,
respectivamente por la presencia y ausencia de larespectivamente por la presencia y ausencia de la
inserción KTS (lisina-treonina -serina) entre elinserción KTS (lisina-treonina -serina) entre el
tercero y cuarto dedos de zinc.tercero y cuarto dedos de zinc.
• Estos dos tipos de isoformas parecenEstos dos tipos de isoformas parecen
desempeñar funciones diferentes, ya que lasdesempeñar funciones diferentes, ya que las
isoformas QT1-(-KTS) muestran mayor afinidadisoformas QT1-(-KTS) muestran mayor afinidad
por secuencias promotoras en el DNA.por secuencias promotoras en el DNA.

25. • Mientras que las isoformas QT1 (+KTS)Mientras que las isoformas QT1 (+KTS)
probablemente estén implicadas en elprobablemente estén implicadas en el
procesamiento del RNA mensajero.procesamiento del RNA mensajero.
• La capacidad de la proteína WT1 para unirse aLa capacidad de la proteína WT1 para unirse a
otras proteínas modulando su actividadotras proteínas modulando su actividad
configura un tercer nivel de actuación.configura un tercer nivel de actuación.