bioquimica 1

1. OncogenesOncogenes

2. OncogenesOncogenes
Definición: genes causantes del cáncer,Definición: genes causantes del cáncer,
derivan de proto-oncogenes, genesderivan de proto-oncogenes, genes
celulares que promueven el crecimientocelulares que promueven el crecimiento
y diferenciación normales.y diferenciación normales.
Son alteraciones (mutaciones) de losSon alteraciones (mutaciones) de los
proto-oncogenes, que llevan a unproto-oncogenes, que llevan a un
crecimiento y multiplicacióncrecimiento y multiplicación
descontroladas.descontroladas.

3. Proto-oncogenes.Proto-oncogenes.
Misma secuencia de bases que un oncogen,Misma secuencia de bases que un oncogen,
pero permanece silente, sin alcanzar supero permanece silente, sin alcanzar su
expresión fenotípica.expresión fenotípica.
Forman parte de la carga genética de lasForman parte de la carga genética de las
células normales y codifican para la síntesiscélulas normales y codifican para la síntesis
de moléculas polipeptídicas, muchas de lasde moléculas polipeptídicas, muchas de las
cuales se comportan como factores decuales se comportan como factores de
crecimiento, o sea, que determinan un estadocrecimiento, o sea, que determinan un estado
mitogénico.mitogénico.

4. Cómo se descubrieron losCómo se descubrieron los
proto-oncogenes.proto-oncogenes.
Primeramente como “pasajeros” en genomaPrimeramente como “pasajeros” en genoma
de retrovirus transformadores agudos.de retrovirus transformadores agudos.
Se descubrieron secuencias tranformadorasSe descubrieron secuencias tranformadoras
extrañas (oncogenes víricos o v-extrañas (oncogenes víricos o v-onconc))
Estas secuencias v-Estas secuencias v-onconc eran casi idénticas aeran casi idénticas a
secuencias encontradas en el ADN celularsecuencias encontradas en el ADN celular
normal.normal.
Como se descubrieron primero en virus, losComo se descubrieron primero en virus, los
proto-oncogenes se desigan según susproto-oncogenes se desigan según sus
homólogos virales.homólogos virales.

5. Formas de activación de unFormas de activación de un
proto-oncogenproto-oncogen
Tranducción retroviralTranducción retroviral
Mutagénesis insercionalMutagénesis insercional
El provirus se inserta en la vecindad de un protoEl provirus se inserta en la vecindad de un proto
oncogen y cambia su estructura transformándolo enoncogen y cambia su estructura transformándolo en
un c-un c-onc.onc.
Transfección de ADNTransfección de ADN

6. Productos proteícos de losProductos proteícos de los
oncogenes.oncogenes.
Producción de oncoproteínasProducción de oncoproteínas
Estas carecen de elementosEstas carecen de elementos
reguladores y su producción noreguladores y su producción no
dependen de factores de crecimiento.dependen de factores de crecimiento.
Hay una multiplicación no regulada deHay una multiplicación no regulada de
células.células.

7. Pasos de la proliferación celularPasos de la proliferación celular
en condiciones normales.en condiciones normales.
Unión de F.C. En el receptor de membrana.Unión de F.C. En el receptor de membrana.
Activación transitoria y limitada del receptor,Activación transitoria y limitada del receptor,
el cual activa otras proteínas en lael cual activa otras proteínas en la
membrana.membrana.
Transmisión de las señales por el citosol alTransmisión de las señales por el citosol al
núcleo.núcleo.
Activación de factores que inicianActivación de factores que inician
transcripción del ADN.transcripción del ADN.

8. Clasificación de losClasificación de los
oncogenesoncogenes
Según codifiquen:Según codifiquen:
Factores de crecimiento.Factores de crecimiento.
Receptores para factores deReceptores para factores de
crecimiento.crecimiento.
Péptidos de señalización intracelular.Péptidos de señalización intracelular.
Proteínas nucleares.Proteínas nucleares.

