Modelos fractales de crecimiento tumoral

Physics & Mathematics in Biomedicine Consortium
Parametrización y Simulación de
Tumores Virtuales
Miguel Martín Landrove
Centro de Física Molecular y Médica, Facultad de Ciencias, UCV
Centro de Visualización Médica, Instituto Nacional de Bioingeniería, UCV
Centro de Diagnóstico Docente Las Mercedes
Caracas, Venezuela

• Geometría del crecimiento tumoral. Parámetros de crecimiento.
Análisis por escalamiento.
• Modelo de crecimiento tumoral en cerebro.

La generación espontánea de interfaces fractales ha sido observada en muchos
procesos naturales. La hipótesis básica es que el objeto exhibe auto-similaridad y no
presenta una longitud característica. Bajo estas condiciones, la interfaz escala cómo:
ℎ 𝑥, 𝑡 ~𝑏−𝛼ℎ 𝑏 𝑥, 𝑡
con 𝛼 > 0
Se propone una ecuación del tipo Langevin:
𝜕ℎ( 𝑥, 𝑡)
𝜕𝑡
= 𝐹 + 𝐺 ℎ 𝑥, 𝑡 + 𝜂( 𝑥, 𝑡)
Fractal analysis and tumour growth, A. Brú, D. Casero, S. de Franciscis, M.A. Herrero,
Mathematical and Computer Modelling 47, 546–559 (2008).

con 𝛼 > 0
𝜕ℎ( 𝑥, 𝑡)
𝜕𝑡
= 𝐹 + 𝐺 ℎ 𝑥, 𝑡 + 𝜂( 𝑥, 𝑡)
Interfaz

con 𝛼 > 0
𝜕ℎ( 𝑥, 𝑡)
𝜕𝑡
= 𝐹 + 𝐺 ℎ 𝑥, 𝑡 + 𝜂( 𝑥, 𝑡)
Proliferación celular

con 𝛼 > 0
𝜕ℎ( 𝑥, 𝑡)
𝜕𝑡
= 𝐹 + 𝐺 ℎ 𝑥, 𝑡 + 𝜂( 𝑥, 𝑡)
Invasión celular

con 𝛼 > 0
𝜕ℎ( 𝑥, 𝑡)
𝜕𝑡
= 𝐹 + 𝐺 ℎ 𝑥, 𝑡 + 𝜂( 𝑥, 𝑡)
Ruido

La rugosidad de la interfaz ℎ 𝑥, 𝑡 esta caracterizada por el espesor de la interfaz:
𝑊 𝐿, 𝑡 = ℎ 𝑥, 𝑡 − ℎ(𝑡)
2
𝐿
1/2

𝑊 𝐿, 𝑡 = ℎ 𝑥, 𝑡 − ℎ(𝑡)
2
𝐿
1/2
Variable de interfaz promedio
sobre todo el sistema de
tamaño L

𝑊 𝐿, 𝑡 = ℎ 𝑥, 𝑡 − ℎ(𝑡)
2
𝐿
1/2
: Promedio sobre n
realizaciones

𝑊 𝐿, 𝑡 = ℎ 𝑥, 𝑡 − ℎ(𝑡)
2
𝐿
1/2
La función de correlación de la variable de interfaz ℎ 𝑥, 𝑡 esta dada por:
𝐶 𝑙, 𝑡 = ℎ 𝑥, 𝑡 − ℎ(𝑥 + 𝑙, 𝑡) 2
𝐿

El comportamiento típico del espesor de la interfaz 𝑊 𝐿, 𝑡 es el siguiente:
Tiempos muy cortos: 𝑊 𝐿, 𝑡 ~𝑡 𝛽
, donde 𝛽 se denomina exponente de
crecimiento.
Tiempos largos: 𝑊 𝐿, 𝑡 = 𝑊𝑠𝑎𝑡, esto sucede después de un tiempo de
transición entre los dos regímenes, 𝑡 𝐶, para el cual la longitud de correlación
lateral alcanza y supera el tamaño 𝐿 del sistema.
Ambas cantidades 𝑊𝑠𝑎𝑡 y 𝑡 𝐶 dependen de las dimensiones del sistema,
𝑊𝑠𝑎𝑡 𝐿 ~𝐿 𝛼
, 𝛼: exponente de rugosidad
𝑡 𝐶~𝐿 𝑧
, 𝑧 =
𝛼
𝛽
: exponente dinámico

