Este documento trata sobre la inflamación y su resolución. Brevemente describe que la inflamación es una respuesta fisiológica protectora iniciada por dilatación vascular y reclutamiento de leucocitos, pero que su falta de resolución puede llevar a inflamación crónica y enfermedad. También resume que recientemente se han descubierto moléculas como las resolvinas y protectinas que promueven activamente la resolución de la inflamación y el retorno a la homeostasis.
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Resolución de la inflamación
1. Desenlace de la
inflamación.
Presentado por:
• Mayra Barbosa.
• Jose De Sousa.
• Bibiana Sepulveda.
Bogotá, agosto 2016
Facultad de odontología
Postgrado de Periodoncia y Medicina oral.
Profundización en medicina oral.
2. INFLAMACIÓN
Es una respuesta fisiológica que se produce en los tejidos vascularizados para
defender al huésped y para mantener la homeostasis.
Inicia como una respuesta protectora
Dilatación vascular, el aumento de
permeabilidad de los capilares, aumento del
flujo sanguíneo y el reclutamiento de
leucocitos. (PMN)-------fagocíticas y microbicidas.
Las células mononucleares, monocitos y
macrófagos entran en el sitio de la inflamación
y restos celulares y neutrófilos
polimorfonucleares apoptóticos por
fagocitosis son eliminados sin prolongar la
inflamación.
No cumplimiento=
inflamación
crónica y
patológica
Marcelo O. Freire and Thomas E. Van Dyke. Natural resolution of inflammation. Periodontol 2000. 2013 October ; 63(1): 149–164
3. La eliminación incompleta de los leucocitos de una lesión se
observa en individuos susceptibles; inflamación aguda no
puede resolver y la enfermedad crónica y fibrosis se
desarrollan.
Destrucción mediada por neutrófilos y la
inflamación crónica
Artritis, el asma, el cáncer, las enfermedades
cardiovasculares y las enfermedades
periodontales.
Inducción de la
inflamación
Atenuación: Proceso pasivo causado por la
descomposición o la cesación de inductores
Antigüedad.
Iniciación de
la inflamación
aguda y su
resolución
deben ser
eficientes
Marcelo O. Freire and Thomas E. Van Dyke. Natural resolution of inflammation. Periodontol 2000. 2013 October ; 63(1): 149–164
Tanto iniciación como resolución deben ser eficientes
4. Resolución de la inflamación
Finales del siglo XX Charles N. Serhan, dejó al descubierto las
moléculas que median la resolución de la inflamación.
La resolución de la inflamación, y el retorno a la
homeostasis, simplemente no son un proceso pasivo, sino
un proceso bioquímico activo y altamente regulado que
ahora se considera "resolución programada” a nivel tisular
Ocurre cuando la lesión es limitada o de duración breve, no hay destrucción
del tejido o es mínima y el tejido es capaz de sustituir a las células lesionadas
de forma irreversible.
Marcelo O. Freire and Thomas E. Van Dyke. Natural resolution of inflammation. Periodontol 2000. 2013 October ; 63(1): 149–164
Charles N. Serhan*, Nan Chiang*, and Thomas E. Van Dyke. Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and proresolution lipid mediators. Nat Rev Immunol. 2008)
Es el restablecimiento de la normalidad histológica y funcional que supone una
neutralización o eliminación de los mediadores químicos, normalización de la permeabilidad
vascular y cese de la migración leucocítica con muerte posterior de los neutrófilos
extravasados; y en última instancia drenaje linfático e ingestión macrofítica que conducen a
la depuración del líquido de edema, las células inflamatorias y los restos necróticos.
5. Figure 1. Decision paths in
acute inflammation: resolution
or chronic inflammation and
the roles of endogenous
chemical mediators
Naturaleza y la intensidad de la lesiónLocalización de la lesión
Capacidad de respuesta del huésped
Leucotrieno B4
Ocurren cuando la destrucción
hística es importante o cuando la
inflamación afecta a tejidos sin
capacidad de regeneración
Inmuno-resolventes especializados comprenden un
género de moléculas endógenas, incluyendo resolvinas,
lipoxinas, protectinas y maresins, que impulsan
activamente la terminación de la inflamación.