9. Factores de crecimiento.Factores de crecimiento.
Las mutaciones de genes que codificanLas mutaciones de genes que codifican
factores de crecimiento pueden volverlosfactores de crecimiento pueden volverlos
oncogénicos.oncogénicos.
Es común que otros oncogenes (ras)Es común que otros oncogenes (ras)
produzcan una excesiva expresión de losproduzcan una excesiva expresión de los
genes de F.C.genes de F.C.
Otros oncogenes (c-Otros oncogenes (c-sissis) en algunos cánceres) en algunos cánceres
codifican homólogos de los facores decodifican homólogos de los facores de
crecimiento de fibroblastos (FGF).crecimiento de fibroblastos (FGF).

10. Receptores de factores deReceptores de factores de
crecimiento.crecimiento.
Se han econtrado varios oncogenes queSe han econtrado varios oncogenes que
codifican receptores de F.C.codifican receptores de F.C.
Activación persistente de la tirosina cinasaActivación persistente de la tirosina cinasa
sin que se ligue el F.C.sin que se ligue el F.C.
Las mutaciones pueden ser de dos tipos: 1)Las mutaciones pueden ser de dos tipos: 1)
que se trunque el receptor.que se trunque el receptor.
2) mutaciones puntuales.2) mutaciones puntuales.
Los receptores más afectados son lo paraLos receptores más afectados son lo para
EGF.EGF.

12. Proteinas transductoras de señalesProteinas transductoras de señales
Reciben señal de receptor activado porReciben señal de receptor activado por
ligando, y transmiten esta al interior celular vialigando, y transmiten esta al interior celular via
2ndo mensajero que va al núcleo.2ndo mensajero que va al núcleo.
Presencia de oncoproteinas que imitan laPresencia de oncoproteinas que imitan la
funcion de estas. Se ubican en la láminafuncion de estas. Se ubican en la lámina
interna de la membrana celular.interna de la membrana celular.
Dos agrupaciones típicasDos agrupaciones típicas::
1- Proteínas Ligadoras de GTP1- Proteínas Ligadoras de GTP
2- Tirosina cinasas no asociadas a receptores.2- Tirosina cinasas no asociadas a receptores.

13. ProteinasProteinas ligadorasligadoras de GTPde GTP
Proteínas: ras y G. Alteraciones de estas,Proteínas: ras y G. Alteraciones de estas,
representadas por oncoproteinas (ras): 30%representadas por oncoproteinas (ras): 30%
aprox de todos los tipos de tumor generadosaprox de todos los tipos de tumor generados
en el hombre.en el hombre.
Ras: controla mitogénesis inducida porRas: controla mitogénesis inducida por
factores de crecimiento.factores de crecimiento.
Ras normales existen en dos modalidades:Ras normales existen en dos modalidades:
1-1- ActivaActiva: Tienen GTP unido: pasan la señal,: Tienen GTP unido: pasan la señal,
que activa a una cinasa-c.que activa a una cinasa-c.
2-2- InactivasInactivas (quiescentes) : Ligan GDP: no(quiescentes) : Ligan GDP: no
pasa la señal.pasa la señal.

14. Para que se inactive la proteina, debe actuarPara que se inactive la proteina, debe actuar
una GTPasa sobre el GTP unido a ella. Asiuna GTPasa sobre el GTP unido a ella. Asi
ocurre hidrolisis y se restaura el GDP y por loocurre hidrolisis y se restaura el GDP y por lo
tanto la inactivación de la proteína y de latanto la inactivación de la proteína y de la
señal.señal.
Efectivizan la función de las GTPasas las GAP:Efectivizan la función de las GTPasas las GAP:
(Prot. Activadoras de GTPasas).(Prot. Activadoras de GTPasas).
Cuando existe la oncoproteína para ras, estaCuando existe la oncoproteína para ras, esta
liga GAP pero su efectividad es deficiente. Porliga GAP pero su efectividad es deficiente. Por
lo que no se cambia GTP por GDP, y asi siguelo que no se cambia GTP por GDP, y asi sigue
activada toda la via de la señal.activada toda la via de la señal.