Ansatz de Family-Vicsek.
𝑊 𝐿, 𝑡 = 𝑡 𝛼/𝑧 𝑓
𝐿
𝜁(𝑡)
, 𝑓 𝑢 ~
𝑢 𝛼
𝑠𝑖 𝑢 ≪ 1
𝑐𝑜𝑛𝑠𝑡 𝑠𝑖 𝑢 ≫ 1
𝜁 𝑡 ~𝑡1/𝑧 comportamiento de la longitud de correlación lateral en
estado estacionario
Lo que reproduce:
𝑊 𝐿, 𝑡 ~𝑡 𝛽 para tiempos pequeños,
𝐿
𝜁(𝑡)
≫ 1
𝑊 𝐿, 𝑡 ~𝐿 𝛼
para estado estacionario, 𝜁 𝑡 ≫ 𝐿
Además, 𝛼 + 𝑑 𝑓 = 𝑑 𝐸, donde 𝑑 𝑓 es la dimensión fractal de la interfaz y
𝑑 𝐸 es la dimensión Euclídea del espacio que contiene la interfaz.
Dynamics of fractal surfaces, F. Family and T. Viseck, World Scientific, Singapore, 1991.

La existencia de un escalamiento dinámico, mediante el ansatz de
Family-Vicsek y la ausencia de una longitud de escala característica
permite establecer en forma similar el espesor local 𝑤 𝑙, 𝑡 que mide
las fluctuaciones de la interfaz para 𝑙 ≪ 𝐿. Igualmente para 𝑡 𝐶 𝑙 ~𝑙 𝐶
𝑧
donde 𝑙 𝐶 es la longitud de coherencia para la fluctuación local,
tenemos 𝑤 𝑙, 𝑡 ≫ 𝑡 𝐶 𝑠𝑎𝑡~𝑙 𝛼 𝑙𝑜𝑐 y para 𝑡 ≪ 𝑡 𝐶, 𝑤 𝑙, 𝑡 ~𝑡 𝛽
.
𝑤 𝑙, 𝑡 = 𝑟 𝑥, 𝑡 − 𝑟(𝑡) 2
𝑙 𝐿
1/2
donde en este caso, 𝑙 representa un promedio sobre un subconjunto
𝑙 , 𝑟(𝑡) el promedio del radio de la interfaz en ese mismo subconjunto
y 𝐿 el promedio sobre el tamaño total, 𝐿.
Super-roughening versus intrinsic anomalous scaling of surfaces, J.M. López, M.A. Rodríguez,
R. Cuerno, Phys. Rev. E 56, 3993 (1997).
Super-rough dynamics on tumor growth, A. Brú, J.M. Pastor, I. Fernaud, I. Brú, S. Melle, C.
Berenguer, Phys. Rev. Lett. 81(18), 4008-4011 (1998).

Cuando 𝑤 𝑙, 𝑡 difiere de 𝑊 𝐿, 𝑡 , entonces:
𝑤 𝑙, 𝑡 ~𝑙 𝛼 𝑙𝑜𝑐, 𝑊 𝐿, 𝑡 ~𝐿 𝛼, 𝑡 ≫ 𝑡 𝐶
Los sistemas con 𝛼 > 1 se denominan super-rugosos. Para estos
sistemas no se cumplen las relaciones anteriores, sino un nuevo
comportamiento en un régimen temporal intermedio 𝑙 𝑧 ≪ 𝑡 ≪ 𝐿 𝑧,
caracterizado por un exponente de crecimiento, 𝛽∗
, tal que
𝑤 𝑙, 𝑡 ≫ 𝑙 𝑧
~𝑙𝑡 𝛽∗
, 𝛽∗
= 𝛽 −
𝛼𝑙𝑜𝑐
𝑧
Igualmente debe cumplirse 𝛼𝑙𝑜𝑐 + 𝑑 𝑓 = 𝑑 𝐸