Ácidos grasos endógenos
(ácido araquidónico)
Ácidos grasos de la dieta. (ω-3 )
Marcelo O. Freire and Thomas E. Van Dyke. Natural resolution of inflammation. Periodontol 2000. 2013 October ; 63(1): 149–164
Charles N. Serhan*, Nan Chiang*, and Thomas E. Van Dyke. Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and proresolution lipid mediators. Nat Rev Immunol. 2008)
6. Resolución de la inflamación: nuevos
conceptos, mediadores y acciones.
Figure 2. Dual anti-inflammatory and pro-resolution actions of specific lipoxins, resolvins and protectins
Activación de mediadores
como prostaglandinas y
leucotrienos clásicos, que
activan y amplifican los
signos cardinales de la
inflamación
no son inmunosupresores
Estimulan y acelerar la resolución
Charles N. Serhan*, Nan Chiang*, and Thomas E. Van Dyke. Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and proresolution lipid mediators. Nat Rev Immunol. 2008 )
7. Resolución de la inflamación como una estrategia
novedosa quimiopreventiva.
Falta de resolución
de la inflamación
Enfermedad inflamatoria del intestino,
artritis reumatoide, enfermedad pulmonar,
enfermedad cardiovascular, enfermedad
neurodegenerativa, enfermedad
periodontal, cáncer y diabetes
Rudolf Virchow 1863 ---
--- leucocitos dentro de
los tejidos tumorales.
La inflamación crónica puede causar
la transformación celular neoplásica
y su progresión.
Más del 25% de los tumores malignos humanos son
atribuibles a la condición inflamatoria crónica que
surge como consecuencia de la infección y la
anormalidad inmunológica.
Ha-Na Lee & Hye-Kyung Na & Young-Joon Surh. Resolution of inflammation as a novel chemopreventive strategy. Semin Immunopathol (2013) 35:151–161
8. Figura 1: Inflamación crónica ligada al cáncer
(ROS / RNS)
Carcinogénesis
TNF-a y IL-6
(PGE2, leucotrienos, tromboxanos y)
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9. (COX-2) PGs
Inhibidores
farmacológicos de la
COX-2 que se utilizará
para la prevención y
tratamiento del cáncer.
(AINE)
No sólo contribuye al
proceso pro-
inflamatorio, sino
también con el
proceso de resolución
de la inflamación.
Aplicar un inhibidor de COX-2 en
la fase tardía de la inflamación
puede obstaculizar la resolución
de la inflamación
La administración prolongada de AINE
puede atenuar las funciones
citoprotectoras de células inflamatorias,
como la quimiotaxis, la destrucción
bacteriana, y la fagocitosis
Ha-Na Lee & Hye-Kyung Na & Young-Joon Surh. Resolution of inflammation as a novel chemopreventive strategy. Semin Immunopathol (2013) 35:151–161
10. Los defectos en los mecanismos anti-inflamatorios y pro-
resolución representan la mayor susceptibilidad al cáncer.
IL-4, -5, -10, y -13, TNF-α, y
TGF-β (Citocina antiinflamatorias/-pro resolutiva)
TGF-β suprime la producción de IL-2 pro-
inflamatoria, IFN-γ, y TNF-α, y desactiva los
macrófagos.
Ha-Na Lee & Hye-Kyung Na & Young-Joon Surh. Resolution of inflammation as a novel chemopreventive strategy. Semin Immunopathol (2013) 35:151–161
11. REPARACIÓN.
• Eventos que tratan de curar el tejido dañado.
• Comienza durante la inflamación.
• Regeneración (remplazo de tejido por cel. Parenquimatosas
nativas)
• Cicatrización. (tejido fibroso.)
ETAPAS DEL PROCESO DE REPARACION.
1. Angiogénesis.
2. Formación de tejido de granulación, por migración y
proliferación de fibroblastos.
3. Depósito de matriz extracelular (colágeno, elastina,
etc.)
4. Remodelación u organización de tejido fibroso.
Gallin, JI. Inflammation. En: Paul, WE. (Ed.) Fundamental Immunology. Raven Press, New York, 1989: 721-733.
Gallin, JI; Goldstein, IM; Snyderman, R. Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates. Raven Press, New York, 1988.
12. ANGIOGÉNESIS
Entre las enfermedades reumatológicas que cursan con exceso de angiogénesis están la AR y la
psoriasis, mientras que en la esclerodermia existe una angiogénesis deficiente
Gallin, JI. Inflammation. En: Paul, WE. (Ed.) Fundamental Immunology. Raven Press, New York, 1989: 721-733.