15. Prot. Cinasas no asociadas a receptoresProt. Cinasas no asociadas a receptores
Ubicadas tambien en lámina interna.Ubicadas tambien en lámina interna.
Fosforilan objetos intracelulares como respuestaFosforilan objetos intracelulares como respuesta
a estímulos extracelulares para crecimiento.a estímulos extracelulares para crecimiento.
Cuando aumenta su función de cinasas, esCuando aumenta su función de cinasas, es
porque a ocurrido una mutación y por ende seporque a ocurrido una mutación y por ende se
han generado oncogenes. Proteínas conhan generado oncogenes. Proteínas con
potencial transformante se han ubicado como v-potencial transformante se han ubicado como v-
oncs en retrovirus animales. Ej: v-abl, v-fes, entreoncs en retrovirus animales. Ej: v-abl, v-fes, entre
otros...otros...
Rara vez se han activado para generar tumoresRara vez se han activado para generar tumores
humanos. Ej: c-abl.humanos. Ej: c-abl.

16. Modelos de acción de los genes ras

17. Proteinas reguladoras nucleares.Proteinas reguladoras nucleares.
Debido a que en el núcleo esta el centroDebido a que en el núcleo esta el centro
operativo de la división celular, aqui seoperativo de la división celular, aqui se
localizan diversos proto-oncogenes ylocalizan diversos proto-oncogenes y
oncogenes con sus respectivas proteínas.oncogenes con sus respectivas proteínas.
Algunos oncogenes de los cuales se hanAlgunos oncogenes de los cuales se han
localizado sus oncoproteinas: myc,myb, jun ylocalizado sus oncoproteinas: myc,myb, jun y
fos.fos.
C-myc seria el más encontrado en tumoresC-myc seria el más encontrado en tumores
humanos. Su versión normal esta a cargo de lahumanos. Su versión normal esta a cargo de la
respuesta de crecimiento temprana inmediata.respuesta de crecimiento temprana inmediata.
Al estar como oncogen hay producciónAl estar como oncogen hay producción
excesiva y persistente de su proteína lo queexcesiva y persistente de su proteína lo que
genera el tumor. Ej: linfoma de Burkitt.genera el tumor. Ej: linfoma de Burkitt.

18. Activación de los oncogenesActivación de los oncogenes..
Paso de proto-oncogen a oncogen.Paso de proto-oncogen a oncogen.
Dos maneras en que puede ocurrir:Dos maneras en que puede ocurrir:
1- Cambio estructural del gen.1- Cambio estructural del gen.
2- Alteración en la regulación de la expresión2- Alteración en la regulación de la expresión
del gen. En este caso se facilita la aparición dedel gen. En este caso se facilita la aparición de
una proteína normal para crecimiento celular,una proteína normal para crecimiento celular,
pero cuando no es requerida.pero cuando no es requerida.
En mayor detalle lo que estaria ocurriendo enEn mayor detalle lo que estaria ocurriendo en
los casos recien dichos seria:los casos recien dichos seria:

19. 1-1- Mutación puntualMutación puntual::
90% de los adenocarcinomas pancreáticos y los90% de los adenocarcinomas pancreáticos y los
colangiocarcinomas.colangiocarcinomas.
50% de los tumores de cólon, tiroides y50% de los tumores de cólon, tiroides y
endometrio.endometrio.
2-2- Translocaciones cromosómicasTranslocaciones cromosómicas::
Causan expresión excesiva de proto-oncogenesCausan expresión excesiva de proto-oncogenes
y podria haber mutación.y podria haber mutación.
Ej: Linfoma de Burkitt: translocación del gen c-Ej: Linfoma de Burkitt: translocación del gen c-
myc del crs 8 al crs 14q segmento 32. Primeromyc del crs 8 al crs 14q segmento 32. Primero
su expresión estaba bajo control, luego delsu expresión estaba bajo control, luego del
cambio aumento.cambio aumento.

20. Genes supresores deGenes supresores de
tumores.tumores.
Genes que producen la síntesis deGenes que producen la síntesis de
productos que frenan el crecimiento y laproductos que frenan el crecimiento y la
multiplicación celular.multiplicación celular.
Tienen influencia en la carcinogénesisTienen influencia en la carcinogénesis
cuando se inactivan sus dos copias (delcuando se inactivan sus dos copias (del
gen).gen).
Cuando están inactivados la célulaCuando están inactivados la célula
genera un fenotipo tumoral.genera un fenotipo tumoral.