Cuando 𝑤 𝑙, 𝑡 difiere de 𝑊 𝐿, 𝑡 , entonces:
𝑤 𝑙, 𝑡 ~𝑙 𝛼 𝑙𝑜𝑐, 𝑊 𝐿, 𝑡 ~𝐿 𝛼, 𝑡 ≫ 𝑡 𝐶
Los sistemas con 𝛼 > 1 se denominan super-rugosos. Para estos
sistemas no se cumplen las relaciones anteriores, sino un nuevo
comportamiento en un régimen temporal intermedio 𝑙 𝑧 ≪ 𝑡 ≪ 𝐿 𝑧,
caracterizado por un exponente de crecimiento, 𝛽∗
, tal que
𝑤 𝑙, 𝑡 ≫ 𝑙 𝑧
~𝑙𝑡 𝛽∗
, 𝛽∗
= 𝛽 −
𝛼𝑙𝑜𝑐
𝑧
Igualmente debe cumplirse 𝛼𝑙𝑜𝑐 + 𝑑 𝑓 = 𝑑 𝐸
Dynamics of fractal surfaces, F. Family and T.
Viseck, World Scientific, Singapore, 1991.

𝑣 = 2.9 ± 0.1 𝜇𝑚/ℎ

𝑑 𝑓 = 1.21 ± 0.05

𝛼𝑙𝑜𝑐 = 0.87 ± 0.05
𝛼𝑙𝑜𝑐 = 0.87 ± 0.05
𝛼 = 1.5 ± 0.1
𝑧 = 4.0 ± 0.2
𝛽 = 0.375 ± 0.03
𝛽∗ = 0.15 ± 0.05
𝑀𝐵𝐸

The universal dynamics of tumor growth, A. Brú, S. Albertos, J.L. Subiza, J. López García-
Asenjo, I. Brú, Biophysical Journal 85, 2948–2961 (2003).

3-D in vivo brain tumor geometry study by scaling analysis, F. Torres Hoyos, M. Martín-
Landrove, Physica A 391, 1195-1206 (2012).

Imagen 3D
contraste
modificado
Interfaz
digitalizada

GBM

GL

MT

TB

Tipo Casos αloc r2(αloc)
Glioblastoma †‡§ 107 0.867 ± 0.054 0.999
Glioma Grado I 19 0.813 ± 0.084 0.998
Glioma Grado II 11 0.855 ± 0.072 0.998
Glioma Grado III 7 0.863 ± 0.099 0.998
Metastasis ‡§ 47 0.809 ± 0.114 0.998
Neurinoma del acústico ‡§ 64 0.743 ± 0.100 0.999
Meningioma ‡§ 118 0.778 ± 0.086 0.999
Craniofaringioma 1 0.714 0.997
Adenoma pituitario ‡ 9 0.763 ± 0.082 0.998
LOE ‡§ 42 0.797 ± 0.088 0.998
• Centro de Diagnóstico Docente Las Mercedes
• The Cancer Imaging Archive, National Cancer Institute †
• Centro Hemato Oncológico y Radiocirugía, Dr. Domingo Luciani ‡
• GURVE, Centro Médico Docente La Trinidad §

𝛼𝑙𝑜𝑐 = 0.87 ± 0.05
𝑑 𝑓 = 2.16 ± 0.14
𝛼𝑙𝑜𝑐 + 𝑑 𝑓 = 3.01 ± 0.19
𝛼𝑙𝑜𝑐 = 0.78 ± 0.09
𝑑 𝑓 = 2.02 ± 0.15
𝛼𝑙𝑜𝑐 + 𝑑 𝑓 = 2.79 ± 0.22

0,010
0,009
0,008
0,007
0,006
0,005
0,004
0,003
0,002
0,001
0,000
Materia Gris, 𝐷𝑔 = 0.002
𝑚𝑚2
𝑑í𝑎
Brainweb : On line interface to a 3d mri simulated brain database, C. Cocosco, V. Kollokian, R.
Kwan, and A. Evans, in Neuroimage, Proceedings of the Third International Conference on the
Funtional Mapping of the Human Brain, volume 5, Copenhagen, 1997.