Gallin, JI; Goldstein, IM; Snyderman, R. Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates. Raven Press, New York, 1988.
13. FORMACIÓN DE TEJIDO DE GRANULACIÓN, POR
MIGRACIÓN Y PROLIFERACIÓN DE FIBROBLASTOS
Las células pro inflamatorias promueven la proliferación de los fibroblastos.
Gallin, JI. Inflammation. En: Paul, WE. (Ed.) Fundamental Immunology. Raven Press, New York, 1989: 721-733.
Gallin, JI; Goldstein, IM; Snyderman, R. Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates. Raven Press, New York, 1988.
14. Productos inflamatorios de los fibroblastos activados.
Gallin, JI. Inflammation. En: Paul, WE. (Ed.) Fundamental Immunology. Raven Press, New York, 1989: 721-733.
Gallin, JI; Goldstein, IM; Snyderman, R. Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates. Raven Press, New York, 1988.
15. DEPÓSITO DE MATRIZ EXTRACELULAR
Componentes de la matriz extracelular producidos por los fibroblastos activados.
Gallin, JI. Inflammation. En: Paul, WE. (Ed.) Fundamental Immunology. Raven Press, New York, 1989: 721-733.
Gallin, JI; Goldstein, IM; Snyderman, R. Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates. Raven Press, New York, 1988.
16. LIPOXINAS
(A4-B4)
MEDIADORES LIPIDICOS DE LA RESOLUCIÓN DE LA
INFLAMACIÓN
• Inhibir el reclutamiento de leucocitos y
los componentes celulares de la
inflamación.
• Inhiben neutrófilos, la quimiotaxis y la
adhesión al endotelio; facilitando un
equilibrio pro-inflamatoria a anti-
inflamatorio.
Son compuestos que se generan a
partir de AA ácido araquidónico
por la vía de las lipooxigenasas,
pero a diferencia de los
leucotrienos y prostaglandinas las
lipoxinas son inhibidores de la
inflamación.
Charles N. Serhan*, Nan Chiang*, and Thomas E. Van Dyke, Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and proresolution lipid mediators,
17. RESOLVINAS Y PROTECTINAS
MEDIADORES LIPIDICOS DE LA RESOLUCIÓN DE LA INFLAMACIÓN
• regulan la migración de los neutrófilos,
que son la primera línea de defensa del
sistema inmune.
• El RvE1 reduce la infiltración de estas
células en las zonas inflamadas que son
importantes para la resolución de la
inflamación, así como la invasión de estas
zonas por patógenos. Si no hay este tipo
de respuesta, puede ocurrir una reacción
inflamatoria excesiva, causando daños
sustanciales a los tejidos.
• Regulan las funciones de las
células inmunitarias y tienen
acciones antiinflamatorias
potentes
• Inhibe la generación de
superóxido y bloquea la
quimiotaxis estimulada por IL-
8
• RvE1 bloquea selectivamente
el receptor de tromboxano y la
agregación plaquetaria
excesiva, pero no bloquea la
agregación estimulada por el
colágeno
Los ácidos grasos omega-3 regulan el proceso
inflamatorio a través de sus mediadores metabólicos
resolvinas y protectinas inhibiendo la actividad del
factor Nk-B en la transcripción de mediadores de
inflamación, mecanismo importante en la prevención
de enfermedades degenerativas originadas por
procesos inflamatorios agudos y crónicos.
Charles N. Serhan*, Nan Chiang*, and Thomas E. Van Dyke, Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and proresolution lipid mediators, Nat Rev Immunol. 2008 May ;
8(5): 349–361.
18. Charles N. Serhan*, Nan Chiang*, and Thomas E. Van Dyke, Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and proresolution lipid mediators, Nat Rev Immunol. 2008 May ;
8(5): 349–361.
31. La respuesta innata del huésped es iniciado por toll receptores (TLRs)
Unión
integrin
a
(LPS)
(PAMPs)
(NF B)
(AP-1)
(MAK)
citocinas y quimiocinas
citocinas proinflamatorias
y quimiocinas
32. Modulación de la respuesta
del huésped
Doxiciclina
inhibe host-derivado de la matriz
loproteinases metal-(MMPs)
responsables de la degradación suave y
mineralizado tejidos, lo que resulta en una
reducción de la progresión de la periodontitis
33. (IL-8)
(IL-1)
(IL-6)
adhesión de los monocitos
en los vasos sanguíneos.