0,010
0,009
0,008
0,007
0,006
0,005
0,004
0,003
0,002
0,001
0,000
Materia Blanca, 𝐷𝑔 = 0.010
𝑚𝑚2
𝑑í𝑎
Brainweb : On line interface to a 3d mri simulated brain database, C. Cocosco, V. Kollokian, R.
Kwan, and A. Evans, in Neuroimage, Proceedings of the Third International Conference on the
Funtional Mapping of the Human Brain, volume 5, Copenhagen, 1997.

𝜕𝑐
𝜕𝑡
= 𝛻 ∙ 𝐷 𝑟 𝛻𝑐 + 𝜌𝑐 1 −
𝑐
𝑐 𝑚
Parámetros Valor Referencia
m
c 35
/10 mmcélulas Jbabdi et al. 2005
bajo
 13
102.1 
 dias Swanson 1999
alto
 12
102.1 
 dias Swanson 1999
g
D díamm /100.2 23
 Tracqui et al. 1995
w
D díamm /10 22 Tracqui et al. 1995
0
c 3
/200 mmcélulas Jbabdi et al. 2005
Estudio in vivo de la dinámica del crecimiento tumoral cerebral mediante el análisis de
escalamiento, F. Torres Hoyos, Trabajo Doctoral (2012).

Alto grado

Bajo grado

Grado N df αloc r2
(df) r2
(αloc)
Alto 7 2.04±0.08 0.95±0.02 0.998 0.999
Bajo 17 2.28±0.04 0.71±0.05 0.997 0.998

0.413
Brain Tumors: A Scaling Analysis Approach, F. Torres-Hoyos, M. Martín-Landrove, Proceedings of
CIMENICS’2012, BSB 55 – 60 (2012).

0.718
CIMENICS’2012, BSB 55 – 60 (2012).

0.445
CIMENICS’2012, BSB 55 – 60 (2012).

0.965
CIMENICS’2012, BSB 55 – 60 (2012).

0.0024 0.0036 0.0048 0.0060
20 15 13 11
ρ
Geometry of Tumor Growth in Brain, M. Martín-Landrove, F. Torres-Hoyos, Proceedings of
CIMENICS’2014, MM 1 – 6 (2014).

CIMENICS’2014, MM 1 – 6 (2014).

0.0024 0.0036 0.0048 0.0060ρ
CIMENICS’2014, MM 1 – 6 (2014).

Comportamiento
maligno
Comportamiento
benigno
CIMENICS’2014, MM 1 – 6 (2014).

N
Nut.
P P
O
O
L L
Nut.
CIMENICS’2014, MM 1 – 6 (2014).

j
R
i
dij
VR
CIMENICS’2014, MM 1 – 6 (2014).
𝑓𝑗 =
1
𝑁 𝑉 𝑅 𝑖∈𝑉 𝑅
(1 − 𝐶𝑖)𝑥𝑒
−
𝑑 𝑖𝑗
2
𝐷 𝐺
2

2 3 4
5 6 7
Time (days)
500 1000 1500 2000 2500
Numberofvoxels
100
101
102
103
104
105
106
107
CLASS 1
CLASS 2
CLASS 3
CLASS 4
A Simple Approach to Account for Cell Latency and Necrosis in a Brain Tumor Growth Model, J.
Rojas, R. Plata, M. Martín-Landrove, Proceedings of CIMENICS’2014, MM 13 – 18 (2014).

A Simple Approach to Account for Cell Latency and Necrosis in a Brain Tumor Growth Model, J.
Rojas, R. Plata, M. Martín-Landrove, Proceedings of CIMENICS’2014, MM 13 – 18 (2014).

days
0 200 400 600 800 1000
%survivalprobability
0
20
40
60
80
100
120
𝜌 = 0.018 𝑑𝑎𝑦𝑠−1
𝜌 = 0.012 𝑑𝑎𝑦𝑠−1

Extracción de los parámetros de crecimiento tumoral mediante un modelo de proliferación-
invasión, Rixy Plata, Miguel Martín Landrove, Trabajo Especial de Grado (2015).
𝛼𝑙𝑜𝑐 + 𝑑 𝑓: 𝐺𝐵𝑀 3.00 ± 0.13, Meningioma 2.67 ± 0.11

Años de Crecimiento
2 3 4 5 6 7 8 9
loc+df
2.6
2.7
2.8
2.9
3.0
3.1
3.2
𝜌 = 0.018 𝑑í𝑎𝑠−1
𝜌 = 0.012 𝑑í𝑎𝑠−1
Extracción de los parámetros de crecimiento tumoral mediante un modelo de proliferación-
invasión, Rixy Plata, Miguel Martín Landrove, Trabajo Especial de Grado (2015).

Simulación en 3D de Crecimiento Tumoral de Gliomas y su Análisis por Escalamiento, Johan
Rojas, Miguel Martín Landrove, Trabajo Especial de Grado (2014).

Clase Sin terapia Con terapia
1 1→2 2→1
2 2→1, 2→3 2→1, 3→2
3 3→4 3→2, 3→4
4 4→5 4→5
Clase Descripción Valor umbral
1 Ecuación Diferencial 𝐷 > 0, 𝑐 < 0.9
2
Ecuación Diferencial, Células
en estado hipóxico
𝐷 > 0, 𝑐 ≥ 0.9
3
Células latentes, en estado
reversible
𝐷 > 0, 𝑓 ≤ 0.02
4 Células en tránsito a necrosis 𝑓 ≤ 0.006
5 Necrosis

Clase Supervivencia
1 0.83 [*]
2 0.90
3 0.99
𝑆 = 𝑒−𝛼𝐷−𝛽𝐷2
[*] BARAZZUOL, L., BURNET, N. G., JENA, R., JONES, B., JEFFERIES, S. J & KIRKBY, N. F. (2010) A
mathematical model of brain tumour response to radiotherapy and chemotherapy considering
radiobiological aspects, J. Theor. Biol., 262, 553-565.

Days
0 1000 2000 3000 4000 5000
Volume(mm
3
)
10-1
100
101
102
103
104
105
106

Análisis de Sobrevivencia para Gliomas con
tratamiento radioterapéutico
Graficas de Kaplan-Meier de pacientes del Instituto Nacional de
Salud (NIH) y el Hospital de Mujeres de Brigham (BWH)

Trabajo futuro …
0
200
400
600
800
1000
1200
0
10
20
30
40
50
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Phi
Slice
Radius(mm)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
TNCI36
0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Index
Radius(mm)

Trabajo futuro …

mglmrtn@yahoo.com
http://www.scoop.it/t/project-virtual-tumor-cancer-in-silico
http://www.mendeley.com/groups/4077481/project-virtual-tumor-cancer-in-silico/

Miembros:
Miguel Martín Landrove CFMM, INABIO, CDD
Marco Paluszny, UNC, Medellín
Rafael Martín Landrove, CFMM, CEFITEC
Wuilian Torres, FII, CGA
Gabriel Padilla, UNC, Bogotá
Marianela Lentini, UNC, Medellín
Francisco Torres Hoyos, UC, Montería
Nuri Hurtado, CEFITEC
José López, CEFITEC
Joselen Peña, CEFITEC
Harold Pérez de Vladar, PF
Bruno de Lema Larre, HCF
Antonio Rueda, CCG, INABIO
Giovanni Figueroa, CGA
Juan Carlos López, NpC
Physics & Mathematics in Biomedicine Consortium, P&MBioC
mglmrtn@yahoo.com
PMBioC@yahoo.com
http://mglmrtn.wix.com/pmbioc

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