(TNF)
osteoclastos
IL-12 y IL-18
(IFN)
células NK
células T
TNF, (IL) -6, (IL) -8,
(MIP) (SDF) -1
34. IL-1, IL-6, TNF, RANKL
Porphyromonas
gingivalis
osteoblastos
integrina
Las citocinas inflamatorias producidas por las células residentes (células
epiteliales, GFs, PDLFs, OBs, y DCS) y los fagocitos (neutrófilos y macrófagos)
están involucrados en la osteoclastogénesis y son responsables de la pérdida de
hueso alveolar.
condensación actina
activación de la vía JNK,
apoptosis
36. RANKL / OPG
Osteoblastos
fibroblastos
linfocitos T y B
TLR1-TLR2
la fuente más abundante de RANKL en la periodontitis es las células del
sistema inmunológico
acción de RANKL puede ser bloqueado por su receptor señuelo soluble
osteoprotegerina (OPG), que está regulado por disminución en la
periodontitis, lo que resulta en un aumento de la relación RANKL / OPG.
OPG
37. TNF
juega un papel central en la reacción inflamatoria, la resorción ósea
alveolar y la pérdida de unión del tejido conjuntivo. se sabe que se
asocia en la inflamación local y sistémica que implica la pérdida de
hueso
Modelo experimental de la periodontitis en primates demuestra que
las inyecciones locales de los antagonistas de TNF reducen la
aparición de células inflamatorias en el hueso alveolar y la
formación de osteoclastos de resorción ósea
38. La interleucina-17 (IL-7)
LT
Los altos niveles de IL-17 se encuentran en el fluido crevicular
de las bolsas periodontales de pacientes con periodontitis
IL-17 contribuye a la inflamación local mediante el reclutamiento y
la activación de células inmunes, dando lugar a una gran cantidad
de citoquinas inflamatorias, tales como IL-1 y TNF, y RANKL
39.
40.
41. En años recientes, el concepto de infección focal ha
sido modificado y se basa en la correlación existente
entre periodontitis crónica y enfermedades sistémicas.
En este escenario, en 1996, en el World Workshop
in Periodontics se introduce el término de medicina
periodontal11, y en julio de 1998, el Colegio Americano
de Periodontología inicia esfuerzos educativos
dirigidos a concientizar a la población acerca de la
prevención de infecciones orales y su predisposición
para el desarrollo de enfermedades sistémicas
42. En 1 mm3 de placa dental que pesa aproximadamente 1 mg, se estima que se encuentran presentes más de
108 unidades formadoras de colonias -UFC- de bacterias y más de 400 especies
45. Erosión, reabsorción ósea y producción de
citocinas proinflamatorias
La prevalencia de la enfermedad periodontal en pacientes con
artritis reumatoide es cercana a dos veces comparada con la
población general.
De Pablo y cols., analizando 4.461 individuos mayores de 60 años
(103 con diagnóstico de artritis reumatoide), encontraron mayor
frecuencia de edentulismo y periodontitis en el subgrupo de
artritis reumatoide
46. CONCLUSIONES FINALES.
1. La función principal de la inflamación aguda es la protección del
huésped que se inicia por los neutrófilos en respuesta a un agente
lesivo.
2. La resolución de la inflamación se determina por el equilibrio entre
la presencia de mediadores que pueden amplificar el proceso
inflamatorio o controlar el retorno a la salud normal o estado de
homeostasis.
3. La resolución de la inflamación es modulada por los mediadores de
protección o mediadores de doble acción como son las lipoxinas,
resolvinas, protectinas y maresins.
4. La inflamación aguda se termina normalmente en forma oportuna
para evitar desarrollo a un estado crónico, que a menudo conduce
al cáncer. Por lo tanto, la resolución adecuada y controlada de la
inflamación puede ser considerada una estrategia preventiva en el
tratamiento del cáncer asociado con la inflamación.
47. Ha-Na Lee & Hye-Kyung Na & Young-Joon Surh. Resolution of inflammation as a novel chemopreventive strategy. Semin Immunopathol (2013) 35:151–161